Úvod

Prolaktinomy jsou nádory produkující prolaktin (PRL), které tvoří přibližně 40 % všech nádorů hypofýzy vylučujících hormony u dospělých. Až 90 % z nich tvoří mikroprolaktinomy. Lze je řešit medikamentózně, což je léčba první volby, chirurgicky nebo radioterapií. Prolaktinomy se dělí podle průměru1 na mikroprolaktinomy (do 1 cm, intraselární) a makroprolaktinomy (rovné nebo větší než 1 cm).2 Ty lze dále klasifikovat podle klinického chování jako neinvazivní, pokud jsou omezeny na sella turcica, nebo jako invazivní, pokud zasahují okolní struktury. Mikroprolaktinomy jsou častější u žen, zatímco makroprolaktinomy se obvykle vyskytují u mužů.3

Mikroprolaktinomy obecně rostou pomalu a jen zřídka se mění v makroprolaktinomy, zatímco makroprolaktinomy se naopak obvykle postupně zvětšují,4 což naznačuje přirozeně odlišný typ chování obou typů nádorů.

Cílem léčby je obnovení funkce gonád a kontrola symptomů, normalizace hladiny PRL, zmenšení velikosti nádoru, potlačení růstu nádoru a zabránění postižení okolních struktur.5

Léčba agonisty dopaminu (DA) je léčebným postupem první volby při léčbě prolaktinomů bez ohledu na velikost nádoru. Je účinná ve většině případů, s výjimkou některých pacientů, u nichž je z důvodu nedostatečné odpovědi na DA nutná operace a/nebo radioterapie. Jedná se o dva relativně komplikované přístupy, které nejsou vždy kurativní. Navíc jsou oba spojeny s vysokou mírou recidivy6 a mohou s sebou nést nežádoucí účinky, jako je hypopituitarismus, takže jsou obvykle vyhrazeny pro případy, kdy konvenční medikamentózní léčba nestačí.

Bromokriptin byl prvním DA, který byl použit k léčbě hyperprolaktinemie, a protože nebyl spojen s nežádoucími účinky na vývoj plodu, je jediným schváleným pro léčbu prolaktinomů v těhotenství.1,4 Další dva nejčastěji používané DA jsou kabergolin a chinagolid. Všechny tři jsou účinné pro normalizaci hladin PRL a obnovení gonadálních funkcí a po několika letech léčby jsou dokonce kurativní. Jejich dlouhodobá účinnost však nebyla plně vyhodnocena.

Tato studie si klade za cíl popsat hlavní klinické charakteristiky a dlouhodobé výsledky týkající se symptomů, velikosti nádoru a možného vyléčení série pacientů s mikroprolaktinomy léčených výhradně pomocí DA. Zvážíme kritéria vyléčení a budeme analyzovat optimální délku léčby k jeho dosažení bez recidivy po vysazení léků. Dále si klademe za cíl vypracovat klinicky praktický algoritmus pro léčbu a sledování mikroprolaktinomů s použitím terapie DA a zjistit, které proměnné mohou určovat účinnou terapeutickou odpověď na tyto léky.

Materiál a metody

Provedli jsme retrospektivní studii série 82 pacientů s prolaktinomy, kteří byli sledováni v našem centru v letech 1975-2010. Z analýzy byly vyloučeny makroprolaktinomy, případy, které byly léčeny chirurgicky nebo radioterapií, a jedinci, kteří byli sledováni méně než 2 roky, takže zůstalo celkem 57 pacientů s mikroprolaktinomy, z nichž všechny byly ženy. Vzhledem k tomu, že žádnou z nich nebylo možné považovat za vyléčenou před uplynutím 4 let, vyřadili jsme dále dalších 10 pacientek, které byly medikamentózně léčeny méně než 4 roky a nebyly vyléčeny, takže konečný vzorek tvořilo celkem 47 žen.

Kritéria pro ukončení léčby

• –

  Ústup příznaků (amenorea, galaktorea, bolesti hlavy atd.)

• –

  Zmizení nádoru hypofýzy: normální zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo primárně prázdná sela (PES).

• –

  Hladiny PRL

ng/ml při adekvátní dávce DA po dobu nejméně 2 let.

–

Postupné snižování dávky DA až do úplného vysazení, po jednom roce, kdy byly hladiny PRL udržovány

ng/ml při minimální dávce DA.

–

Vyléčení bylo definováno jako přetrvávání výše uvedených charakteristik (s hladinami PRL

ng/mL) po dobu nejméně 2 let po vysazení DA. studijní proměnné a techniky

Tabulka 1 shrnuje klinické a analytické údaje získané v naší studii. Morfologické hodnocení hypofýzy bylo provedeno pomocí MRI hypofýzy před, během a po vysazení léčby DA. MRI hypofýzy byla provedena pomocí magnetu s vysokou silou pole (jednotka 1,5 T), se 7-11, 2-3mm řezy a prostorovým rozlišením 0,70-0,97 mm, před a po podání gadolinia. Snímky byly klasifikovány jako normální hypofýza, intraselární zbytek tumoru nebo PES.

Po vysazení léčby byla MRI opakována každých 6 měsíců během prvního roku a poté každý rok.

Statistická analýza

Kategoriální proměnné jsou prezentovány jako četnosti. Kvantitativní proměnné jsou vyjádřeny jako průměr, směrodatná odchylka (SD), minimum a maximum. U proměnných, které neměly normální rozdělení, je popsán jejich medián a mezikvartilové rozpětí.

Souvislost mezi kategoriálními proměnnými byla hodnocena pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu (χ2) (podle potřeby Fisherův přesný test). Kvantitativní proměnné byly hodnoceny pro každou nezávislou kategoriální proměnnou pomocí Studentova t-testu (porovnání jedné proměnné se 2 kategoriemi).

Hodnoty p byly dvoustranné a statistická významnost byla považována za p

0,05. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí programu SPSS verze 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc, Chicago, IL, USA). výsledky

Věk v době diagnózy byl 29,9±8,3 (16-45) let a výchozí sérové hladiny PRL byly 129,5±87,8 (33-522)ng/ml. Doba sledování byla 16,2±8,0 (4-35) let. Léčba byla předepsána na dobu 12,8±6,7 (2-27) let.

Pro ostatní analýzy jsou výsledky vyjádřeny zvlášť pro vyléčené a nevyléčené ženy, jak je uvedeno v tabulce 2.

Ve skupině nevyléčených žen splňovalo 12 pacientek kritéria remise, ale jejich ošetřující lékaři se rozhodli pokračovat v léčbě DA, takže byly zařazeny do této kategorie.

Ženy v kategorii remise byly mladší než ženy, které nebyly vyléčeny (27,9±8,6 vs 32,8±7,3 let, p=0.073), ale mezi ostatními hodnocenými charakteristikami jsme nezjistili žádné významné rozdíly.

Ve skupině vyléčených žen byla pozorována tendence k delšímu trvání léčby před redukcí adenomu nebo PES (8,2±4,0 vs 4,9±2,8 let), ale následná doba řešení byla v obou podskupinách podobná (5,9, resp. 5,8 let, obr. 1). Vyléčení pacienti s normální MRI hypofýzy nepřešli do PES.

Diskuse

Optimální délka léčby DA u mikroprolaktinomů je v současné době předmětem diskusí a někteří odborníci se domnívají, že je nutná doživotní preskripce DA. Průzkum provedený mezi endokrinology ve Velké Británii7 totiž zaznamenal, že 20 % z nich se nikdy nepokusilo léčbu vysadit.

V mnoha zprávách byly publikovány údaje týkající se účinnosti léčby DA při kontrole symptomů, ale nebyla v nich plně hodnocena míra remise a následné sledování. Webster a spol.8 uvádějí prodlouženou léčbu kabergolinem ve 162 případech, ale jejich pozorování se omezilo na 7měsíční období sledování. Verhelst et al.9 studovali 455 pacientů s mikroprolaktinomy, kteří byli rovněž léčeni kabergolinem po dobu 28 měsíců, ale jednalo se o studii, jejímž hlavním cílem bylo zhodnotit toleranci a účinnost, a kabergolin byl změněn na bromokriptin v případech, kdy byla pozorována intolerance nebo rezistence na léčbu. Naše studie hodnotila mikroprolaktinomy pouze u 47 žen, ale doba sledování trvala 16,2±8,0 let.

Jednou z největších sérií pacientů je série popsaná Websterem a spol.10 s celkem 459 případy, která však srovnávala účinnost kabergolinu a bromokriptinu pouze po dobu 6 měsíců. Passos a spol.11 uvádějí 131 pacientů léčených výhradně bromokriptinem po dobu 47 měsíců. Pozorovali, že 64 % mikroprolaktinomů zůstalo v remisi 44 měsíců po ukončení léčby. Colao et al.12 hodnotili 200 pacientů s hyperprolaktinémií (105 mikroprolaktinomů), kteří byli léčeni kabergolinem po průměrnou dobu 4 let, a pozorovali 69% míru remise.

V poslední době bylo navrženo několik kritérií zabývajících se optimální dobou pro vysazení léčby. Například Colao et al.12 navrhují ponechat léčbu kabergolinem po dobu 36-48 měsíců. Léčbu ukončují, jakmile jsou hladiny PRL normální, a jeden rok po získání negativní magnetické rezonance hypofýzy nebo po zmenšení velikosti nádoru o nejméně 50 %. Výbor odborníků Společnosti pro hypofýzu prosazuje minimálně 3leté trvání léčby s normálními hladinami PRL při léčbě DA a významným zmenšením nádoru před vysazením léků.

Další publikace4,12-14 poukazují na to, že normální MRI hypofýzy 1 rok po vysazení léčby nestačí k tomu, aby se zabránilo recidivě mikroprolaktinomů, a navrhují, aby byla léčba DA zachována po dobu nejméně 2 let poté, co není patrný žádný zbytek nádoru nebo bylo ověřeno významné zmenšení o nejméně 50 %.

Klinické projevy obvykle vymizí několik týdnů po zahájení léčby DA, ale tato klinická normalizace nemusí nutně znamenat definitivní vyléčení, protože k recidivě příznaků může dojít 2-3 týdny po ukončení léčby. Zdá se proto rozumné alespoň jednou ročně pečlivě sledovat zobrazovací vyšetření hypofýzy a nepokoušet se o vysazení léčby, dokud zbytek nádoru nezmizí.

Colao et al.12 udržovali léčbu DA po průměrnou dobu 4 let; v jejich sérii byla recidiva hyperprolaktinemie pozorována u 30 % pacientů, a to i v některých případech, u nichž nebyl prokázán tumor hypofýzy, ačkoli recidiva byla častější u pacientů s reziduem tumoru v době vysazení DA.

V naší sérii byla k dosažení normalizace MRI hypofýzy nebo vzniku PES a splnění kritérií remise nutná průměrná doba 6 let. To by svědčilo ve prospěch doporučení pokračovat v léčbě DA nejméně 2-3 roky poté, co na MRI hypofýzy není patrné žádné nádorové reziduum. Proto se domníváme, že PES nemusí nutně znamenat remisi mikroprolaktinomu,15,16 a že to potvrzuje i skutečnost, že PES byl pozorován u 2 z 20 případů, které nebyly považovány za vyléčené.

Colao a spol.12 navrhovali, že pokud je pozorováno zmenšení nádoru o >50 %, je možné léčbu DA ukončit. Později však její skupina4 a další autoři1,13,14 poznamenali, že čekání 1 rok po normalizaci MRI nestačí k dosažení trvalé remise, a doporučili, aby léčba pokračovala další 2 nebo 3 roky. Arafah a Nasrallah17 doporučují před pokusem o vysazení léčby vyčkat alespoň 5 nebo 6 let.

Biswas a spol.7 uvedli 36% míru remise u 89 pacientů léčených kabergolinem nebo bromokriptinem během průměrné doby 3,1 roku a také naznačili, že míra remise pozorovaná Colaem a spol.12 byla nadhodnocena. Ve studii Kharlipa et al.13, která popisovala vývoj 31 mikroprolaktinomů, dosáhla míra recidivy 52 % 15 měsíců po vysazení léčby kaberglinem, který byl předepisován po dobu 3,6 let. Polovina pacientů v remisi byla sledována méně než 15 měsíců a 64 % z nich mělo přetrvávající nádorové reziduum, což znázorňuje vyšší míru selhání. V nedávné metaanalýze Dekkers a spol.18 přezkoumali 19 publikací, které zahrnovaly celkem 743 pacientů s hyperprolaktinémií. Zjistili, že remise bylo dosaženo u 21 % mikroprolaktinomů, a navrhli minimálně 3-5 let pokračující léčby DA.

V naší sérii byly věk a hladiny PRL v době diagnózy hyperprolaktinemie podobné těm, které uvádějí ostatní.7,11,13 Mladší ženy dosáhly normalizace MRI dříve, byly méně náchylné k rozvoji PES a splňovaly kritéria remise o 3 roky dříve než starší ženy.

Většina našich pacientek byla léčena bromokriptinem, protože se jedná o nejstarší lék používaný k medikamentózní léčbě prolaktinomů. Když byl rutinní režim změněn na kabergolin, nebylo remise dosaženo dříve a doba trvání léčby byla delší než u pacientů užívajících bromokriptin. To lze interpretovat jako důsledek větší účinnosti bromokriptinu, ale je třeba poznamenat, že tito pacienti byli také mladší. Kromě toho lze také usuzovat, že tyto ženy vykazovaly větší rezistenci na bromokriptin, což určilo nutnost delšího trvání léčby: “neléčebné” u bromokriptinu a “léčebné” u kabergolinu.

To je v rozporu s předchozími publikacemi, které se zabývají superioritou kabergolinu ve srovnání s bromokriptinem, pokud jde o kontrolu hyperprolaktinemie a zmenšení nádoru.4,12,14 Domníváme se však, že vzhledem k retrospektivnímu charakteru naší studie nejsme schopni dospět k definitivním závěrům týkajícím se přímého srovnání obou léků.

Menopauza byla pozorována u 6 pacientů s normální MRI a u 3 s přetrvávajícím remnantním nádorem; to potvrzuje, že menopauza nemusí být nutně prognostickým faktorem určujícím remisi, jak na to upozorňují i jiní.11,12

Nepozorovali jsme žádné významné rozdíly ve výchozích hladinách PRL mezi pacienty, kteří dosáhli remise, a těmi, kteří remise nedosáhli, což je v souladu s některými předchozími zprávami,4,11-13,17 ale na rozdíl od jiných.7

Některé studie4 zahrnuly do kategorie mikroprolaktinomů snímky hypofýzy, u nichž nebyl pozorován žádný nádor. Domníváme se však, že se jedná o matoucí problém, a proto jsme tuto možnost nezohlednili jako jedno z našich kritérií pro zařazení. Podle našich zkušeností jsou případy s hyperprolaktinémií a negativním zobrazením selární oblasti často způsobeny současným užíváním léků, a nikoli mikroprolaktinomy. Tímto způsobem by “spontánní remise” mohla být ve skutečnosti přičítána vysazení samotného léku.

Úplná normalizace zobrazení hypofýzy se nezdá být nezbytným kritériem pro definování remise. Je však vhodné, aby před jakýmkoli pokusem o vysazení medikamentózní léčby bylo dosaženo alespoň 50% zmenšení objemu a normalizace hladin PRL při minimálních dávkách DA.

Závěry

V této studii vypracováváme jasnější a přímočařejší indikace pro vysazení medikamentózní léčby mikroprolaktinomů a upřesňujeme kritéria, která definují remisi. Zobrazovací vyšetření hypofýzy hraje důležitou roli, i když je třeba si uvědomit jeho omezení týkající se citlivosti, a normalizace nebo rozvoj PES nezaručuje jednoznačně úplné a trvalé vyléčení. U vybraných pacientů bez příznaků a s nízkou hladinou PRL s minimálními dávkami DA může být přetrvávající zobrazovací reziduum tumoru skutečně způsobeno fibrózní tkání bez klinické relevance.

Celoživotní léčba není vždy nutná, i když v některých případech může být zapotřebí prodloužený režim. Podle našich zkušeností bylo remise dosaženo u 57,4 % pacientů po udržování DA po průměrnou dobu 11,6 ± 5,3 let. U žádné z žen zařazených do naší studie nedošlo k potvrzené remisi dříve než po 4 letech.

Pokud jde o klinické charakteristiky spojené s remisí, mladší věk byl jediným faktorem, u kterého byl pozorován vliv na míru remise.

Dva roky bez klinických příznaků a normální hladina PRL po vysazení léčby jsou rozumná kritéria pro definování remise. Dlouhodobé sledování však bude stále nutné, protože recidiva byla popsána i po 3 letech.

Konflikt zájmů

Autoři neprohlašují žádný konflikt zájmů.

.