Spojitost infekce s infarktem myokardu
Akutní infarkt myokardu je spojován s bakteriálními, virovými a parazitárními infekcemi. Mezi bakteriální infekce spojené s MI patří komunitní pneumonie, meningitida, pánevní zánětlivé onemocnění, stafylokoková septikémie s meningoencefalitidou a zánět dásní ; u 7-8 % hospitalizovaných pacientů s pneumokokovou pneumonií se vyvine MI . MI je tedy významnou komplikací závažné pneumonie. MI se vyskytuje také v souvislosti s infekcemi bakteriální i virové etiologie, jako je rinosinusitida a exsudativní faryngitida . Je také hlášena v souvislosti s chřipkou a malárií . Zdá se, že očkování proti chřipce snižuje riziko MI .
Zvýšená viskozita krve v důsledku reakce akutní fáze je pravděpodobným vysvětlením těchto souvislostí. V prospektivní studii zvýšení viskozity krve o jednu standardní odchylku zvýšilo relativní riziko kardiovaskulární příhody o faktor 1,2 . To bylo totožné s relativním rizikem spojeným s koncentrací LDL-cholesterolu (relativní riziko = 1,2, 95% CI: 1,07-1,35) . Koncentrace fibrinogenu je rovněž rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. V metaanalýze byl souhrnný poměr šancí pro kardiovaskulární příhodu u osob v horním tertilu koncentrace fibrinogenu ve srovnání s nejnižším 2,3 (95% CI: 1,9-2,8) .
Některé projevy infekce, jako je horečka, tachykardie vyvolaná bolestí a lokální vazodilatace, vyžadují zvýšený srdeční výdej a nároky myokardu na kyslík . Zvýšená cévní rezistence a srdeční afterload způsobené reaktanty akutní fáze dále zvyšují potřebu kyslíku v myokardu. Hemokoncentrace způsobená sníženým příjmem tekutin, zvýšenými necitlivými ztrátami vody v důsledku horečky a otoky v důsledku zvýšené kapilární propustnosti zvyšuje viskozitu krve, afterload a potřebu kyslíku. Tyto abnormality by mohly stačit ke vzniku ischemie a infarktu myokardu v případě již existující ischemické choroby srdeční nebo zhoršené oxygenace v důsledku pneumonie. Zvýšená viskozita krve také zvyšuje smykové napětí na endotel, což podporuje prasknutí tenkého víčka zranitelných aterosklerotických plátů (smykové napětí = smyková rychlost x viskozita) .
Všeobecně platí, že velikost reakce akutní fáze koreluje se závažností infekce. Vliv reakce akutní fáze na viskozitu krve vysvětluje, proč závažnost pneumonie koreluje s rizikem infarktu a zvýšeným rizikem na počátku infekce . Zvýšenou viskozitu krve spojenou s těžkým zápalem plic zaznamenal sir William Osler na počátku 20. století. Před nástupem antibiotik byla terapeutická flebotomie, která snižuje viskozitu krve, některými lékaři stále rutinně prováděna. Osler napsal: “V současné době používáme mnohem častěji než před několika lety…. Krvácení na samém počátku u silných, zdravých jedinců, u nichž nemoc nastupuje s velkou intenzitou a vysokou horečkou, je dobrou praxí. V pozdním průběhu je běžnou indikací výrazná dilatace pravého srdce.” .
Jak bylo uvedeno výše, zvýšená viskozita krve zvyšuje riziko trombózy. Zánět také vytváří prokoagulační stav prostřednictvím několika dalších mechanismů, včetně trombocytózy a zvýšené koncentrace cirkulujícího tkáňového faktoru. Riziko infarktu zůstává zvýšené po dobu 10 let po těžké pneumonii . To se také vysvětluje zvýšeným rizikem trombózy způsobeným zánětem. Vláknitá remodelace neboli “organizace” nástěnného trombu má za následek lézi k nerozeznání od aterosklerotického plátu . V koronární tepně tyto léze zvýší dlouhodobé riziko infarktu myokardu.
V jedné studii byl výskyt MI u hospitalizovaných pacientů s malárií (n = 1 531) 1,43 % ve srovnání s 0,82 % u všech pacientů bez malárie (n = 37 368) . Před rozvojem kompenzační anémie je u malárie zvýšená viskozita krve v důsledku hyperfibrinogenemie, zvýšené agregace erytrocytů a snížené deformability erytrocytů . Deformovatelnost erytrocytů při prezentaci koreluje s nejnižší hodnotou hemoglobinu během následné hospitalizace, což odpovídá teorii, že tato anémie je reakcí na normalizaci viskozity krve (vide infra) .
Plasmodium falciparum produkuje arginázu, což vede k hypoargininémii, která snižuje biologickou dostupnost atomů dusíku pro syntézu oxidu dusnatého erytrocyty. Tím se snižuje deformovatelnost parazitovaných i neparazitovaných erytrocytů . Malarická infekce také způsobuje rozsáhlou remodelaci buněčné membrány erytrocytů, což snižuje její zeta potenciál a podporuje agregaci erytrocytů . Na tyto patologické změny navazuje mikrocirkulační obstrukce způsobená sekvestrací parazitovaných erytrocytů.
Protože zvýšené riziko MI spojené s akutní infekcí je z velké části způsobeno imunitní odpovědí hostitele, může přehnaná odpověď na aktivní imunizaci rovněž zvýšit riziko MI. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, Kalifornie) je relativně nová vakcína proti hepatitidě B, která obsahuje rekombinantní povrchový antigen hepatitidy B odvozený z kvasinek a spojený s oligodeoxynukleotidovou sekvencí, která se váže na toll-like receptor 9. Vytváří séroprotektivní protilátky u 90-100 % subjektů po dvou očkováních s odstupem jednoho měsíce ve srovnání se 70,5-90,2 % subjektů, které dostaly tři dávky během šesti měsíců jiné vakcíny proti hepatitidě B, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgie) . Studie fáze 3 odhalila nerovnováhu MI mezi subjekty, které dostaly vakcínu Heplisav-B a Engerix-B. Akutní infarkt se vyskytl u 0,25 % z 5 587 subjektů, které dostaly Heplisav-B, oproti 0,04 % z 2 781 subjektů, které dostaly Engerix-B (relativní riziko = 6,97, 95% CI: 0,92-52,97). Statistický přehled amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv uvádí, že optimální způsob interpretace CI pro hodnocení bezpečnosti je takový, že horní hranice spolehlivosti je nejvyšší relativní riziko, které lze pro danou velikost vzorku vyloučit. Menší rizika vyloučena nebyla. Z tohoto důvodu probíhá postmarketingová studie, která má vyhodnotit výskyt akutního infarktu u 25 000 subjektů. Závěrečná zpráva z této studie má být předložena do 30. června 2021 .
Koutsaimanis a Rée popsali případ dříve zdravého 40letého muže bez kardiovaskulárních rizikových faktorů, u kterého byl šest dní po očkování proti choleře diagnostikován akutní MI . V den očkování trpěl bolestí, zarudnutím a otokem v místě vpichu. Druhý a třetí den po očkování pociťoval horečku a měl citlivé a oteklé klouby. Čtvrtý a pátý den po očkování prodělal dvě 30minutové epizody svíravé retrosternální bolesti. Šestý den se retrosternální bolest stala nepřetržitou a stále více se zadýchával. Elektrokardiogram odhalil rozsáhlý akutní přední infarkt. Srdeční enzymy byly výrazně zvýšené. Tento klinický průběh odpovídá stoupajícímu titru IgM a zvýšené viskozitě krve v důsledku primární imunitní odpovědi na očkování, která vyvrcholila infarktem.
Zvýšená viskozita krve způsobená výraznou imunitní odpovědí je rozumným vysvětlením příčinné souvislosti mezi očkováním a akutním MI, která byla dříve zpochybňována, protože nebyl zjištěn žádný příčinný mechanismus . MI způsobený výraznou imunitní odpovědí na očkování není v rozporu se sníženým výskytem MI spojeným s očkováním proti chřipce. Příznaky spojené s imunitní odpovědí na očkování proti chřipce jsou mírnější než samotná chřipka a příznaky chřipky jsou obecně mírnější u osob, které byly očkovány.
Testování viskozity krve je obvykle dostupné pouze v referenčních laboratořích. Vyšetření viskozity plazmy je k dispozici v širším měřítku, ale má omezenou užitečnost, protože nezjišťuje příspěvek hematokritu nebo abnormální agregabilitu a deformovatelnost erytrocytů . Vyšetření viskozity séra je nejužitečnější metodou pro odhalení hypergamaglobulinemie a zvýšené koncentrace bílkovin v důsledku objemové kontrakce. Zdaleka nejcennějším laboratorním vyšetřením pro stanovení rizika infarktu spojeného s infekcí je rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), která je náhradním markerem koncentrace fibrinogenu a viskozity krve při nízkých smykových rychlostech. Neočekávaně vysoká hodnota ESR by měla lékaře upozornit na zvýšené riziko MI. Závěrem k souvislosti mezi MI a infekcí: nedávný přehled, který nezohledňoval viskozitu krve, dospěl k závěru, že většinu těchto MI nelze důkladně vysvětlit .
Infekce a žilní trombóza
Zvýšená viskozita krve je rizikovým faktorem hluboké žilní trombózy . Průtok krve v žilách je pomalý, proto se viskozita krve stává relativně vysokou (viskozita = smykové napětí/smyková rychlost). Souvislost mezi infekcí a žilní trombózou přezkoumali Tichelaar a kol . Nalezli přesvědčivé důkazy o dvojnásobném zvýšení rizika žilní trombózy po pneumonii, infekci močových cest a akutních infekčních onemocněních jinak nespecifikovaných. Přehodnotili také studii, která prokázala snížený výskyt hluboké žilní trombózy u osob očkovaných proti chřipce. Hluboká žilní trombóza byla zaznamenána také v souvislosti s akutní osteomyelitidou u dětí . Z chronických infekcí byly aktivní tuberkulóza a chronická osteomyelitida spojeny s žilním tromboembolizmem nebo hlubokou žilní trombózou . Imobilizace může být komorbiditou, která zvyšuje riziko žilní trombózy u akutních a chronických infekcí, zejména u chronické osteomyelitidy.
Hemolytická anémie způsobená malárií
Viskozita krve je u malárie při prezentaci zvýšená z důvodu hyperfibrinogenemie, zvýšené agregace erytrocytů a snížené deformability erytrocytů, jak bylo uvedeno výše. Ve studii hospitalizovaných pacientů se selháním ledvin způsobeným malárií falciparum byla viskozita krve při přijetí výrazně zvýšená a při uzdravení se normalizovala kvůli SVRR. To bylo doprovázeno poklesem hematokritu o 5,8 % . Devadesát procent poklesu koncentrace hemoglobinu bylo způsobeno odstraněním neparazitovaných buněk. Odstranění erytrocytů tedy není reakcí na kontrolu infekce.
Dokazem příznivého účinku anémie je nedávný přehled, který uvádí, že úmrtnost dětí a dospělých s těžkou malárií způsobenou falciparem byla nejnižší u těch, kteří měli koncentraci hemoglobinu mezi 3,5 g/dl a 5,5 g/dl. U mozkové malárie byla nejnižší úmrtnost u osob s koncentrací hemoglobinu mezi 7 a 9 g/dl . SVRR také způsobuje opožděnou retikulocytózu v reakci na anémii způsobenou malárií.
Ve studii FEAST (Fluid Expansion as Supportive Therapy) týkající se bolusové terapie tekutinami u dětí se závažnými infekcemi včetně malárie byla mortalita zvýšena u osob s mírnou anémií, kterým byla podána transfuze, ve srovnání s těmi, kterým transfuze podána nebyla (relativní riziko = 6,4, 95% interval spolehlivosti: 3,1-12,9) . Podobně bylo prokázáno, že transfuze buď nepřináší žádný prospěch, nebo zhoršuje výsledek u hemoglobinopatií a anémií při chronickém selhání ledvin a sepsi . Tato pozorování ukazují, že anémie může mít přínos pro přežití, pokud existuje možnost zvýšené viskozity krve. Kromě zvýšení hematokritu zvyšuje transfuze viskozitu krve, protože během skladování se snižuje deformovatelnost balených RBC.
Anémie chronických onemocnění
Zarychanski a Houston v roce 2008 navrhli, že anémie chronických onemocnění je prospěšnou reakcí . Ẑupanić-Krmek a kol. tuto teorii v roce 2014 přehodnotili . Poznamenali, že léčba anémie chronického onemocnění by měla mít negativní účinek, pokud se jedná o homeostatickou reakci. Uvedli, že metaanalýza 51 studií s přípravky stimulujícími erytropoézu u nádorových onemocnění ukázala vyšší úmrtnost a riziko žilního tromboembolismu, pokud byla terapeutickým cílem normální koncentrace hemoglobinu ve srovnání s nižší. Rovněž uvedli, že studie transfuzí u kriticky nemocných pacientů (sepse, městnavé srdeční selhání, akutní pankreatitida) ukázaly zvýšenou mortalitu při transfuzním prahu 10 mg/dl oproti 7-8 gm/dl. A konečně metaanalýza přípravků stimulujících erytropoetin u chronického selhání ledvin ukázala nadměrnou mortalitu, trombózy arteriovenózního zkratu a špatně kontrolovanou hypertenzi u osob s vyšší cílovou koncentrací hemoglobinu . Žilní tromboembolie, trombóza arteriovenózního zkratu a špatně kontrolovaná hypertenze jsou snadno přičitatelné zvýšené viskozitě krve. Tyto výsledky podporují teorii, že anémie při chronickém onemocnění je prospěšnou reakcí, protože snižuje systémovou cévní rezistenci, zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje perfuzi tkání.
Naproti tomu přijímaná moudrost předpokládá, že anémie při chronickém onemocnění je patologická a měla by se léčit. Hlavní myšlenkový proud tvrdí, že tato anémie je způsobena “přeprogramováním” kostní dřeně k produkci myeloidních buněk na úkor erytroidních buněk nebo je reakcí na sekvestraci železa z napadajících mikroorganismů . Tato zdůvodnění jsou z několika důvodů nedostatečná. Za prvé, kostní dřeň u anémií chronického zánětu je normální, s výjimkou zvýšených zásob železa . Dále pojem “přeprogramování” nevysvětluje anémie spojené s lymfocytárním zánětem, jako je revmatoidní artritida, lupusová dermatitida, chronické odmítnutí transplantátu, chronická virová onemocnění a nezánětlivé stavy, jako je neoplazie, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. Stejně tak je sekvestrace železa, která má zabránit jeho využití napadajícími mikroorganismy, kontraproduktivní u mnoha stavů spojených s anémií chronických onemocnění. Zdá se nepravděpodobné, že by si organismus ponechal reakci, která snižuje evoluční zdatnost.
Tyto argumenty jasně ukazují, že anémie chronických onemocnění je adaptivní, prospěšná reakce způsobená SVRR. Zásah do tohoto stavu by měl být prováděn konzervativně a řídit se údaji o viskozitě krve pacienta. Zvýšená viskozita krve, která může být způsobena abnormálním složením plazmy a mnoha různými abnormalitami erytrocytů, je běžnou, nespecifickou abnormalitou, kterou lze snadno zjistit pomocí receptorů pro roztažení levé komory. Normalizace viskozity krve pomocí SVRR snižuje systémovou cévní rezistenci a zlepšuje perfuzi tkání. Léčba anémie chronického onemocnění pomocí látek stimulujících erytropoézu nebo transfuzí by měla být prováděna opatrně a řídit se sledováním viskozity krve.
.