Lewis kdysi pracoval jako telemarketingový prodejce autoalarmů, což nesnášel. Poprvé se v televizi objevil v roli hrabivého studenta v jedné z prvních epizod anglického dramatického seriálu A Touch Of Frost (1993) . Jako Patrick Conner se objevil ve filmu Robinson Crusoe (1997). Objevil se v inscenaci Hamleta Jonathana Kenta, kde hrál Laerta. Tuto inscenaci zhlédl Steven Spielberg, který později obsadil Lewise do role Richarda Winterse ve filmu Band of Brothers, což byla první z několika rolí, které od něj vyžadovaly věrohodný americký přízvuk.
V roce 2000 hrál v seriálu s názvem Hearts and Bones milostnou roli Dervly Kirwan.
Následně Lewis ztvárnil Soamese Forsyta v seriálu ITV The Forsyte Saga, který mu přinesl pozitivní recenze. Vrátil se do USA, aby si zahrál ve filmu Lawrence Kasdana Dreamcatcher o muži, který se stane posedlým zlým mimozemšťanem. Jeho postava je Američan, ale když je posedlý, nasadí britský přízvuk. V návaznosti na tuto roli si zahrál ve filmu Keane jako obyvatel Manhattanu s křehkým psychickým stavem, který pátrá po své ztracené dceři. Navzdory špatnému kasovnímu výsledku filmu byl Lewisův výkon v této roli velmi dobře hodnocen.
Hrál Jeffreyho Archera v televizním speciálu Jeffrey Archer: The Truth (Pravda). Od roku 2004 se objevil v řadě filmů a také v televizní adaptaci Shakespearovy komedie Mnoho povyku pro nic, kterou v roce 2005 uvedla BBC v rámci sezóny ShakespeaRe-Told. Lewis si zahrál roli Yassena Gregoroviče ve filmu Stormbreaker. V roce 2006 se objevil v dramatu BBC Přátelé a krokodýli Stephena Poliakoffa. Několikrát se objevil v pořadu BBC Have I Got News for You jako host; 10. listopadu 2006, 1. května 2009, 18. listopadu 2010, 27. dubna 9. listopadu 2012 a 31. října 2014.
V roce 2008 si Lewis zahrál hlavní postavu Charlieho Crewse v americkém televizním seriálu Life na stanici NBC. Seriál měl v USA premiéru 26. září 2007 a byl ovlivněn stávkou Sdružení amerických scenáristů v letech 2007-2008. Z první sezóny byla natočena pouze polovina dílů. Bez ohledu na to získal seriál v roce 2008 cenu AFI za nejlepší televizní seriál. Přestože seriál získal uznání kritiky, když se vrátil v následující televizní sezóně, byl přehazován z noci na noc a nakonec jej NBC zrušila, aby uvolnila časový slot pro levnější noční pořad The Jay Leno Show.
Lewis se následující rok objevil v hlavní roli ve filmu The Baker, který režíroval jeho bratr Gareth. Damian přijal vedlejší roli Rizza ve filmu The Escapist, který také pomáhal produkovat. Vedl herce ve verzi Molièrovy komedie Misantrop od Martina Crimpa, která měla premiéru v prosinci 2009 v londýnském Comedy Theatre. Dalšími členy obsazení byli Tara Fitzgeraldová, Keira Knightleyová a Dominic Rowan.
Od roku 2010 hrál Lewis toryovského premiéra Simona Laityho ve dvou sezónách pořadu Number 10 na BBC Radio 4.
Ve filmu Will z roku 2011 si zahrál Garetha, otce jedenáctiletého fanouška fotbalového klubu Liverpool.
V letech 2011 až 2013 měl Lewis hlavní roli střeleckého seržanta Nicholase Brodyho v seriálu stanice Showtime Homeland. V roce 2013 namluvil poezii pro aplikaci The Love Book, “interaktivní antologii milostné literatury, kterou vytvořila Allie Byrne Esiri”.
Od roku 2016 vystupuje jako miliardář Bobby Axelrod v seriálu Billions stanice Showtime.
Lewis byl v roce 2014 v rámci narozeninového vyznamenání jmenován důstojníkem Řádu britského impéria (OBE) za zásluhy o dramatické umění.
V rozhovoru s Jamesem Cordenem v televizi CBS v únoru 2021 princ Harry žertem navrhl, aby byl Lewis obsazen do role v případných budoucích epizodách seriálu “The Crown” společnosti Netflix.
V rozhovoru s Jamesem Cordenem v televizi CBS v únoru 2021 princ Harry žertem navrhl, aby Lewis hrál v případných budoucích epizodách seriálu “The Crown”.