US Pharm. 2012;37(6):26-29.
Chronické onemocnění ledvin (CKD) je definováno jako přetrvávajícípoškození ledvin doprovázené snížením glomerulární filtrace (GFR) a přítomností albuminurie. Prevalence CKD se v posledních dvou desetiletích neustále zvyšuje a v roce 2004 se podle údajů týkala více než 13 % americké populace.1 V roce 2009 bylo ve Spojených státech klasifikováno více než 570 000 lidí s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD), včetně téměř 400 000 dialyzovaných pacientů a více než 17 000 příjemců transplantace.2 Pacient je označen za pacienta s ESRD, pokud vyžaduje náhradní léčbu, včetně dialýzy nebo transplantace ledvin. Nárůst výskytu CKD se přičítá stárnutí populace a nárůstu hypertenze (HTN), diabetu a obezity v populaci USA. CKD je spojena s řadou komplikací včetně elektrolytové nerovnováhy, poruch minerálů a kostí, anémie, dyslipidemie a HTN. Je dobře známo, že CKDje rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a že sníženáGFR a albuminurie jsou nezávisle na sobě spojeny se zvýšením kardiovaskulární a celkové mortality.3,4
HTN se vyskytuje u 85 % až 95 % pacientů s CKD (stádia 3-5).5Vztah mezi HTN a CKD má cyklický charakter. Nekontrolovaný HTN je rizikovým faktorem pro rozvoj CKD, je spojen s rychlejší progresí CKD a je druhou nejčastější příčinou ESRD v USA.6,7Progresivní onemocnění ledvin může nekontrolovaný HTN zhoršovat v důsledku objemové expanze a zvýšené systémové cévní rezistence.8-10 Řada doporučení hovoří o významu snižování krevního tlaku (TK) pro zpomalení progrese onemocnění ledvin a snížení kardiovaskulárnímorbidity a mortality.8-10 K dosažení a udržení adekvátní kontroly tlaku však většina pacientů s CKD vyžaduje kombinaci antihypertenziv; často může být nutné použít až tři nebo čtyři třídy léků.11
Patofyziologie
Hypertenze je jednou z hlavních příčin CKD kvůli škodlivým účinkům, které má zvýšený tlak na cévní systém ledvin. dlouhodobě nekontrolovaný vysoký tlak vede k vysokému intraglomerulárnímu tlaku, který zhoršuje glomerulární filtraci.12,13 Poškození glomerulů vede ke zvýšení filtrace bílkovin, což má za následek abnormálně zvýšené množství bílkovin v moči (mikroalbuminurie nebo proteinurie).12,13 Mikroalbuminurie je prezentace malého množství albuminu v moči a je často prvním příznakemCKD. Proteinurie (poměr bílkovin ke kreatininu ≥ 200 mg/g) se rozvíjí s postupující CKD a je spojena se špatnou prognózou jak onemocnění ledvin, tak KVO.3,4,14
Jak již bylo uvedeno, vztah mezi CKD a KVO je cyklický, protože CKD může přispívat k KVO nebo ji způsobovat. Zvýšený TK vede k poškození cév v ledvinách i v celém těle. Toto poškození zhoršuje schopnost ledvin filtrovat tekutiny a odpad z krve, což vede ke zvýšení objemu tekutin vkrvi, a tím ke zvýšení TK.
Staging CKD
Při stagingu CKD se používá odhadovaná GFR, která pomáhá lékařům určit, jak dobře ledviny filtrují odpad. National Kidney Foundation definuje CKD buď jako poškození ledvin,zjištěné pomocí markerů v moči nebo krvi nebo pomocí zobrazovacích metod, s nebo beze změn GFR, nebo jako GFR <60 ml/min/1,73 m2 po dobu minimálně 3 měsíců.9 TABULKA 1 znázorňuje kritéria pro stanovení stádia podle pokynů Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).9
Cíle terapie
Pacienti s nediabetickým a diabetickým CKD by měli mít cílový tlak <130/80 mmHg.8-10V konečném důsledku je důvodem pro snižování TK u všech pacientů s CKDsnížení renální i kardiovaskulární morbidity a mortality.Udržení kontroly TK a minimalizace proteinurie u pacientů s CKDa HTN je zásadní pro prevenci progrese onemocnění ledvin a rozvoje nebo zhoršení KVO.8,9
Nejnovější literatura naznačuje, že cílové hodnoty TK u diabetické a nediabetické CKD může být nutné individualizovat na základě přítomnosti proteinurie. Některé studie neprokázaly snížení kardiovaskulárních nebo renálních následků u diabetických a nediabetických pacientů s CKD při dosažení cílové hodnoty tlaku <130/80 mmHg ve srovnání se snížením tlaku na <140/90 mmHg.15,16 U pacientů s proteinurií je však při dosažení nižší cílové hodnoty tlaku méně pravděpodobné zhoršení funkce ledvin, selhání ledvin nebo úmrtí.15,17Je pravděpodobné, že v budoucích doporučeních bude u pacientů s proteinurií stanoven nižší cílový tlak <130/80 mmHg, ale u pacientů bez proteinurie bude zachován cíl <140/90 mmHg.
Léčba
Přípravky, které nejen snižují TK, ale také snižují proteinurii, jsou doporučovány jako léčba první volby pro většinu pacientů s CKD aHTN; údaje naznačují, že při snížení proteinurie může dojít k významným dlouhodobým přínosům jak v oblasti kardiovaskulárních, tak renálních výsledků.9V léčbě CKD a HTN může hrát roli několik tříd antihypertenziv. Přípravky, které působí na systém enzymů angiotenzin-aldosteron (RAAS), jako jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE) nebo blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB), jsou u této populace pacientů obecně považovány za antihypertenziva první volby.8,9,18 TABULKA 2poskytuje pokyny k doporučeným antihypertenzním přípravkům pro pacientys CKD s diabetem nebo bez něj a s proteinurií nebo bez ní.
InhibitoryACE nebo ARB: Studie ukázaly,že antihypertenziva, která jsou zaměřena na systém renin-angiotenzin,zabraňují poklesu ledvin více než ostatní přípravky, a to i při dosažení podobných cílů TK.19 Tyto výsledky byly zjištěny především u pacientů s proteinurií, zatímco u pacientů bez proteinurie byl přínos méně významný. Na základě těchto zjištění doporučují pokyny léčbu inhibitoryACE nebo ARB jako léčbu první volby u osob s diabetem nebo u osob s nediabetickým onemocněním ledvin, HTN a proteinurií. Údaje naznačují, že inhibitory ACE a ARB jsou stejně účinné při snižování krevního tlaku a redukci proteinurie.20 Nedávná metaanalýza naznačuje, že léčba inhibitory ACE může mít při léčbě HTN větší přínos než léčba ARB, a to díky 10% snížení mortality ze všech příčin.21 Tyto výsledky byly stanoveny pro pacienty s HTN a nevztahovaly se na pacienty s dalšími komorbiditami, jako je CKD. Výběr jednoho přípravku namísto druhého proto bude záviset na faktorech specifických pro pacienta, jako jsou potenciální vedlejší účinky a náklady. Léčba inhibitorem ACE i ARB se nedoporučuje, protože bylo prokázáno, že tato kombinace zhoršuje funkci ledvin. Kombinovaná léčba inhibitorem ACE a ARB nesnížilakardiovaskulární mortalitu ani morbiditu ve srovnání s monoterapií inhibitoremACE.20,21
InhibitoryACE a ARB jsou obecně dobře snášeny. ACEinhibitory mohou způsobovat suchý kašel, který bohužel často vyžadujezměnu léčby. ARB nejsou spojeny se suchým kašlem. Angioedém je velmi vzácný, nicméně pacienti, kteří začali užívat inhibitory ACE nebo ARB, by měli být informováni o příznacích a symptomech, které se mohou projevit angioedémem.Informujte pacienty, že angioedém je nepravděpodobný, ale pokud se u nich objeví otoky v obličeji (často včetně očních víček) a/nebo končetin, měli by léčbu přerušit a neprodleně vyhledat lékařskou pomoc.18
Thiazidová vs. kličková diuretika: U pacientů bez proteinurie nebyla jednoznačně stanovena preferovaná léčba první volby a lze zvážit použití jiných přípravků, např. thiazidů. U pacientů s CKD a HTN často dochází k retenci tekutin nebo přetížení tekutinami. V důsledku toho jsou v jejich léčebném režimu často nezbytná diuretika. Thiazidy se doporučují u pacientů s CKDve stádiu 1 až 3 (GFR ≥30 ml/min) a byly stanoveny jako účinné prostředky pro snížení krevního tlaku a rizika KVO.22 Kličková diuretika se doporučují u pacientů s CKD ve stádiu 4 nebo 5 (GFR <30 ml/min), protože se ukázalo, že jsou účinnější při snižování objemu extracelulární tekutiny u pacientů s výrazně sníženou GFR.18 Dlouhodobý vliv kličkových diuretik na kardiovaskulární výsledky však nebyl jednoznačně prokázán.23
Tiazidová diuretika (chlortalidon, hydrochlorothiazid) a kličková diuretika (bumetanid, furosemid, torsemid) způsobují hyperurikémii (zvýšené močení). Toto zvýšení ztráty tekutin může vést k elektrolytové nerovnováze. Je důležité, aby pacienti užívající tyto přípravky měli monitorovány elektrolyty, aby se zajistilo, že u nich nedojde k abnormalitám elektrolytů, jako je hyperkalémie nebohypomagnezémie. Ortostatická hypotenze se může vyskytnout v reakci na jakékoli antihypertenzní látky; je však častá u diuretik. Je důležité poučit pacienty zahajující léčbu diuretiky o nutnosti pomalého vstávání z polohy vsedě nebo vleže.24,25
Blokátory kalciového kanálu: Blokátory kalciových kanálů (CCB) jsou považovány za druhou nebo třetí linii léčby HTN u pacientů s CKD.8,9Ačkoli nemusí být rozdíl v účinku na snížení tlaku mezi nedihydropyridinovými CCB (ND-CCB; např. diltiazem, verapamil) adihydropyridinovými CCB (např, amlodipin, nifedipin), bylo prokázáno, že ND-CCBs významně snižují proteinurii, a to buď při použití samostatně, nebo v kombinaci s inhibitorem ACE nebo ARB.26 Vzhledem k jejich potenciálu snižovat proteinurii by kromě antihypertenzních účinků měly být ND-CCBs zvažovány jako léčba druhé nebo třetí linie u pacientů s diabetickou CKD nebo nediabetickou CKD s proteinurií. Dihydropyridinové CCB lze použít jako léky druhé volby u pacientů s nediabetickým CKD bez proteinurie. Mezi časté nežádoucí účinky patří otoky a zácpa u ND-CCBs (zejménaverapamilu) a zarudnutí a periferní otoky u dihydropyridinovýchagens.18
Aldosteronoví antagonisté: Aldosteronhraje závažnou škodlivou roli při progresi CKD. Antagonisté aldosteronových receptorů (např. spironolakton, eplerenon) mohou mít místo v úloze léčby CKD, pokud nebylo dosaženo cílů v oblasti tlaku pomocí léčby první a druhé linie. V humánních studiích se ukázalo, že tyto látky zajišťují snížení proteinurie, pokud se přidají k inhibitoru ACE nebo ARB.27,28
Aldosteronoví antagonisté jsou draslík šetřící diuretika,která zvyšují riziko hyperkalémie, zejména pokud se užívají s inhibitorem ACE nebo ARB. Je důležité, aby si pacienti, u nichž byla zahájena léčba diuretiky šetřícími draslík, nechali zkontrolovat hladinu draslíku, aby se zajistilo, že se u nich nevyskytnou elektrolytové abnormality. Mezi příznakyhyperkalémie patří srdeční arytmie a závažná svalová slabost.Bohužel hyperkalémie se může projevit asymptomaticky, což ještě více zdůrazňuje důležitost monitorování.18,27
Inhibitor reninu: Aliskiren je jediným inhibitorem reninu, který je v současné době na trhu k dispozici. Je indikovánpro léčbu HTN jako monoterapie nebo jako kombinovaná léčba svalsartanem. Nedávné údaje ze studie ALTITUDE vedly ke kontraindikaci jeho použití s inhibitory ACE nebo ARB u pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min) z důvodu zvýšeného rizika poruchy funkce ledvin, hypotenze a hyperkalémie.29Aliskiren lze zvážit, pokud pacient nemůže užívat inhibitory ACE nebo ARB; jeho použití však nelze doporučit u pacientů se 4. nebo 5. stupněm selhání ledvin.30
Beta-blokátory: Údaje, které hodnotí vliv beta-blokátorů na progresi CKD a proteinurii, jsou omezené.27 Ačkoli beta-blokátory nejsou zahrnuty v TABULCE 2, lze tyto přípravky zvážit jako druhou nebo třetí linii léčby, pokud má pacient přesvědčivou indikaci pro beta-blokátor, jako je koronární onemocnění nebo chronické srdeční selhání.18
Nefarmakologická doporučení
Chronoterapie: Tento typ léčby bere v úvahu cirkadiánní vzorce tlaku a zavádí podávání antihypertenziv s ohledem na denní vzorce a upouští od podávání všech antihypertenziv ráno. Studie prokázaly lepší 24hodinovou kontrolu tlaku u pacientů, kterým byly CCB podávány spíše večer než ráno.31,32Další studie zjistily přínos nočního podávání jiných antihypertenziv, jako jsou ACEinhibitory nebo ARB.33,34 Chronoterapie může být důvodem ke zvážení u těch, kteří nejsou schopni dosáhnout svého cíle při podávání všech antihypertenziv ráno. Pokud pacienti užívají více než dvě antihypertenziva, může být vhodné podávat dvě látky ráno a další látky večer.
Modifikace životního stylu: Zvýšená fyzická aktivita, snížení hmotnosti a úprava stravy jsou doporučovány všem pacientům s HTN.8Úprava životního stylu zůstává zásadní součástí léčby HTN bez ohledu na to, zda pacienti potřebují léky k dosažení svého cílového tlaku. Dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) klade důraz na zvýšenou konzumaci ovoce a zeleniny, zařazení nízkotučných mléčných výrobků a libových bílkovin a omezení nasycených tuků; bylo prokázáno, že tento stravovací plán významně snižuje systolický tlak téměř stejně jako snížení dosažené monoterapií antihypertenzivy.35 Kromě toho bylo jako účinná intervence ke snížení tlaku prokázáno snížení příjmu sodíku a alkoholu.8Zahájení těchto zdravých dietních postupů při současném zvýšení denní aktivity zvyšuje přínos antihypertenzní léčby a může hrát zásadní roli při dosahování cílů v oblasti TK.
Shrnutí
Souvislost CKD a HTN vede k dalšímu zdůraznění důležitosti dosažení kontroly TK a sníženíproteinurie, pokud je přítomna. Přípravky, které kromě snížení TK snižují i proteinurii, jsou obvykle první volbou, ale pacienti mohou často potřebovat tři až čtyři antihypertenziva, aby dosáhli svých cílů a minimalizovali riziko KVO a ESRD. Kromě toho by měla být vždy zvažována úprava zdravého životního stylu jako důležitá součást jakéhokoli režimu antihypertenzní léčby.
1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence chronického onemocnění ledvin ve Spojených státech. JAMA. 2007;298:2038-2047.
2. Collins AJ, Foley RN, Chavers B, et al. U.S. renal data system 2011 annual data report. Am J Kidney Dis. 2012;59(suppl 1):evii.
3. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al.Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria withall-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: acollaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375:2073-2081.
4. Rashidi A, Sehgal AR, Rahman M, O’Connor AS. Chronické onemocnění ledvin, diabetes mellitus a infarkt myokardu jsou rovnocennými rizikovými faktory kardiovaskulární úmrtnosti u pacientů starších 65 let. Am J Cardiol. 2008;102:1668-1673.
5. Rao MV, Qiu Y, Wang C, Bakris G. Hypertension and CKD:Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health and NutritionExamination Survey (NHANES), 1999-2004. Am J Kidney Dis. 2008;51(suppl 2):S30-S37.
6. Botdorf J, Chaudhary K, Whaley-Connell A. Hypertension in cardiovascular and kidney disease. Cardiorenal Med. 2011;1:183-192.
7. Segura J, Ruilope L. Hypertenze u středně těžkých až těžkých nediabetických pacientů s CKD. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18:23-27.
8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventhreport of the Joint National Committee on Prevention, Detection,Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572.
9. National Kidney Foundation (Národní nadace pro ledviny). K/DOQI clinical practiceguidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, andstratification [Pokyny pro klinickou praxi pro chronické onemocnění ledvin: hodnocení, klasifikace a stratifikace]. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266.
10. Americká diabetologická asociace. Standardy lékařské péče u diabetu-2012. Diabetes Care. 2012;35(suppl 1):S1-S63.
11. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preservingrenal function in adults with hypertension and diabetes: a consensusaproach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes ExecutiveCommittees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.
12. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk,assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper for theNational Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1999;33:1004-1010.
13. Yoshioka T, Rennke HG, Salant DJ, et al. Roleabnormálně vysokého transmurálního tlaku v defektu permselektivity stěnyglomerulárních kapilár: studie u časné pasivní Heymannovy nefritidy. Circ Res. 1987:61:531-538.
14. Sarnak M, Levey A, Schoolwerth A, et al. Kidneydisease as a risk factor for a development of cardiovascular disease: astatement from the American Heart Association Councils on Kidney inCardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, ClinicalCardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003;108:2154-2169.
15. Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematicreview: Blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuriaas an effect modifier. Ann Intern Med. 2011;154:541-548.
16. Cushman C, Evan GW Byington RP, et al. The ACCORDstudy group. Intenzivní kontrola krevního tlaku u diabetesmellitus 2. typu. N Engl J Med. 2010;363:1575-1585.
17. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Effects oflosartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes andnephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
18. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensiveagents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(suppl 1):S1-S290.
19. Remuzzi G, Chiurchiu C, Ruggenenti P. Proteinuria predicting outcome in renal disease: nondiabetic nephropathies (REIN). Kidney Int Suppl. 2004;66:S90-S96.
20. Sharma P, Blackburn RC, Parke CL, et al. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptorů pro angiotenzin u dospělých s časným (stadium 1 až 3) nediabetickým chronickým onemocněním ledvin. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(10):CD007751.
21. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality inhypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials ofrenin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998patients. Eur Heart J. 2012 Apr 17; Epub ahead of print.
22. Hlavní výsledky u vysoce rizikových pacientů s hypertenzírandomizovaných na inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátor kalciového kanálu vs. diuretikum: studie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatmentto Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.
23. Musini VM, Wright JM, Bassett K, Jauca CD. Účinnost kličkových diuretik při snižování krevního tlaku u primární hypertenze. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD003825.
24. Příbalová informace přípravku Microzide (hydrochlorothiazid perorální tobolky). Watson Pharma, Inc: Morristown, NJ; 2011.
25. Chlorthalidon perorální tablety příbalová informace. Mylan Pharmaceuticals, Inc: Morgantown, WV; 2006.
26. Bakris GL, Weir MR, Secic M, et al. Differentialeffects of calcium antagonist subclasses on markers of nefropathyprogression. Kidney Int. 2004;65:1991-2002.
27. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, et al.Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidneydisease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:542-551.
28. Mehdi UF, Adams-Huet B, Raskin P, et al. Addition ofangiotensin receptor blockade or mineralocorticoid antagonism to maximalangiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nehropathy. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2641-2650.
29. Léky obsahující aliskiren: sdělení o bezpečnosti léků – nové varování a kontraindikace. MedWatch. 20. dubna 2012.www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm301120.htm?source=govdelivery;4/20/2012.Přístup 1. května 2012.
30. Trimarchi H. Úloha aliskirenu v kontrole krevního tlaku a renoprotekci. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2011;4:41-48.
31. Portaluppi F, Vergnani L, Manfredini R, et al. časově závislý účinek isradipinu na noční hypertenzi inchronické selhání ledvin. Am J Hypertens. 1995;8:719-726.
32. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Dose andadministration-time dependent effects of nifedipine GITS on ambulatoryblood pressure in hypertensive subjects. Chronobiol Int. 2007;24:471-493.
33. Hermida RC, Ayala DE. Chronoterapie inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin ramiprilem u esenciálníhypertenze: zlepšení kontroly krevního tlaku při dávkování před spaním. Hypertenze. 2009;54:40-46.
34. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administrationtime-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure inhypertensive subjects. Hypertenze. 2003;42:283-290.
35. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects onblood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches toStop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group.N Engl J Med. 2001;344:3-10.