Leontyne Price se narodila jako dcera tesaře a porodní báby v jižních státech USA a její hudební vzdělání začalo velmi brzy. Dostávala hodiny klavíru a zpívala v metodistickém kostele sv. Pavla v Laurelu. Později studovala hudební výchovu na College of Educational and Industrial Arts ve Wilberforce. Po maturitě odjela do New Yorku a byla přijata na slavnou Juilliard School of Music v New Yorku, kde studovala zpěv u Florence Ward Kimball. Její první operní rolí byla paní Fordová ve Verdiho Falstaffovi ve vysokoškolské inscenaci.
Později získala angažmá v broadwayské inscenaci Porgy a Bess, s níž od roku 1952 cestovala po celém světě. Jejím partnerem se nakrátko stal William Warfield (1920-2002), který zpíval Porgyho. Znovu se rozešli již v roce 1967, ale manželství bylo rozvedeno až v roce 1973.
V padesátých letech Leontyne Priceová několikrát vystoupila na operních a koncertních scénách a v televizi v USA. Její mezinárodní průlom nastal v Evropě: v roce 1958 debutovala pod vedením Herberta von Karajana v titulní roli Aidy ve Vídeňské státní opeře a o rok později v Covent Garden v Londýně. S Herbertem von Karajanem byla spojena po mnoho let: Na Salcburském festivalu se Leontyne Price představila pod jeho vedením jako Donna Anna v Donu Giovannim (1960/61) a Leonora ve Verdiho Trubadúrovi (1962/63); Price zpívala Leonoru také na Salcburském velikonočním festivalu (1977). V této roli – a opět pod Karajanovým vedením – se také rozloučila s Vídeňskou státní operou (1977).
Leontyne Price byla první černoškou, která 21. května 1960 zpívala hlavní roli (Aidu) v milánské La Scale.
1961 slavila velký úspěch v Metropolitní opeře v New Yorku, kde debutovala jako Leonora ve Verdiho Il trovatore a sklidila 42 minutový potlesk vestoje. Od té doby byla více než 20 let jednou z nejdůležitějších zpěvaček domu. Nejvíce se proslavila svou interpretací Aidy, kterou se také v roce 1985 rozloučila s jevištěm.
Kromě hlavních mozartovských a verdiovských rolí měla Priceová na repertoáru i řadu koncertních rolí. Za své nahrávky získala mimo jiné 15 cen Grammy.
Po teroristických útocích 11. září 2001 vystoupila Leontyne Price naposledy v Carnegie Hall na benefičním koncertu. Žije v newyorské čtvrti Greenwich Village. V roce 1962 byla zvolena členkou Americké akademie umění a věd. V roce 2012 se stala čestnou členkou Americké akademie umění a literatury.