Dr. Mayer Davidson v tomto čísle Diabetes Care navrhuje, že předepisování metforminu pacientům s prediabetem je nevhodné (1). S tímto názorem zdvořile nesouhlasíme. Hyperglykémie je trvalým rizikovým faktorem nepříznivých zdravotních následků. Stupeň i trvání hyperglykémie jsou spojeny s rozvojem a progresí diabetických mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací (2) a včasná agresivní léčba hyperglykémie u diabetu 1. i 2. typu přináší celoživotní zdravotní výhody (3,4). Domníváme se, že přístup Dr. Davidsona k pozornému vyčkávání, “pečlivě sledovat a okamžitě zavést metformin, jakmile jejich glykémie splní kritéria diabetu…”, není adekvátní. Četné studie prokázaly, že mezi vznikem a diagnózou diabetu 2. typu je prodleva 3-8 let (5) a v době diagnózy má až 8-16 % pacientů diabetickou retinopatii, 17-22 % mikroalbuminurii a 14-48 % periferní polyneuropatii (6,7). Nedávná epidemiologická analýza nově vzniklého diabetu ve Velké Británii prokázala statisticky významně zvýšené riziko mikrovaskulárních komplikací při diagnóze u osob, u nichž byl dříve identifikován prediabetes, ve srovnání s osobami s předchozí normální glukózovou tolerancí (upravený poměr šancí 1,76 pro retinopatii a 1,14 pro nefropatii) (8). Neexistuje proto žádný důvod, aby byl metformin, bezpečná, účinná a finančně nenáročná léčba k oddálení nebo prevenci rozvoje diabetu 2. typu, jedincům ve vysokém riziku odpírán. Přesto však platí řada výhrad.

První je, že Program prevence diabetu (DPP) a vlastně i většina ostatních velkých studií prevence diabetu studovala jedince s extrémně vysokým rizikem progrese diabetu 2. typu (9). Podmínkou způsobilosti bylo, aby subjekty měly nadváhu nebo obezitu a porušenou glukózovou toleranci (2hodinová glykémie po perorální zátěži 75 g glukózy 140-199 mg/dl) a hyperglykémii nalačno (glykémie nalačno 95-125 mg/dl). Jak upozornil Dr. Davidson, řada konsenzuálních panelů přijala pragmatické rozhodnutí sladit jednodušší a častěji používaná diagnostická kritéria (HbA1c, glykemie nalačno) s poruchou glukózové tolerance definovanou pomocí 2hodinového orálního glukózového tolerančního testu (1). Ačkoli se možná podařilo identifikovat srovnatelný počet jedinců s “prediabetem”, je dobře zdokumentováno, že kritéria Americké diabetologické asociace pro glykémii nalačno a HbA1c neidentifikují stejné jedince jako kritéria používaná pro zařazení do DPP. Ve srovnání se zlatým standardem, kterým je kritérium 2hodinové glykemie 140-199 mg/dl, nemá glykemie nalačno 100-125 mg/dl dostatečnou specificitu a vede k mnoha falešně pozitivním diagnózám, zatímco HbA1c 5,7-6,4 % nemá dostatečnou senzitivitu a vede k mnoha falešně negativním diagnózám (10,11). Použití buď léčby životním stylem, nebo metforminem u osob s nižším rizikem diabetu 2. typu sníží účinnost a nákladovou efektivitu léčby a v případě metforminu může snížit poměr přínosu a rizika. Optimální je přístup precizní medicíny, kdy je léčba metforminem vyhrazena jedincům s vysokým rizikem progrese diabetu 2. typu.

Za druhé, i v rámci zdánlivě homogenní populace studie DPP byla zjištěna značná heterogenita účinku léčby. Výzkumná skupina DPP uvádí, že metformin byl účinnější u účastníků ve věku <60 let, s BMI ≥35 kg/m2, s vyšším stupněm hyperglykémie nalačno a u žen s gestačním diabetes mellitus v anamnéze (12,13). U osob vybraných pro léčbu metforminem by měla být vysoká pravděpodobnost, že z ní budou mít prospěch. Tento přístup k precizní medicíně, označovaný jako “léčba na míru založená na prospěchu”, vypočítává absolutní snížení rizika jedince jako rozdíl mezi rizikem jedince bez léčby a s léčbou (14). Výzkumná skupina DPP vyvinula rovnice rizika, které využívají klinické proměnné měřené na počátku DPP k předpovědi rizika progrese diabetu, a prokázala, že přínos léčby metforminem byl omezen přibližně na polovinu skupiny léčené metforminem, která měla vyšší riziko progrese diabetu 2. typu (15). Ačkoli tedy DPP prokázala, že léčba metforminem funguje, zaměření pouze na souhrnné výsledky léčby může vést k chybnému závěru, že léčba metforminem přináší stejný prospěch všem, kteří ji dostávají. Personalizovaná medicína vyžaduje pochopení heterogenity účinků léčby, což umožní kvantifikovat přínosy a rizika, aby se usnadnila léčba na míru založená na prospěchu a zajistilo se, že jedinci vybraní pro léčbu metforminem budou mít pravděpodobně prospěch.

Zatřetí, Dr. Davidson používá údaje ze studie DPP s vymýváním metforminu a ze studie DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study), aby argumentoval, že protože metformin nemusí způsobit dlouhodobé změny v patofyziologii prediabetu, neměl by se používat pro prevenci diabetu. S tímto argumentem nesouhlasíme. Antihypertenzní léčba a léčba snižující hladinu lipidů jsou účinné pouze do té doby, dokud se v nich pokračuje. Nikdo nebude tvrdit, že by se neměly používat, protože jejich účinky na krevní tlak a cholesterol mizí po přerušení léčby. Komplikace a komorbidity diabetu se objevují v závislosti na stupni a trvání hyperglykémie. Počítačové simulační modelování prokázalo, že metformin oddálil nástup diabetu o 3,4 roku a potenciálně zajistil 8% absolutní snížení rizika rozvoje diabetu 2. typu v průběhu 30 let, čímž snížil kumulativní celoživotní expozici glykémii, a tím oddálil nebo zabránil rozvoji komplikací a s nimi souvisejícímu snížení kvality života související se zdravím (16).

Za čtvrté, argument Dr. Davidsona, že “užívání metforminu … by výrazně zvýšilo náklady na léky pro plátce i pro mnoho jednotlivců”, není podložen důkazy. Metformin je levný a ekonomické analýzy DPP a DPPOS prokázaly, že při analýze záměru léčit po dobu 10 let je léčba metforminem ve srovnání s placebem nákladově úsporná – to znamená, že snižuje náklady a zároveň zlepšuje zdravotní výsledky (15). Lze očekávat, že selektivní užívání metforminu u jedinců s největší pravděpodobností prospěchu by přineslo ještě větší úsporu nákladů.

Nakonec bychom chtěli poukázat na to, že existuje celonárodní poptávka po farmakoterapii ke zlepšení zdraví. V roce 2018 uvedlo 70 % americké populace v každé věkové skupině, že užívá doplňky stravy kvůli jejich prospěšnosti pro zdraví a wellness (17). Příjmy z výroby vitamínů a doplňků stravy v USA v roce 2019 přesáhly 32 miliard dolarů (18). Mnohé z těchto doplňků včetně skořice, chromu, kyseliny α-lipoové a hořkého melounu jsou specificky prodávány pro diabetes a jeho prevenci. Povolit marketing a prodej těchto neověřených terapií pro prevenci diabetu a odepřít vysoce rizikovým osobám metformin, prokazatelně bezpečnou, účinnou a nákladově úspornou léčbu, je špatné.

Na závěr se domníváme, že metformin by měl být k léčbě prediabetu používán selektivně. Účinnost, bezpečnost a nákladová efektivita léčby metforminem byla prokázána u velmi rizikových jedinců. Zajištění dosažení stejných příznivých účinků je nejjistější, pokud je léčba metforminem předepisována jedincům, kteří splňují kritéria způsobilosti pro DPP. Vzhledem k uznání heterogenity účinku léčby by měla být léčba metforminem rovněž omezena na jedince s nejvyšším rizikem a největší pravděpodobností přínosu, včetně těch, kteří jsou mladší, obéznější, s vyšší hyperglykémií nebo kteří v minulosti prodělali gestační diabetes mellitus. Odmítáme argument Dr. Davidsona, že časná agresivní léčba prediabetu u osob s velmi vysokým rizikem vzniku diabetu nepřináší žádný prospěch, pokud se nezmění základní patofyziologický proces. Časné užívání metforminu může oddálit vznik zjevné, ale často nerozpoznané hyperglykémie, která způsobuje mikrovaskulární a neuropatické komplikace a je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Tím, že léčba metforminem oddálí nebo zabrání vzniku diabetu, má pravděpodobně přímý přínos pro dlouhodobé komplikace a kvalitu života související se zdravím.

• © 2020 by the American Diabetes Association

.