Každý rok utrpí v USA traumatické poranění mozku (TBI) 1,7 milionu lidí a téměř 1,1 % Američanů žije s postižením souvisejícím s TBI.1 Psychiatrické poruchy často komplikují průběh zotavování po TBI a vyskytují se v míře vyšší než v běžné populaci. Nejčastější psychiatrickou poruchou po TBI je velká deprese, která jen v prvním roce po úrazu postihuje odhadem 29,4 % pacientů.2 Deprese spojená s TBI přispívá k vyššímu riziku sebevraždy, změně exekutivních funkcí, horšímu sociálnímu začlenění a profesním výsledkům a ke zhoršení kvality života.3

Chronický a recidivující průběh deprese spojené s TBI představuje výzvu pro léčbu postižených pacientů. Dvě třetiny pacientů s depresí 1 rok po úrazu zůstávají v depresi i ve druhém roce a riziko deprese zůstává zvýšené po dobu 20 až 30 let po úrazu.3 V malé studii (N = 21) účinnosti citalopramu v prevenci relapsu u pacientů s remitovanou depresí spojenou s TBI došlo k relapsu u více než poloviny vzorku v průměrné době 6 měsíců.4 Vysoká prevalence, chronicita a potenciálně nevratné důsledky deprese po TBI podtrhují význam vývoje intervencí zaměřených na tuto poruchu.

Předchozí práce v oblasti deprese spojené s TBI se zaměřovaly na strategie léčby. V randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) zkoumajících účinnost farmakoterapie při léčbě deprese spojené s TBI byly zjištěny rozporuplné výsledky. Výsledky dvojitě zaslepené RCT pacientů s depresí spojenou s TBI, kteří dostávali 25 mg až 200 mg sertralinu, neprokázaly po 12 týdnech léčby statisticky významný rozdíl v závažnosti depresivních příznaků ve srovnání s placebem.5 RCT nefarmakologické léčby rovněž přinesly rozporuplné výsledky, pokud jde o jejich účinnost při léčbě deprese spojené s TBI.6

Obecně platí, že preventivní strategie jsou pro snížení zátěže onemocnění účinnější než léčebné intervence. Naše skupina publikovala předběžné důkazy podporující účinnost sertralinu v prevenci deprese spojené s TBI, ale preventivní strategie pro depresi spojenou s TBI zůstávají nedostatečně rozvinuté.7

Definice prevence

Lékaři asi nejvíce znají pojmy primární, sekundární a terciární prevence. Primární prevence se týká zásahů chránících před onemocněním před jeho vznikem, zatímco sekundární prevence se týká včasných zásahů zaměřených na prevenci progrese onemocnění. Terciární prevence se zaměřuje na strategie, které snižují morbiditu onemocnění po jeho vzniku.

Vzhledem k náročnosti aplikace tohoto schématu na prevenci psychiatrických poruch doporučil Výbor pro prevenci duševních poruch Lékařského institutu v roce 1994 nové klasifikační schéma zahrnující univerzální, selektivní a indikované preventivní strategie. Při aplikaci na depresi spojenou s TBI klade toto schéma důraz na prevenci depresivní epizody před jejím začátkem.

Univerzální prevence se týká strategií zaměřených na celou populaci; v případě deprese spojené s TBI by jedním z příkladů mohlo být prosazování zákonů proti řízení pod vlivem, aby se snížil výskyt TBI, a tedy i související deprese. Selektivní intervence se zaměřují na vysoce rizikové skupiny. Protože pacienti s TBI jsou ohroženi depresí, spadá do této kategorie podávání intervence všem pacientům s TBI. A konečně indikovaná prevence se zaměřuje na pacienty s časnými příznaky poruchy, jako jsou pacienti s TBI, kteří mají časné příznaky poruchy nálady.

Bylo prokázáno, že selektivní farmakologické intervence zabraňují depresi u pacientů s jinými zdravotními stavy, které přinášejí vysokou míru poruch nálady. SSRI prokázaly účinnost v prevenci deprese po akutní cévní mozkové příhodě a u pacientů s hepatitidou C léčených interferonem.7,8

Metaanalýza 32 randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících 6214 účastníků různého věku a komorbidit zjistila 21% pokles výskytu závažné deprese u účastníků vystavených preventivní léčbě ve srovnání s kontrolní skupinou.9 Bohužel preventivní strategie pro TBI jsou oproti jiným zdravotním stavům pozadu.

Preventivní intervence pro depresi spojenou s TBI

Málo výzkumníků zkoumalo účinnost preventivních intervencí pro depresi spojenou s TBI jako primární výsledek. Vzhledem k snášenlivosti sertralinu u pacientů s depresí spojenou s TBI provedla naše skupina dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou RCT zkoumající účinnost léků pro selektivní prevenci deprese spojené s TBI.7

Jedinečným rysem naší studie bylo vedení polostrukturovaného rozhovoru s cílem aktivně vyloučit účastníky s aktuální depresivní, úzkostnou nebo psychotickou poruchou v době zařazení do studie. Rovněž bylo požadováno, aby účastníci s poruchami nálady v anamnéze byli nejméně jeden rok v remisi. Mezi další vylučovací kritéria patřilo užívání antidepresiv během 6 měsíců před úrazem; historické selhání adekvátní studie sertralinu; nebo anamnéza nežádoucích účinků sertralinu, které vyžadovaly jeho vysazení.

Účastníci byli randomizováni pomocí permutovaného blokového randomizačního schématu k sertralinu titrovanému po dobu 10 dnů na 100 mg denně nebo k placebu po dobu 24 týdnů. Účastníci byli osobně hodnoceni na začátku, 2 týdny, 4 týdny a poté každé 4 týdny. Polostrukturovaný rozhovor byl proveden telefonicky po 6, 10, 14, 18 a 22 týdnech. Pokud účastník nahlásil v předchozích 2 týdnech zakotvení příznaku depresivní poruchy, byl hodnocen osobně pomocí stejného polostrukturovaného rozhovoru. Účastníci, u nichž zkušení psychiatři zjistili poruchu nálady, byli ze studie vyřazeni a předáni do běžné psychiatrické péče.

Konečný randomizovaný vzorek tvořilo 94 účastníků, z nichž přibližně dvě třetiny měly mírně komplikovanou nebo středně těžkou TBI. Nejčastějšími mechanismy vzniku TBI v našem vzorku byly pády (48 %) a autonehody (38 %). Účastníci ve skupinách se sertralinem (n = 48) a placebem (n = 46) byli podobní z hlediska demografických údajů, závažnosti zranění, mechanismů zranění, kognitivních funkcí, postižení, expozice rehabilitačním intervencím a měření úzkosti, apatie a symptomů posttraumatické stresové poruchy.

V průběhu studie se depresivní porucha rozvinula u 3 účastníků (6,3 %) ve skupině se sertralinem oproti 10 účastníkům (21,7 %) (obrázek). Intent-to-treat analýza odhalila, že riziko rozvoje deprese u účastníků dostávajících placebo bylo přibližně čtyřikrát vyšší než u účastníků dostávajících sertralin (HR = 3,6, 95% CI, 1,1-16,2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4,6, P = .031). Počet potřebný k léčbě (NNT) pro dosažení prospěchu ve 24 týdnech byl 5,9 (95% CI, 3,1-71,1). Účinek léčby zůstal významný i po kontrole skóre Glasgow Coma Scale, anamnézy poruch užívání alkoholu a anamnézy poruch nálady.

Všechny incidenty deprese měly rysy velké deprese. Ačkoli byly souběžné příznaky úzkosti časté, tito účastníci nesplňovali kritéria pro úzkostnou poruchu. Pouze u jednoho účastníka v placebové skupině se objevily sebevražedné myšlenky. Pravděpodobnost výskytu sucha v ústech (poměr šancí 7,2; 90% CI 1,9-27,6; P = .01) a průjmu (poměr šancí 2,3; 90% CI 1,0-5,5; P = .10) byla vyšší u účastníků užívajících sertralin, ale celkově byl sertralin dobře snášen.

V analýze podskupiny účastníků bez identifikované poruchy nálady (n = 67) neměl sertralin ve srovnání s placebem významný vliv na pozornost, pracovní paměť, epizodickou paměť, exekutivní kontrolu, inhibici nebo rychlost zpracování. Zajímavé je, že ačkoli se předpokládá, že SSRI zhoršují apatii, skupina se sertralinem vykazovala snížení příznaků apatie měřených pomocí škály hodnocení apatie ve srovnání se skupinou s placebem, která vykazovala zvýšení skóre apatie (F = 4,73; P = .033).

Podle našich znalostí jediná další dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná RCT farmakologické intervence pro prevenci deprese spojené s TBI zkoumala účinek sertralinu na vzorku pacientů s převážně těžkou TBI.10 V této studii byli účastníci randomizováni k podávání sertralinu v dávce 50 mg (n = 49) nebo placeba (n = 50) po dobu 3 měsíců a po 3, 6 a 12 měsících od zařazení byli hodnoceni z hlediska deprese. Podle intent-to-treat analýzy byl kumulativní výskyt deprese (definované hraničním skóre 6 na šestipoložkové verzi Hamiltonovy škály deprese) po 3 měsících sledování nižší u sertralinu ve srovnání s placebem (Ï2 5,16, P = .024). Tento rozdíl však již nebyl významný po 12 měsících sledování (Ï2 3,69; P = .055).

Tato rozdílná zjištění lze vysvětlit několika metodologickými rozdíly. Například dávka a doba podávání sertralinu v posledně jmenované studii mohly být nedostatečné. Je také pravděpodobné, že preventivní účinek sertralinu se projevuje pouze během užívání antidepresiva. V souladu s našimi zjištěními však byla absence významného zlepšení v měřeních koncentrace, rychlosti zpracování, paměti nebo exekutivních funkcí ve skupině se sertralinem ve srovnání s placebem po 3 měsících.11

Prospektivní, kontrolované studie nefarmakologických intervencí chybí.12 V jedné studii Bombardiera a kolegů13 7 telefonátů od manažera výzkumné péče, který řešil problémy klienta v reálném čase po propuštění z lůžkové rehabilitace, významně snížil depresivní příznaky po 12 měsících ve srovnání s kontrolní skupinou. Na počátku však 29 % jejich vzorku trpělo depresí.13

Scheenen a kolegové14 porovnávali intervenci v podobě kognitivně-behaviorální terapie o 5 sezeních s telefonickou kontrolou u 84 pacientů s lehkou TBI a nejméně 3 postkonfliktními obtížemi. Intervence neměla statisticky významný vliv na primární výsledek návratu do práce ani na závažnost příznaků deprese a úzkosti po 6 nebo 12 měsících. Další studie nefarmakologických intervencí jsou opodstatněné.

Potenciální překážky prevence

Úspěch preventivní intervence závisí na její snadné aplikaci a přijatelnosti pro pacienty a lékaře. Přijatelnosti farmakologických intervencí může bránit obava z nežádoucích účinků. Výsledky naší studie se sertralinem ukázaly mírně zvýšenou pravděpodobnost výskytu sucha v ústech a průjmu ve srovnání s placebem.7 Pokud je nám však známo, v léčebných a preventivních studiích u pacientů s TBI nebyly hlášeny závažnější nežádoucí účinky SSRI, včetně hyponatrémie, gastrointestinálního krvácení, pádů, zlomenin, hypománie nebo mánie. Rizika SSRI je přesto třeba zvažovat individuálně.

Není jasné, jak mohou komorbidní psychiatrické, neurologické a jiné zdravotní komplikace ovlivnit bezpečnost, snášenlivost a celkový dopad strategií zaměřených na prevenci deprese u pacientů s TBI. V naší studii se sertralinem bylo 16 % potenciálních účastníků nezpůsobilých z důvodu demence, cerebrovaskulárního onemocnění nebo závažného komplikujícího zdravotního onemocnění. Dalších 27 % kandidátů bylo vyloučeno kvůli nedávné anamnéze závislosti na alkoholu nebo drogách, přestože alkohol a premorbidní látky jsou důležitými rizikovými faktory pro TBI a depresi spojenou s TBI.7 Účinnost preventivních intervencí u těchto a dalších speciálních populací s TBI zůstává neznámá.

Přítomnost premorbidních poruch nálady a expozice antidepresivům může také stírat rozdíl mezi prevencí a léčbou. V naší studii bylo 16 % pacientů, u nichž byl proveden screening pro zařazení do studie, vyloučeno z důvodu aktuální poruchy nálady nebo úzkosti nebo užívání antidepresiv během 6 měsíců před úrazem. Nicméně 22 % našich randomizovaných pacientů mělo vzdálenou anamnézu jedné epizody deprese a i oni měli ze sertralinu prospěch. Vzhledem k tomu, že již existující poruchy nálady a úzkostné poruchy jsou rizikovými faktory pro rozvoj deprese spojené s TBI, musí se budoucí studie zabývat vlivem preventivních intervencí na průběh chronických poruch nálady.

Nakonec, část pacientů může odmítnout přidat další lék ke svému již tak zatěžujícímu režimu. V naší studii se sertralinem odmítlo účast 36 % způsobilých subjektů, protože nebyli ochotni přidat další lék nebo se domnívali, že se deprese nevyskytne.7 Možnost nežádoucích účinků a zatěžující medikační režimy zdůrazňují potřebu účinnějších nefarmakologických intervencí, ačkoli tyto intervence vyžadují dostupnost vyškoleného personálu.

Závěr

Může se depresi po TBI předcházet? Naše studie sertralinu pro prevenci deprese spojené s TBI naznačuje, že ano. Naše zjištění však musí být zopakována na větších, reprezentativnějších vzorcích pacientů s TBI, aby byla zajištěna bezpečnost a účinnost tohoto nebo jiných SSRI. Vývoj proveditelných nefarmakologických intervencí je velmi potřebný. V současné době není dostatek důkazů pro doporučení zavedení jakékoli farmakologické nebo nefarmakologické intervence pro prevenci deprese spojené s TBI a bezpečnost profylaktické léčby SSRI u vysoce rizikových pacientů musí být zvážena případ od případu.

Zveřejněné údaje:

Dr Jones je docent a Dr Jorge je profesor a zastupující ředitel Beth K. and Stuart C. Yudofsky Division of Neuropsychiatry, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Autoři neuvádějí žádné střety zájmů týkající se předmětu tohoto článku.

1. Faul M, Coronado V. Epidemiologie traumatického poškození mozku. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.

2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Epidemiologie a přirozená historie psychických poruch po TBI. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.

3. Jorge RE, Arciniegas DB. Poruchy nálady po TBI. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.

4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. A randomized controlled trial of antidepressant continuation for major depression following traumatic brain injury. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.

5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertraline for major depression during the year following traumatic brain injury: a randomized controlled trial. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.

6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Nefarmakologické intervence u deprese u dospělých a dětí s traumatickým poškozením mozku. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.

7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertralin pro prevenci poruch nálady po traumatickém poranění mozku: randomizovaná klinická studie. JAMA Psychiatry. 2016;73:1041-1047.

8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Prophylactic antidepressant treatment of interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.

9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Preventing the onset of major depressive disorder: a meta-analytic review of psychological interventions. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.

10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Vliv časného podávání sertralinu na depresivní příznaky v prvním roce po traumatickém poranění mozku. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.

11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Impact of early administration of sertraline on cognitive and behavioral recovery in the first year after moderate to severe traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.

12. Jones M, Acion L, Jorge RE. Jaké jsou komplikace a nové strategie prevence deprese po traumatickém poranění mozku? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.

13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. The efficacy of a scheduled telephone intervention for ameliorating depressive symptoms during the first year after traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.

14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Cognitive behavioral intervention compared to telephone counseling early after mild traumatic brain injury: a randomized trial. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.