Abstract

Úvod

Invazivní kandidóza je významnou příčinou komplikací a úmrtí u hospitalizovaných pacientů. Amfotericin B slouží jako standardní léčba již pět desetiletí, ale toxické účinky často omezují jeho použití. Flukonazol má své místo v léčbě kandidózy u pacientů bez neutropenie.1 Některé druhy kandid, jako je Candida krusei nebo Candida glabrata, jsou však vůči flukonazolu často rezistentní. Tato skutečnost a fungistatická aktivita triazolů představují hlavní omezení flukonazolu jako léčby první volby u kandidémie. Po studiích Mora Duarteho a spol.2 , Reboliho a spol.3 a Kuseho a spol.4 se echinokandiny staly důležitými látkami pro léčbu invazivní kandidózy. Aktivita echinokandinů je fungicidní a jejich spektrum zahrnuje všechny druhy Candida spp. Nedávno byl v pokynech pro léčbu pacientů s invazivní kandidózou a slizniční kandidózou doporučen flukonazol nebo echinokandin jako počáteční léčba pro většinu dospělých pacientů.5

Provedli jsme tuto studii s cílem analyzovat vliv antimykotické léčby na výsledek infekce krevního řečiště způsobené Candida spp. v jednom zařízení ve dvou časových obdobích: před a po zavedení echinokandinu do klinické praxe.

Pacienti a metody

Soubor a sběr dat

Prostředím byla Hospital Clínic v Barceloně, univerzitní terciární centrum se 700 lůžky, které poskytuje specializovanou a širokou lékařskou, chirurgickou a intenzivní péči pro 500 000 obyvatel města. Program sledování krevních kultur byl prováděn od ledna 1991. Stručně řečeno, specialista na infekční nemoci a mikrobiolog revidovali karty pacientů s pozitivními krevními kulturami. Podle klinického kontextu a výsledků kultivace krve, identifikace organismu a citlivosti doporučili specifickou antimikrobiální terapii. Pacienti byli sledováni od stanovení diagnózy kandidémie až do 30 dnů sledování, úmrtí nebo propuštění. Údaje týkající se epizody kandidémie jsou tedy shromažďovány prospektivně a zadávány do databáze určené speciálně pro program sledování krevních kultur.

Plán studie a kritéria zařazení

Typem studie byla analýza případů monomikrobiálních infekcí krevního řečiště vyvolaných Candida spp. prospektivně shromážděných prostřednictvím dříve popsaného programu sledování krevních kultur od ledna 1994 do prosince 2008. Studii schválila etická komise nemocnice.

Mikrobiologické metody

V letech 1994-1997 byly vzorky krve zpracovány systémem BACTEC NR-730 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) a rutinně uchovávány po dobu 7 dnů. Od roku 1998 jsme používali systém BACTEC 9240 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) s inkubační dobou 5 dní. Izoláty byly identifikovány standardními technikami včetně komerčních metod, pokud byly k dispozici (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; a destičky Chromagar, Becton Dickinson). MIC byly stanoveny mikrodiluční metodou s použitím doporučení uvedených v dokumentech CLSI publikovaných od roku 1997 (M27-A-M27-A3).6

Vlastnosti pacientů

U všech pacientů byly získány následující údaje: Věk, pohlaví, již existující komorbidity, prognóza základního onemocnění, předchozí antimikrobiální léčba, předchozí operace (během posledního měsíce), současné podávání ≥ 20 mg kortikosteroidů denně, zdroj kandidémie, počet leukocytů, původ infekce (komunitní nebo nozokomiální, včetně poslední běžné hospitalizace nebo ambulantní návštěvy), délka hospitalizace před diagnostikováním kandidémie, přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP), potřeba mechanické ventilace, empirická a definitivní antimykotická léčba, přítomnost šoku a úmrtnost.

Definice pojmů

Významná kandidémie byla definována jako jedna nebo více krevních kultur pozitivních na Candida spp. a klinicky zjevné známky a příznaky sepse (jak bylo popsáno dříve).7 Epizoda kandidémie byla považována za nozokomiální, pokud k ní došlo ≥ 72 h po přijetí nebo pokud byl pacient hospitalizován během 2 týdnů před současným přijetím nebo mu byla poskytnuta dlouhodobá zdravotní péče (související se zdravotní péčí); jinak byla kandidémie považována za komunitní. Zdroj infekce určil vedoucí specialista na infekční choroby, který zvážil anamnézu pacienta, fyzikální vyšetření a výsledky dalších mikrobiologických testů a doplňujících zobrazovacích vyšetření. Intravenózní katétr byl považován za zdroj kandidémie, pokud při absenci jiného klinicky zjevného ložiska bylo přítomno některé z následujících kritérií: lokální zánětlivé příznaky nebo hnisání v místě zavedení nebo pozitivní kultivace hrotu katétru, kde byla vypěstována stejná Candida spp. jako v periferní krvi. Od ledna 2000 bylo do definice infekce krevního řečiště související s katétrem zahrnuto následující kritérium: nejméně o 2 hodiny dříve nárůst stejného mikroorganismu v kultivaci krve odebrané z katétru jako z venepunkce.8,9 Břišní zdroj byl definován, pokud byla kandidémie současně s peritonitidou nebo s izolátem Candida spp. v břišním drénu. Pokud nebylo možné prokázat žádnou fokální infekci, byl zdroj klasifikován jako neznámý.

Komorbidita byla definována jako onemocnění nebo terapie, které by mohly pacienty predisponovat k infekci, změnit obranné mechanismy nebo způsobit funkční poruchu, jako např: diabetes; jaterní cirhóza; selhání ledvin; alkoholismus (>100 g alkoholu denně); uživatelé injekčních drog; aktivní nádorové onemocnění; závažná chronická obstrukční plicní nemoc; závažné srdeční onemocnění se symptomatickým srdečním selháním; závažná demence; podávání imunosupresivních léků (≥20 mg kortikosteroidů pravidelně každý den). Prognóza základního onemocnění byla klasifikována podle kritérií McCabea a Jacksona jako rychle fatální (když se smrt očekávala do ≤ 3 měsíců), nakonec fatální (když se smrt očekávala v období >3 měsíců, ale <5 let) a nefatální (když byla očekávaná délka života ≥5 let).10

Antimykotická léčba, ať už empirická nebo definitivní (před, resp. po zjištění mikrobiologických výsledků a citlivosti), byla považována za vhodnou, pokud alespoň jedno ze zahrnutých antimykotik mělo in vitro aktivitu proti izolátu Candida spp. a dávka a způsob podání byly adekvátní. Šok byl definován jako systolický tlak <90 mmHg, který nereagoval na léčbu tekutinami nebo vyžadoval léčbu vazoaktivními léky.7 Úmrtí bylo považováno za související s infekcí krevního řečiště, pokud k němu došlo před vymizením symptomů nebo příznaků nebo do 7 dnů od začátku kandidémie a pokud nebylo jiné vysvětlení; jinak bylo úmrtí do 30 dnů od začátku kandidémie považováno za nesouvisející s epizodou.

Sledování

Pacienti byli sledováni od stanovení diagnózy kandidémie do 30 dnů poté, do úmrtí v nemocnici nebo do propuštění.

Statistická analýza

Statistické analýzy byly provedeny pomocí programu SPSS (verze 14.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Spojité proměnné jsou vyjádřeny jako průměr ± SD nebo medián (rozmezí) podle jejich homogenity. Kategoriální proměnné byly porovnávány pomocí χ2 testu nebo Fisherova přesného testu (v případě potřeby). Kvantitativní proměnné byly porovnávány pomocí Studentova-Fisherova t-testu nebo analýzy rozptylu (ANOVA). Neparametrické testy byly použity v případě, že podmínky použití nebyly použitelné. Statistická významnost byla definována jako dvouvýběrová hodnota P <0,05.

Proměnné s P ≤ 0,2 v jednorozměrné analýze byly dále analyzovány pomocí postupné nepodmíněné (logistické regrese) multivariační analýzy s cílem zjistit nezávislé faktory spojené s mortalitou. Pro účely analýzy jsme uvažovali související a nesouvisející mortalitu (do 30 dnů od infekce krevního řečiště) dohromady a doba studie byla rozdělena do dvou období podle zavedení echinokandinů do klinické praxe (období A, 1994-2003; a období B, 2004-2008).

Výsledky

Během 15 let studie bylo hlášeno 433 monomikrobiálních infekcí krevního řečiště vyvolaných Candida spp. z 15 628 (3 %) pozitivních kultivačních epizod. Tabulka 1 uvádí epidemiologické a klinické charakteristiky epizod kandidémie zahrnutých do studie. Nejčastějšími komorbiditami byly hematologické nádory a nádory solidních orgánů. Bylo zaznamenáno 399 (92 %) případů nozokomiální akvizice. Nejčastějším zdrojem kandidémie bylo neznámé ohnisko a katétr (55 %, resp. 35 %). V prvním období studie (období A: 1994-2003) bylo zaznamenáno celkem 262 (61 %) případů kandidémie, zatímco do druhého období (období B: 2004-2008) bylo zařazeno 171 (39 %) případů. Mortalita byla v celé sérii zaznamenána ve 132 případech (30 %). V období A bylo zaznamenáno 94 (36 %) úmrtí a v období B 38 (22 %) úmrtí (P = 0,03). Nejčastějším druhem byla Candida albicans (211; 49 % případů), dále Candida parapsilosis (77; 18 %), Candida tropicalis (62; 14 %), C. glabrata (50; 12 %), C. krusei (20; 5 %) a jiné druhy (13; 3 %).

Tabulka 2 ukazuje jednorozměrnou a vícerozměrnou analýzu faktorů spojených s úmrtností v epizodách kandidémie v období A. Věk, jaterní cirhóza, chronická renální insuficience, nakonec nebo rychle fatální prognóza základního onemocnění, abdominální fokus, invazivní mechanická ventilace (IMV) a šok byly spojeny s mortalitou v univariantní analýze. Třináct případů (5 %) nedostalo antimykotickou léčbu. Devět z těchto 13 případů zemřelo během prvních 24 hodin po izolaci kandidémie, zatímco zbývající 4 pacienti přežili po odstranění centrálního žilního katétru. Sto padesát jedna (58 %) pacientů dostalo jako antimykotickou terapii flukonazol a 89 (34 %) případů bylo léčeno amfotericinem B. Mezi pacienty léčenými flukonazolem bylo 41 úmrtí (27 %) a mezi pacienty léčenými amfotericinem B 41 (46 %) (P = 0,003). V multivariační analýze byly nezávislými rizikovými faktory spojenými s úmrtím v období A: věk, jaterní cirhóza, konečná nebo rychle fatální prognóza základního onemocnění a šok. Infekce krevního řečiště související s katétrem a použití flukonazolu jako definitivní antimykotické léčby (OR = 0,31, 95% CI = 0,16-0,60, P = 0,001) byly významně spojeny s lepším výsledkem.

Tabulka 3 ukazuje univariační a multivariační analýzu faktorů spojených s mortalitou v období B epizod kandidémie. Věk, rakovina solidních orgánů, chronická renální insuficience, konečná nebo rychle fatální prognóza základního onemocnění, abdominální fokus, IMV a šok byly charakteristiky spojené s mortalitou v univariantní analýze. Jedenáct případů (6 %) nedostalo antimykotickou léčbu z podobných důvodů, jaké byly popsány dříve (osm pacientů zemřelo 24 hodin po epizodě kandidémie). Sto třináct pacientů dostalo triazol (26 zemřelých, 23 %), 30 echinokandin (21 kaspofungin, 9 anidulafungin, 3 zemřelí, 10 %, P = 0,08) a 9 (0 zemřelých) bylo léčeno kombinovanou terapií (echinokandin a triazol). Tabulka 4 uvádí hlavní klinické charakteristiky pacientů podle terapie triazolem nebo echinokandinem. V multivariační analýze byly nezávislými rizikovými faktory spojenými s úmrtím v období B: věk, chronická renální insuficience, ultimativní nebo rychle fatální prognóza základního onemocnění a šok. Použití echinokandinu jako definitivní antimykotické monoterapie bylo spojeno s lepším výsledkem (OR = 0,41, 95% CI = 0,13-1,12, P = 0,07); při použití echinokandinu samostatně nebo v kombinovaných léčebných režimech byl rozdíl statisticky významný (OR = 0.22, 95% CI = 0,06-0,81, P = 0,02).

Tabulka 5 uvádí izoláty Candida spp. a antimykotickou léčbu a výsledky hlášené v období B.

Diskuse

Podle našich výsledků se mortalita na epizody kandidémie během sledovaného období výrazně snížila: Z 36 % případů v počátečním desetiletém období na 22 % v posledním pětiletém období. Tato nižší mortalita se shoduje se zavedením echinokandinů do terapie a se sníženým používáním přípravků s amfotericinem B. V prvním analyzovaném časovém období byla mortalita pacientů léčených amfotericinem B (46 %) vyšší než mortalita pacientů, kteří dostávali flukonazol (27 %). Tento rozdíl byl statisticky významný v jednorozměrné i vícerozměrné analýze. Ve druhém období studie byla mortalita pacientů léčených triazolem podobná jako v předchozím období (23 %), zatímco mortalita pacientů léčených echinokandinem byla 10 %. Pacienti dostávající echinokandiny vykazovali vyšší frekvenci neutropenie a nižší výskyt C. albicans než pacienti dostávající flukonazol. V ostatních charakteristikách pacientů podle terapie nebyly pozorovány žádné významné rozdíly. V multivariační analýze bylo užívání echinokandinů, samostatně nebo v kombinaci s triazolem, nezávislým faktorem spojeným s lepším výsledkem. Reboli a spol.3 uvádějí, že účinnost anidulafunginu je při léčbě invazivní kandidózy vyšší než účinnost flukonazolu. Je důležité poznamenat, že mortalita uvedená v posledně jmenované studii (31,4 % ve skupině s flukonazolem a 22,8 % ve skupině s anidulafunginem) byla vyšší než mortalita uvedená v této studii (23 %, resp. 10 %). Tento rozdíl v míře mortality mohl být způsoben rozdíly v závažnosti počáteční infekce nebo v charakteristikách pacientů. Nicméně v obou studiích byla mortalita nižší ve skupině léčené echinokandinem, pravděpodobně díky jeho fungicidní a na koncentraci závislé aktivitě proti druhům rodu Candida a jeho vynikající snášenlivosti.11

V naší studii byly nezávislými rizikovými faktory mortality věk, septický šok, jaterní cirhóza, konečná nebo rychle fatální prognóza základního onemocnění a chronická renální insuficience. Katetrizační kandidémie byla spojena s lepším výsledkem v prvním období studie. Toto pozorování se však ve druhém období studie neopakovalo pravděpodobně z důvodu celkového snížení mortality v naší sérii. Na druhou stranu počet pacientů, kteří dostávali echinokandin, nebyl dostatečný k analýze účinnosti podle různých druhů kandid. Mortalita pacientů s infekcí C. albicans, C. tropicalis nebo C. glabrata, kteří dostali echinokandin, byla nižší než mortalita pozorovaná v případech léčených triazolem. Zemřel však 1 pacient ze 13 (8 %) s infekcí C. parapsilosis léčený flukonazolem ve srovnání s 1 ze 7 (14 %) léčených echinokandinem.

Naše studie má několik možných omezení. Zaprvé, období studie je 15 let a pravděpodobně se během analyzovaných let kromě změn v antimykotické léčbě změnily i charakteristiky související se zdravotní péčí. Studii jsme však rozdělili na dvě období, abychom mohli provést homogennější statistickou analýzu. Druhé omezení spočívá v tom, že výběr antimykotické léčby nebyl náhodný v důsledku charakteristik, které jsou vlastní designu studie. Na druhou stranu nemáme k dispozici údaje o počáteční cestě podání triazolu a jeho délce, ale pravděpodobně byl ve většině případů podáván parenterálně. Současnou praxí v naší nemocnici je podávání perorálního triazolu první linie pouze v případech s mírnou nebo středně těžkou infekcí.

Závěrem lze říci, že výsledky této studie ukázaly, že pacienti s kandidémií, kteří byli léčeni echinokandinem, mají lepší výsledky než ti, kteří dostávali triazol jako monoterapii. Tyto výsledky se shodují s posledními pokyny Americké společnosti pro infekční nemoci (IDSA) pro léčbu invazivní kandidózy, kde panel odborníků upřednostňuje echinokandin u pacientů se středně závažným až závažným onemocněním.5

Financování

Tato práce byla provedena bez jakékoli finanční podpory.

Prohlášení o transparentnosti

Konflikt zájmů: žádný není třeba deklarovat.

Poděkování

Tato studie byla částečně prezentována na konferenci Forty-ninth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 2009 (M-1036).

.