Tabulka I.

TSH	Volný T4	Antityreoidální protilátky
Zvýšené, v kombinaci se sníženým volným T4diagnostika primární hypotyreózy	Snížené, v kombinaci se zvýšeným TSHdiagnostika primární hypotyreózy	Přítomné, svědčící o autoimunitním onemocnění štítné žlázy, ale ne vždy přítomné; TPOAb a TgAb se často používají v kombinaci

Jsou nějaké faktory, které mohou ovlivnit laboratorní výsledky? Užívá váš pacient zejména nějaké léky – volně prodejné léky nebo bylinné přípravky – které by mohly ovlivnit laboratorní výsledky?

Interference mohou zatemnit diagnózu Hashimotovy choroby nebo zkomplikovat sledování účinnosti substituční léčby štítné žlázy.

Většina vyšetření štítné žlázy se provádí buď imunoanalýzou, při níž značené a neznačené ligandy soutěží o omezený počet míst pro protilátky, nebo imunometrickými testy, při nichž se na pevný povrch váže spíše protilátka než protilátka. Zkřížená reaktivita autoprotilátek nebo heterofilních protilátek může ovlivnit diagnostickou přesnost testů založených na kompetitivní vazbě.

Termín heterofilní protilátky se často volně používá pro relativně slabé protilátky s více místy aktivity, známé jako autoprotilátky, pozorované u autoimunitních poruch; široce reaktivní protilátky vyvolané infekcemi nebo vystavením terapii obsahující monoklonální myší protilátky (HAMA); nebo lidské anti-zvířecí imunoglobuliny produkované proti přesně definovaným, specifickým antigenům po vystavení terapeutickým látkám obsahujícím zvířecí antigen nebo při náhodné imunizaci vystavením zvířecím antigenům.

Ty druhé, lidské protilátky proti zvířatům (HAAA), jsou silně reaktivní. HAMA a HAAA ovlivňují imunometrické testy více než jednoduché kompetitivní imunoanalýzy. V imunometrických testech mohou HAMA a HAAA tvořit most mezi záchytnými a signálními protilátkami. Autoprotilátky a interference heterofilních protilátek lze někdy zjistit prostým použitím metody jiného výrobce, která používá mírně odlišnou protilátku. U testů, u nichž jsou přijatelná ředění, jako je celkový T4, celkový T3 nebo TSH, ale ne volný T4 nebo volný T3, lze zkontrolovat linearitu odpovědi, což pomůže identifikovat interference heterofilních protilátek.

Většina cirkulujících hormonů štítné žlázy je vázána na bílkoviny. Pouze ten hormon, který je volný, je biologicky aktivní. Změny ve vazbě na bílkoviny způsobí změny v koncentracích celkových hormonů. Obecně je TSH v séru méně ovlivněn problémy s vazbou než T3 a T4 a T4 je vázán pevněji než T3. T3 a T4 cirkulují v těle vázané na globulin vázající štítnou žlázu (TBG); transtyretin, formálně známý jako prealbumin vázající tyroxin; a sérový albumin. Fyziologické posuny směrem k větší celkové vazbě hormonu sníží dostupný volný hormon. Teoreticky nejsou volný T3 a volný T4 analyticky ovlivněny vazbou, ale ve skutečnosti jsou všechny volné metody v různé míře závislé na vazbě.

Fenytoin, karbamazepin, aspirin a furosemid soutěží s hormony štítné žlázy o vazebná místa na proteiny, a proto akutně zvyšují volné hormony a snižují celkové hormony. Nakonec se obnoví normální rovnováha, kdy se volné hladiny normalizují na úkor celkových hladin.

Heparin stimuluje lipoproteinovou lipázu a uvolňuje volné mastné kyseliny, které inhibují vazbu celkového T4 na bílkoviny a zvyšují volný T4.

Je známo, že volné mastné kyseliny ovlivňují některé metody.

Estrogeny zvyšují TBG, čímž zvyšují celkový obsah hormonů štítné žlázy.

Onemocnění jater, androgeny a nefrotický syndrom snižují TBG, čímž snižují celkový obsah hormonů štítné žlázy.

Kyselina indoloctová, která se hromadí při urémii, může interferovat s vazbou na štítnou žlázu.

Těhotenství je spojeno s nižší hladinou albuminu. Proto nejsou metody závislé na albuminu vhodné pro přístup ke stavu štítné žlázy během těhotenství.

Hladiny TSH klesají v prvním trimestru těhotenství částečně kvůli zvýšení celkového T3 a T4 ze zvýšeného TBG. Celkový T3 a T4 se v prvním trimestru zvyšuje také zvýšeným množstvím lidského choriového gonadotropinu (HCG), který je strukturně a do určité míry i funkčně podobný TSH.

Glukokortikosteroidy mohou snižovat T3 a inhibovat produkci TSH. Tato interakce je zvláště důležitá u nemocných, hospitalizovaných pacientů, u nichž může být zvýšený TSH při primární hypotyreóze zastřen.

Propanolol má inhibiční účinek na přeměnu T4 na T3. Osmdesát procent T3 vzniká enzymaticky v netyreoidální tkáni 5 monodeodinací T4.

Volný T3 a volný T4 jsou často závislé na metodě.

Metody, které používají fluorescenční značky, mohou být ovlivněny přítomností terapeutických nebo diagnostických látek souvisejících s fluoroforem.

Jaké laboratorní výsledky jsou naprosto potvrzující?

Pokud existuje pochybnost o příčině strumy spojené s hypotyreózou, může aspirace tenkou jehlou vyšetřená cytologicky potvrdit přítomnost autoimunitní tyreoiditidy.

Uvádí se, že nejlepším potvrzením hypotyreózy je obecně vyhodnocení odpovědi na zkušební podávání suplementace štítné žlázy u pacientů s příznaky hypotyreózy.

Samotné vyšetření TSH nemusí být prediktivní pro autoimunitní poruchy, u kterých může být TSH normální, zvýšený nebo snížený.

Jaké testy bych měl požadovat k potvrzení mé klinické Dx? Jaké následné testy mohou být navíc užitečné?

Až 20 % pacientů s autoimunitní hypotyreózou má protilátky proti TSH receptoru, které brání vazbě s TSH. Protilátky blokující TSH receptor je obtížné analyzovat.

Existují nějaké faktory, které by mohly ovlivnit laboratorní výsledky? Užívá váš pacient zejména nějaké léky – volně prodejné léky nebo bylinné přípravky – které by mohly ovlivnit laboratorní výsledky?”

Je důležité, aby byla Hashimotova choroba náležitě léčena. Pokud je substituční léčba nedostatečná, štítná žláza se bude nadále zvětšovat a hladina cholesterolu se může zvyšovat. Taková hypercholesterolemie se obecně projevuje zvýšením lipoproteinů o nízké hustotě, což pacienta vystavuje většímu riziku aterosklerózy. Hypotyreóza může také vést ke zvětšení srdce a ve vzácných případech k srdečnímu selhání. Hashimotova choroba je také spojena se zvýšeným výskytem vrozených vad, pokud není adekvátně léčena. Pokud je substituční léčba příliš silná, mohou se objevit příznaky hypertyreózy, která nadměrně zatěžuje srdce a zvyšuje riziko osteoporózy.

Jelikož je Hashimotova choroba poruchou imunitního systému, mají pacienti s touto poruchou statisticky zvýšené riziko vzniku dalších autoimunitních poruch, jako je diabetes závislý na inzulínu, revmatoidní artritida, perniciózní anémie, Addisonova choroba, předčasná menopauza, vitiligo, trombocytopenická purpura nebo lupus erythematodes.

Kombinace vysokého volného T4 a vysokého TSH může být známkou nedodržování léčebných postupů. Akutní požití vynechaného levotyroxinu (L-T4) těsně před návštěvou kliniky zvýší volný T4, ale nepodaří se normalizovat TSH kvůli “efektu zpoždění”. Volný T4 je krátkodobý ukazatel, zatímco TSH je dlouhodobý ukazatel. Protože TSH je dlouhodobý ukazatel, není ovlivněn dobou požití L-T4.

Při vyšetřování volného T4 by měla být denní dávka L-T4 zadržena až do doby po odběru vzorku, protože volný T4 je významně zvýšen nad výchozí hodnotu až 9 hodin po požití L-T4. V ideálním případě by se měl L-T4 užívat před jídlem, každý den ve stejnou dobu a s odstupem nejméně 4 hodin od jiných léků. Mnoho léků a dokonce i vitamínů a minerálů může ovlivnit vstřebávání L-T4. L-T4 by se neměl užívat s doplňky železa.

Pacienti by neměli přecházet z jedné značky L-T4 na druhou a recepty by neměly být psány genericky, protože to umožní záměnu značek. Přestože uváděné koncentrace L-T4 mohou být stejné, mezi jednotlivými výrobci léčivých přípravků existují drobné rozdíly, pokud jde o biologickou dostupnost. Měla by se také důsledně dodržovat doporučení pro skladování léků. Léky by měly být skladovány mimo dosah vlhkosti, světla a zvýšených teplot. Při objednávání léků je nejlepší vyhnout se létu pro přepravu.

Hladiny TSH nebo volného T4 mohou být diagnosticky zavádějící v přechodných obdobích nestabilní funkce štítné žlázy. Tato přechodná období se často vyskytují v počáteční fázi léčby hyper- nebo hypotyreózy nebo při změně dávky L-T4. Trvá 6-12 týdnů, než se hypofyzární sekrece TSH znovu vyrovná s novým stavem hormonů štítné žlázy. Podobná období nestabilního stavu štítné žlázy mohou nastat po epizodě tyreoiditidy.

Hladiny TSH nebo volného T4 mohou být diagnosticky zavádějící v případech abnormalit hypotalamické nebo hypofyzární funkce, kdy se neprojevuje obvyklá negativní zpětná vazba a TSH může zůstat v normálním rozmezí.

Volný T4 a TSH mají sníženou specificitu u hospitalizovaných pacientů s netyreoidálním onemocněním. Většina hospitalizovaných pacientů má nízký celkový T3 a volný T3 v séru. Tyto abnormality se vyskytují u akutních i chronických netyreoidálních onemocnění a předpokládá se, že jde o poruchu centrální inhibice hypotalamického uvolňujícího hormonu. Pokyny Národní akademie klinické biochemie pro vyšetřování hospitalizovaných pacientů s netyreoidálním onemocněním zahrnují:

• Akutní nebo chronické netyreoidální onemocnění má komplexní vliv na vyšetření funkce štítné žlázy. Kdykoli je to možné, mělo by být diagnostické testování odloženo až do odeznění onemocnění, s výjimkou případů, kdy existuje náznak přítomnosti poruchy funkce štítné žlázy.

• Lékaři by si měli být vědomi, že některé testy štítné žlázy nejsou ze své podstaty interpretovatelné u těžce nemocných pacientů nebo pacientů užívajících více léků.

• TSH v nepřítomnosti dopaminergní nebo glukokortikoidní terapie je spolehlivějším testem.

• VyšetřeníTSH u hospitalizovaného pacienta by mělo mít funkční citlivost menší než 0,02 mIU/L. Jinak nelze odlišit nemocné, hypertyreózní pacienty s hluboce nízkým TSH od pacientů s mírnou přechodnou supresí TSH způsobenou netyreózním onemocněním.

• Normalita volného T4 v přítomnosti závažného somatického onemocnění je nespolehlivá. U hospitalizovaných pacientů by mělo abnormální vyšetření volného T4 reflektovat na celkový T4. Pokud jsou volný T4 i celkový T4 abnormální stejným směrem, může se jednat o onemocnění štítné žlázy. Diskordantní abnormality volného a celkového T4 jsou spíše důsledkem nemoci, medikace nebo artefaktu testování.

• Anormality celkového T4 by měly být zvažovány v souvislosti se závažností onemocnění pacienta. Nízká hladina T4 u pacientů, kteří nejsou v intenzivní péči, je podezřelá z hypotyreózy, protože nízké hladiny celkového T4 při netyreoidálním onemocnění u hospitalizovaných pacientů se nejčastěji vyskytují při sepsi. Pokud nízký celkový T4 není spojen se zvýšenou hladinou TSH a pacient není hluboce nemocný, je třeba uvažovat o hypotyreóze sekundárně způsobené hypofyzárním nebo hypotalamickým deficitem.

• Reverzní T3 vzniklý ztrátou jodové skupiny z T4, kdy je poloha atomů jódu na aromatickém kruhu obrácená, je v nemocničním prostředí zřídkakdy užitečný, protože paradoxně normální nebo nízké hodnoty mohou být důsledkem zhoršené funkce ledvin a nízkých koncentrací vazebného proteinu.

V těhotenství by se měla používat referenční rozmezí specifická pro trimestr.

V průběhu těhotenství estrogeny zvyšují TBG na 2-3násobek hodnot před těhotenstvím. To posouvá vazbu tak, že celkový T3 a celkový T4 jsou v 16. týdnu těhotenství přibližně 1,5násobkem netěhotenských hladin.

TSH se během těhotenství také mění. TSH se v prvním trimestru snižuje v důsledku tyreostimulační aktivity HCG. Pokles TSH je spojen s mírným zvýšením volného T4 ze zvýšeného TBG. Přibližně u 2 % těhotenství vede zvýšení volného T4 ke stavu známému jako gestační přechodná tyreotoxikóza. Tento stav může být spojen s hyperemezou.

V druhém a třetím trimestru klesá hladina volného hormonu o 20-40 % pod referenční rozmezí.

Těhotné pacientky užívající substituci L-T4 mohou vyžadovat zvýšenou dávku k udržení normální hodnoty TSH a volného T4.

TSH má velmi krátký poločas 60 minut a podléhá cirkadiánním a diurnálním změnám s vrcholem v noci a nadirem mezi 10. a 16. hodinou. T4 má mnohem delší poločas rozpadu 7 dní.

Je třeba poznamenat, že od poloviny gestace až do ukončení puberty dochází k neustálému poklesu poměru TSH/volný T4. V dospělosti se TSH u starších osob zvyšuje. Pro tyto analyty by se měla používat referenční rozmezí vztažená k věku nebo alespoň referenční rozmezí upravená o poměr.

Aby měla změna hodnoty analytu klinický význam, měl by rozdíl zohledňovat analytické a biologické variability. Velikost rozdílu v hodnotách vyšetření štítné žlázy odrážející klinický význam při sledování odpovědi pacienta na léčbu jsou:

• T4 28 nmol/l (2.2 μg/dl)

• volný T4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dl)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dl)

• volný T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dl)

• TSH 0,75 mIU/L

Volný T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dl)

TSH 0,75 mIU/L