Management alergie na hepariny v pooperační péči: Subkutánní alergie a intravenózní tolerance
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Department of Dermatology, Venerology and Allergology, University of Würzburg, Německo. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, vedoucí Dermatologického oddělení, University of Würzburg. [email protected]
3. Oddělení dermatologie, venerologie a alergologie, Univerzita Würzburg, Německo. [email protected]

Abstrakt

Svědivé erytematózní nebo ekzematózní plaky v okolí míst vpichu jsou poměrně častým nežádoucím účinkem léčby hepariny a jsou klinickými příznaky přecitlivělosti na hepariny opožděného typu. Ve většině případů změna subkutánní léčby z nefrakcionovaného na nízkomolekulární heparin nebo léčba heparinoidy nepřináší zlepšení vzhledem k rozsáhlé zkřížené reaktivitě. Zajímavé je, že bylo prokázáno, že pacienti s hypersenzitivitou opožděného typu na subkutánně podané hepariny tolerují intravenózní aplikaci heparinu v kontrolovaných challenge testech. Pacient se známou přecitlivělostí opožděného typu na hepariny dostal heparinoid, danaparoid, subkutánně k profylaxi trombózy po ortopedické operaci. Po několika prvních injekcích se objevily ekzémové plaky; podávání antikoagulancia pokračovalo a postupně vyústilo v generalizovaný ekzém navzdory léčbě lokálními a perorálními glukokortikoidy. Pacientka však vyžadovala další antikoagulaci. Po přerušení podávání subkutánních injekcí a přechodu na intravenózní heparin došlo k rychlému zlepšení a vymizení kožních lézí. V případech hypersenzitivity opožděného typu na podkožně podávané hepariny může být proto přechod ze subkutánního na intravenózní podávání heparinu oprávněný.

Úvod

Imobilizace po operacích kloubů a kostí vyžaduje peri- a pooperační profylaxi trombózy. Ve většině případů se k antikoagulaci používají subkutánně aplikovatelné nefrakcionované nebo nízkomolekulární hepariny. Svědění erytematózní nebo ekzematózní plaky kolem míst vpichu jsou poměrně častými nežádoucími účinky léčby hepariny a jsou klinickými příznaky hypersenzitivity opožděného typu na hepariny . Obvyklá latence vzniku charakteristických lézí během probíhající léčby je 7 až 10 dní; v případě předchozí senzibilizace a opětovné expozice se kožní léze objeví během 1 až 3 dnů. Spektrum kožních lézí sahá od mírného erytému s malou infiltrací až po typické ekzematické plaky s papulovezikuly umístěnými na infiltrovaném erytematózním pozadí. Méně často, v případech pokračování subkutánních injekcí navzdory lokální reakci, lze pozorovat generalizovaný ekzém nebo exantém s akcentací v okolí míst vpichu . Alergologické testování pacientů v těchto studiích s panelem různých heparinových přípravků odhalilo rozsáhlou zkříženou reaktivitu mezi hepariny, která vyloučila kauzální roli konzervačních látek někdy přidávaných do roztoku heparinu, jako je metabisulfit sodný, benzylalkohol nebo chlorokresol.

Ve většině případů změna subkutánní léčby z nefrakcionovaného na nízkomolekulární heparin nebo léčba heparinoidy nepřináší zlepšení, a to z důvodu rozsáhlé zkřížené reaktivity. Teoreticky se může intravenózní heparin u senzibilizovaných jedinců (tj. pacientů s hypersenzitivitou opožděného typu na subkutánní hepariny) dostat krevním oběhem do kůže a může vyvolat hematogenní generalizovanou ekzematickou erupci. Předchozí zprávy a naše předchozí studie , však ukazují, že pacienti s hypersenzitivitou opožděného typu mohou tolerovat intravenózní aplikaci heparinu v kontrolovaných testech výzvy později.

Klinický přehled

Po intramedulární stabilizaci dlouhé spirální zlomeniny pažní kosti včetně hlavice humeru zajišťovacím hřebem, 69leté obézní ženě (body mass index = 45) s anamnézou hypersenzitivity opožděného typu na hepariny byl dvakrát denně subkutánně podáván heparinoid danaparoid (Orgaran™, obsahuje konzervační látku metabisulfit sodný) k profylaxi hluboké žilní trombózy. Rok předtím se u ní po subkutánních injekcích enoxaparinu (Clexane™, neobsahuje konzervační látku) a dalteparinu (Fragmin™, neobsahuje konzervační látku) objevil lokální ekzém a pruritus. Tentokrát se u ní pouze jeden den po první injekci danaparoidu objevil v okolí míst vpichu infiltrovaný erytém s papulami a vezikulami, odpovídající alergické kontaktní dermatitidě. Pacientka vyžadovala další antikoagulaci a v podkožních injekcích pokračovala, nejprve na podbřišku a později na nepostižených místech horní části stehen. Během následujících dnů se objevila generalizovaná ekzematická erupce, kterou nebylo možné zvládnout ani lokálními, ani perorálními glukokortikoidy.

Šestý pooperační den byl pacient přeložen z oddělení ortopedické chirurgie na dermatologické oddělení. Objevil se u ní generalizovaný ekzém na trupu a proximálních končetinách (obr. 1a, 1b, 1c). Klinické vyšetření v této době odhalilo místa vpichu na horní části stehen, kde měly ekzematické plaky stále kulatou konfiguraci (obr. 1d).

Histopatologie odhalila epidermální spongiózu doprovázenou povrchovým perivaskulárním lymfocytárním infiltrátem (obr. 2a, 2b).

Obrázek 1a	Obrázek 1b

.

Obrázek 1c	Obrázek 1d

Obrázek 1. 1a: Generalizovaná ekzematická erupce 6 dní po zahájení antikoagulační léčby subkutánními injekcemi danaparoidu dvakrát denně. 1b: Intertriginózní oblasti vykazují zvýraznění ekzematického zánětu kůže, např. detailní záběr submamární oblasti. 1c: Danaparoidové injekce byly podávány první 3 dny do podbřišku. Šestý den z důvodu splývání a šíření ekzematózních lézí na podbřišku již nebylo možné identifikovat původní jednotlivé plaky v okolí míst vpichu. 1d: Počínaje 4. dnem byl danaparoid aplikován do horní části stehna. Zde lze i přes splývání a šíření ekzému stále rozlišit jedno místo vpichu.

Obrázek 2a	Obrázek 2b
Obrázek 2a & 2b. Histopatologie ukazuje dermální lymfocyty infiltrující spongiotickou epidermis, což je příčinou ekzémového klinického vzhledu.

Při zohlednění klinického obrazu i předchozí alergické anamnézy pacienta byla stanovena diagnóza přecitlivělosti opožděného typu na podkožní hepariny a heparinoidy. Vzhledem k našim předchozím zkušenostem s pacienty s intravenózní tolerancí na hepariny jsme se rozhodli přerušit podávání subkutánních injekcí heparinoidů a podávat nefrakcionovaný heparin (Liquemin™) intravenózně (15 000 IU/24h) bez předchozího testování alergie. Během intravenózní léčby heparinem a současné lokální aplikace glukokortikoidů ekzém během jednoho týdne vymizel.

Diskuse

Alergie na subkutánně podávané hepariny je častým problémem v pooperační péči o ortopedické pacienty, kteří vyžadují antikoagulaci z důvodu imobilizace. Původně se hledaly alternativní heparinoidy kvůli komplikaci trombocytopenie vyvolané protilátkami proti heparinu. Ačkoli danaparoid má velmi nízkou zkříženou reaktivitu s heparinem pro vazbu protilátkou vyvolanou heparinem, zkříženě reagoval s heparinem při vzniku hypersenzitivity opožděného typu. Hypersenzitivita opožděného typu na hepariny je obvykle vyvolána expozicí kůže v důsledku subkutánních injekcí. Ženské pohlaví a obezita jsou rizikovými faktory pro vznik hypersenzitivity opožděného typu na hepariny, což naznačuje hormonální a metabolické vlivy . Intravenózní aplikace heparinu u senzibilizovaných jedinců může teoreticky vést ke vzniku generalizovaného ekzému. Je zajímavé, že u postižených pacientů se rozvíjejí alergické příznaky pouze na subkutánně podávané hepariny a heparinoidy, ale tolerují intravenózní podání . Jedním z vysvětlení tohoto jevu může být nespecifická vazba heparinů na proteiny a jiné makromolekuly po subkutánním podání. V této souvislosti rozdíly v prezentaci a zpracování heparinových antigenů pravděpodobně závisí na způsobu aplikace. Antigenní determinanty molekuly heparinu však dosud nebyly objasněny. Vždy je třeba mít na paměti nejdůležitější podmínku v diferenciální diagnostice erytematózních a ekzematózních plaků po subkutánní léčbě heparinem: heparinem indukovaná kožní nekróza může zpočátku připomínat hypersenzitivitu opožděného typu na heparin .

Vzhledem k pooperační imobilizaci a dalším rizikovým faktorům včetně obezity byla u našeho pacienta striktně vyžadována antikoagulace pro profylaxi hluboké žilní trombózy. Pro stanovení nejlepšího léčebného režimu za těchto okolností je třeba zvážit několik bodů. Za prvé, mezi všemi nefrakcionovanými a nízkomolekulárními hepariny existuje vysoký stupeň zkřížené reaktivity. Proto se nedoporučuje jednoduchý přechod na jiný subkutánní heparinový přípravek. Generalizovaná ekzematická dermatitida je známkou vysokého stupně senzibilizace na hepariny a heparinoidy, tj. na aniontové polysacharidy. Pentosanpolysulfát (polosyntetický heparinoid) a syntetický pentasacharid fondaparinux jsou rovněž aniontové polysacharidy, a proto je pravděpodobná zkřížená reaktivita. Potenciální alternativou k intravenózní antikoagulaci hepariny jsou rekombinantní hirudiny (lepirudin, desirudin, bivalirudin) a další přímé inhibitory trombinu, jako je argatroban. Použití těchto alternativních látek však může představovat problém, protože pro případy předávkování nejsou k dispozici antidota a mohou se vyskytnout krvácivé komplikace . Desirudin, bivalirudin a argatroban mají navíc aplikační omezení a je zřejmé, že i přes schválení nových antikoagulancií zůstávají hepariny lékem první volby .

Tato kazuistika ilustruje důležité aspekty alergie opožděného typu na subkutánně podávané hepariny a poskytuje přístup k léčbě postižených pacientů v běžných klinických podmínkách:

1. V případě hypersenzitivity opožděného typu na hepariny je třeba vzít v úvahu vysoký stupeň zkřížené reaktivity různých aniontových polysacharidů, tj. heparinů a polosyntetických heparinoidů.

2. Alergické reakce přecitlivělosti nejsou reakcemi typu “vše nebo nic”, ale mohou se projevovat spektrem příznaků v závislosti na stupni senzibilizace. U pacientů s poměrně nízkým stupněm senzibilizace se mohou objevit pouze erytematózní plaky v okolí míst vpichu. Těžká senzibilizace, jako v našem případě, začíná jako výrazná lokální ekzémová reakce Pokračování v injekcích heparinu však v takových případech může vést k rozvoji generalizované erupce.

3. Intravenózní podání heparinu pacienti s přecitlivělostí opožděného typu na podkožně aplikované hepariny a heparinoidy obvykle tolerují. V naléhavých případech může být intravenózní podání heparinu bez předchozího testování alergie nezbytné a podle současných údajů oprávněné.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Ekzému podobné, erytematózní, infiltrované plaky: častý nežádoucí účinek subkutánní léčby heparinem. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Generalizovaný ekzém vyvolaný nadroparinem. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoxaparinem indukovaný generalizovaný exantém. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Hypersenzitivita opožděného typu a zkřížená reaktivita na hepariny a danaparoid: prospektivní studie. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Tolerance intravenózního podání heparinu a heparinoidu u pacienta s hypersenzitivitou opožděného typu na hepariny a heparinoidy. Kontaktní dermatitida. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Intravenózní výzva hepariny u pacientů s kožními reakcemi opožděného typu po subkutánním podání léku. Kontaktní dermatitida. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Tolerance intravenózního heparinu u pacientů s hypersenzitivitou opožděného typu na hepariny: prospektivní studie. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. Vliv tloušťky kožní řasy na absorpci heparinu. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparinem indukované kožní léze a další neobvyklé následky syndromu heparinem indukované trombocytopenie: vnořená kohortová studie. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Thong CL. Přímé inhibitory trombinu: farmakologie a klinický význam. Anaesthesia. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. Léčba žilního tromboembolismu: minulost, současnost a budoucnost. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed