Abstract

Migréna je považována za neurovaskulární onemocnění zahrnující dilataci mozkových tepen. Donory oxidu dusnatého (NO) vyvolávají dilataci mozkových a extrakraniálních tepen a migrénu, ale NO má kromě vazodilatace zprostředkované cyklickým guanosinmonofosfátem (cGMP) několik mechanismů účinku. Zkoumali jsme, zda sildenafil (Viagra®), selektivní inhibitor cGMP-hydrolyzující fosfodiesterázy 5 (PDE5), který působí výhradně zvyšováním cGMP, může vyvolat migrénu a dilataci mozkových tepen. Do této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studie, v níž bylo ve dvou různých dnech perorálně podáváno placebo nebo sildenafil 100 mg, jsme zařadili 12 pacientů s migrénou bez aury. Rychlost průtoku krve ve střední mozkové tepně (Vmca) byla zaznamenána transkraniální dopplerovskou ultrasonografií a regionální mozkový průtok krve v teritoriu střední mozkové tepny (rCBFmca) byl měřen pomocí SPECT (jednofotonová emisní počítačová tomografie) a inhalace xenonu 133 . Průměr radiální a temporální tepny byl studován pomocí vysokofrekvenční ultrasonografie. Opakovaně byla měřena reakce na bolest hlavy, citlivost perikraniálních svalů, krevní tlak a srdeční frekvence. Zjistili jsme, že záchvat migrény byl vyvolán sildenafilem u 10 z 12 pacientů s migrénou a placebem u dvou z 12 pacientů (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) a rCBFmca (P = 0,93) zůstaly po sildenafilu nezměněny. Průměr temporální (P = 0,47) a radiální (P = 0,87) tepny a perikraniální citlivost (P = 0,16) nebyly sildenafilem ovlivněny. Systolický a diastolický krevní tlak se nezměnil, ale srdeční frekvence se po sildenafilu zvýšila z průměrných 62 ± 2 na 74 ± 3 tepů/min (P = 0,01). Naše výsledky ukazují, že migréna může být vyvolána mechanismem závislým na cGMP, a poprvé ukazujeme, že k tomu dochází bez počáteční dilatace střední mozkové tepny. Navrhujeme, že spouštěcí mechanismy se mohou nacházet v perivaskulárních senzorických nervových zakončeních nebo v mozkovém kmeni. Je však možné, že působí i na jiných místech, což je třeba objasnit v budoucích studiích. Při klinickém používání sildenafilu by pacienti, kteří trpí migrénou, měli být informováni o riziku migrenózních záchvatů.

Úvod

Pátrání po nových příčinných mechanismech podílejících se na vzniku migrény závisí na studiích prováděných na pacientech, protože neexistuje žádný validovaný zvířecí model. Studium spontánních záchvatů je však obtížné a většinou je lze provést až několik hodin po jejich vzniku. To komplikuje interpretaci kauzální role abnormálních nálezů. Naproti tomu studium experimentální indukce migrény může odhalit důležité mechanismy podílející se na vzniku záchvatu.

Glyceryl trinitrát (GTN), proléčivo oxidu dusnatého (NO), vyvolává záchvaty migrény nerozeznatelné od spontánních záchvatů u ∼80 % osob trpících migrénou (Thomsen et al., 1994). Léčba spontánních záchvatů migrény inhibitorem syntetáz oxidu dusnatého, enzymů katalyzujících produkci NO, je účinná u 60 % pacientů (Lassen et al., 1997). V pokusech na zvířatech je infuze GTN spojena se zánětlivými změnami v meningách a potencuje expresi genu c-fos immediate early v nucleus caudalis trojklanného nervu v mozkovém kmeni (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). NO tedy nemusí pouze iniciovat záchvat migrény, ale může se také podílet na šíření bolesti v průběhu záchvatu.

Také existují důkazy o vzájemném působení mezi NO a neurotransmiterem kalcitonin gen-related peptidem (CGRP), u kterého bylo zjištěno, že se uvolňuje během záchvatu migrény (Goadsby et al.), 1990) na úrovni cyklických nukleotidů a předpokládá se, že vazodilatační účinky NO a CGRP na této úrovni interagují (Gray a Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino a Wang, 1998). Tyto souvislosti se však stále diskutují a zkoumají a jejich úloha v indukci migrény není zcela objasněna.

Hlavním účinkem NO je aktivace intracelulární rozpustné guanylátcyklázy, a tím katalýza tvorby cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). NO má však řadu dalších účinků, jako je vazba na iontové kanály, aktivace fosfokináz a možná i přímá aktivace nociceptivních nervových vláken prostřednictvím tvorby volných radikálů, jako jsou hydroxylové ionty (Garthwaite a Boulton, 1995). Zbývá prokázat, který z těchto mechanismů je u migrény nejdůležitější.

S cílem odpovědět na tuto otázku jsme provedli dvojitě zaslepenou zkříženou studii porovnávající účinek placeba s účinkem sildenafilu (Viagra®), vysoce selektivního inhibitoru fosfodiesterázy 5 (PDE5), což je hlavní enzym odpovědný za odbourávání cGMP. Inhibice tohoto enzymu vede k akumulaci cGMP, a účinek sildenafilu proto napodobuje jeden z účinků NO (aktivaci rozpustné guanylátcyklázy a zvýšenou tvorbu cGMP), nikoli však jeho další účinky. Naše studie dala jasnou odpověď na tuto otázku a také nečekaně změnila náš pohled na význam počáteční dilatace střední mozkové tepny u migrény.

Metody

Pacienti a design studie

Jednalo se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou zkříženou studii, ve které pacienti s migrénou dostávali při dvou příležitostech s odstupem nejméně 1 týdne buď dávku sildenafilu (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Dánsko) 100 mg, nebo placebo v neprůhledné želatinové tobolce. Sestra, která se jinak na studii nepodílela, zorganizovala randomizaci, při níž polovina pacientů měla první den dostat sildenafil a druhá polovina placebo. Studie byla schválena etickou komisí kodaňského okresu a dánskými zdravotnickými orgány a byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací II. Všichni pacienti byli rekrutováni z The Danish Headache Centre a před zařazením do studie poskytli informovaný souhlas. Naším cílem bylo zařadit 12 pacientů trpících migrénou bez aury. Jejich frekvence záchvatů se pohybovala mezi jedním a třemi záchvaty každých 6 týdnů a neměli více než 6 dní tenzního typu bolesti hlavy měsíčně. Byli jinak zdraví, měli tělesnou hmotnost mezi 60 a 90 kg a denně neužívali žádné léky kromě antikoncepce. Do studie se mohlo přihlásit celkem 17 pacientů, ale pět pacientů po prvním dni studie odpadlo (dva muži a tři ženy) a byli nahrazeni, takže studii dokončilo 12 pacientů (12 žen). Jejich průměrný věk byl 37,3 ± SEM, 3,2 roku a průměrná tělesná hmotnost 69 ± 2,8 kg. Tři z vyřazených si nepřáli pokračovat, a to z důvodu vyvolání těžkého záchvatu migrény v první den studie, dva po sildenafilu a jeden po placebu. Jeden trpěl strachem z jehel a nemohl dokončit první den studie (placebo) kvůli hyperventilaci a jeden dostal záchvat mírné synkopy po placebu na konci prvního dne vyšetření a nechtěl se vrátit.

Ve dnech vyšetření jsme měřili výchozí hodnoty po 30 min odpočinku a subjekt byl ponechán k pozorování a měření v poloze na zádech v klidném prostředí po dobu 180 min. Akvizice SPECT (jednofotonová emisní počítačová tomografie) byly provedeny na počátku a po 60 a 120 min. Na začátku a každých 15 min po dobu 180 min byla provedena následující měření: transkraniální dopplerovská ultrasonografie (TCD), průměr radiální a temporální tepny; krevní tlak; srdeční frekvence a skóre bolesti hlavy. U jednoho pacienta nebylo možné měřit průtok krve mozkem (CBF) a průměr spánkové tepny po oba dny studie z důvodu technických problémů.

Záznamy bolesti hlavy

Intenzita bolesti hlavy byla hodnocena na slovní stupnici od 0 do 10, kde 1 představuje velmi mírnou bolest hlavy (včetně pocitu tlačení nebo pulzování), 5 bolest hlavy střední intenzity a 10 nejhorší možnou bolest hlavy (Iversen et al., 1989). Charakteristika bolesti hlavy, lokalizace, vedlejší účinky a příjem léků byly zaznamenány a všechny subjekty pokračovaly v těchto záznamech každou hodinu doma až do 13 h po podání léku.

Transkraniální dopplerovská ultrasonografie

Časově zprůměrovaný průměr maximální rychlosti krve ve střední mozkové tepně (Vmca) byl zaznamenán oboustranně pomocí TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Německo) se současným měřením end-tidal CO2 (PetCO2). Byl použit průměr čtyř měření, z nichž každé zahrnovalo přibližně čtyři srdeční cykly v intervalu 30 s. Pevný bod pro měření Vmca byl zvolen podél střední mozkové tepny a byl používán po celou dobu studie u každého jedince (Kruuse et al., 2000). Střední mozková tepna byla pro měření zvolena z důvodu lepší reprodukovatelnosti než měření v zadních nebo předních mozkových tepnách, jak ukázaly předchozí metodické studie (Thomsen a Iversen, 1993), a protože časový rámec měření umožňoval měření pouze v jedné sadě tepen během studie. Pro měření průměru piálních tepen nejsou k dispozici žádné techniky. Studováni byli pouze pacienti trpící migrénou bez aury, a proto zadní mozková tepna nebyla v této studii hlavním předmětem zájmu vzhledem k horší reprodukovatelnosti měření.

SPECT

Měření CBF bylo provedeno pomocí inhalace xenonu 133 a jednofotonové emisní počítačové tomografie (SPECT) s použitím kamery určené pro mozek (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA) se stacionárním prstencovým krystalem NaI a rychle rotujícím kolimátorovým systémem a dynamického protokolu inhalace 133Xe s použitím Kanno-Lassenova algoritmu (Kanno a Lassen, 1979; Kruuse et al., 2000). Pro měření PeCO2 jsme použili přístroj Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Dánsko) a pro podávání 133Xe přístroj Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Dánsko). Pro každou stranu byla vypočtena průměrná regionální CBF (rCBF) v perfuzní oblasti střední mozkové tepny (rCBFmca). Vzhledem k tomu, že při oddělené analýze obou stran nedošlo k žádným změnám, byl použit průměr levé a pravé rCBFmca. Byla také vypočtena globální CBF (gCBF).

Průměr temporální a radiální tepny

Pomocí ultrazvukového přístroje s vysokým rozlišením (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Dánsko) (20 MHz, šířka pásma 15 MHz) jsme změřili průměr frontální větve povrchové temporální tepny a průměr radiální tepny proximálně od distální volární rýhy zápěstí (Nielsen et al., 1993). Na kůži byly nakresleny značky, aby bylo zajištěno, že opakovaná měření byla prováděna na stejném místě, a aby byla zajištěna reprodukovatelnost měření v jednotlivých dnech.

Skóre citlivosti

Citlivost perikraniálních svalů byla zaznamenána oboustrannou palpací osmi párů svalových a šlachových úponů (žvýkací sval, spánkový sval, čelní sval, sternocleidomastoidní a trapézový sval, koronoidní a mastoidní výběžky a úpony krčních svalů) podle systému Total Tenderness Scoring na čtyřbodové stupnici (0-3) (Langemark a Olesen, 1987).

Statistika

Všechny hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± standardní chyba průměru (SEM) a za signifikantní bylo považováno P < 0,05.

Velikost vzorku byla zvolena na základě výsledků podobných předchozích studií provedených naší skupinou, které prokázaly vyvolání migrény u osmi z deseti pacientů po podání donorů NO a u jednoho z deseti po podání placeba a změny mozkových hemodynamických parametrů nejméně o 5-10 % (Thomsen et al., 1994). Primárním výsledným ukazatelem byla indukce migrény podobná obvyklému migrenóznímu záchvatu, analyzovaná pomocí McNemarova testu.

Celkové skóre citlivosti a bolesti hlavy bylo vyneseno do grafu v závislosti na čase a plocha pod křivkou a vrcholové odpovědi byly porovnány pomocí Wilcoxonova rank sum testu.

Vypočítaná plocha pod křivkou byla zvolena jako souhrnná míra při analýze rozdílu v odezvě (Vmca, CBF, rCBFmca, průměry tepen, krevní tlak, srdeční frekvence, PeCO2) mezi léčbami a hodnoty byly porovnány pomocí párového t testu. Změny v čase pro každou proměnnou v každém dni léčby byly analyzovány pomocí dvoucestné analýzy rozptylu s faktory čas a subjekt a analýza byla opakována pro každou jednotlivou proměnnou (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

V den placeba se u jednoho pacienta během vyšetření objevila migréna a musel si vzít záchrannou medikaci po 90 min. Údaje následující po tomto časovém bodu v den placeba byly z další analýzy vyloučeny.

Výsledky

Dávka 100 mg sildenafilu vyvolala u 10 z 12 pacientů trpících migrénou bez aury příznaky podobné obvyklým záchvatům migrény. Devět z těchto pacientů splňovalo kritéria pro migrénu bez aury Mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy a jeden pacient užíval léky proti migréně před úplným splněním těchto kritérií (tabulka 1). Po podání placeba byla migréna bez aury vyvolána u dvou z 12 pacientů. Sildenafil tedy vyvolal významně více záchvatů migrény než placebo (P = 0,01). Všichni pacienti uvedli, že příznaky byly podobné příznakům jejich obvyklého záchvatu migrény. Jeden pacient uvedl mírnou přechodnou bolest hlavy v obou dnech a jeden pacient neuvedl žádnou bolest hlavy ani v jednom dni. Medián doby do dosažení vrcholu bolesti hlavy byl 4,5 h po podání sildenafilu. Intenzita bolesti hlavy v průběhu času pomalu progredovala. Medián vrcholového skóre bolesti hlavy během prvních 3 h byl 0 (rozmezí 0-8) po placebu a 1 (rozmezí 0-9) po sildenafilu (P = 0,61). Za celkovou dobu sledování 13 h po podání sildenafilu byl medián vrcholového skóre bolesti hlavy 0 (rozsah 0-9) u placeba a 6,5 u sildenafilu (rozsah 0-10) (P = 0,02) (obr. 1B). Plocha pod křivkou bolesti hlavy se významně lišila mezi léčbou placebem a sildenafilem (P < 0,005).

Devět pacientů užívalo léky k léčbě záchvatu migrény a jeden se snažil záchvat prospat. Všichni pacienti s výjimkou jednoho reagovali dobře na obvyklou léčbu migrény, což byl většinou triptan (tabulka 1). Po podání sildenafilu jeden pacient hlásil velmi krátce trvající palpitace, čtyři pacienti si stěžovali na ucpaný nos, devět pociťovalo teplo v obličeji nebo na těle a u všech pacientů se objevilo objektivní zarudnutí. Po placebu mělo osm pacientů objektivní zčervenání a šest pacientů hlásilo pocit tepla; žádný z nich neměl ucpání nosu nebo palpitace.

gCBF (P = 1,0) a rCBFmca (P = 0,93) se mezi sildenafilem a placebem nelišily. Výchozí hodnota rCBFmca byla 49,1 ± 2,1 ml/100 g mozkové tkáně/min v den podání placeba a 49,4 ± 1.7 ml/100 g mozkové tkáně/min v den podání sildenafilu. PeCO2 (P = 0,18) a Vmca (P = 0,1) se mezi placebem a sildenafilem nelišily a ve srovnání s výchozí hodnotou se nezměnily (P = 0,4 v obou dnech pro PeCO2; P = 0,57 a P = 0,82 pro Vmca) (obr. 2). U pěti pacientů byla během 3 h v laboratoři splněna kritéria migrény. Čtyři z těchto pacientů uváděli počáteční jednostrannou bolest hlavy, z nichž jedna se během 45 min změnila v oboustrannou bolest hlavy. Vmca a rCBFmca nevykazovaly žádné systematické změny na straně bolesti hlavy ve srovnání se stranou bez bolesti hlavy před migrénou ani během ní.

Po podání sildenafilu nebyla pozorována žádná významná změna v průměru radiální (P = 0,87) nebo temporální (P = 0,47) tepny ve srovnání s placebem.

Systolický a diastolický krevní tlak se nezměnil, ale srdeční frekvence se během první hodiny po sildenafilu zvýšila z průměrných 62 ± 2 na 74 ± 3 tepů/min (P = 0,01).

Nebyl zjištěn rozdíl ve skóre citlivosti na obou stranách ani v celkovém skóre citlivosti mezi placebem a sildenafilem (P = 0,16). Medián celkového skóre citlivosti byl 0 (rozmezí 0-17) na počátku v den podání placeba a 2 (rozmezí 0-24) na počátku v den podání sildenafilu. Pouze u dvou z pěti pacientů, kteří prodělali záchvat migrény během 3hodinového pozorování, došlo ke zvýšení celkového skóre citlivosti; v den užívání placeba se toto zvýšení neprojevilo (P = 0,5).

Diskuse

Po více než deset let jsme zkoumali metody experimentálního vyvolání migrény s cílem pochopit základní biologii onemocnění a vyvinout nové cíle pro vývoj léků na toto invalidizující onemocnění (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). Donor NO GTN vyvolává bolest hlavy u normálních dobrovolníků a migrénu u osob trpících migrénou (Olesen et al., 1995). U pacientů s migrénou se během infuze objevuje dočasná mírná bolest hlavy, která je doprovázena dilatací středních mozkových a spánkových tepen, a tato bolest hlavy se obvykle krátce po infuzi vrátí do výchozího stavu. V mediánu 5 hodin po podání GTN však u pacientů dochází k narůstající bolesti hlavy a doprovodným příznakům, které jsou podobné obvyklým spontánním záchvatům migrény. Tyto záchvaty migrény jsou sumatriptanem zmírněny ve stejném rozsahu jako spontánní záchvaty migrény. Výrazná dilatace mozkové tepny mizí krátce po infuzi a dlouho před rozvojem migrenózního záchvatu.

Podobná okamžitá dilatace střední mozkové tepny byla pozorována po léčbě jinými látkami vyvolávajícími migrénu, jako je histamin, CGRP a dipyridamol, a proto se má za to, že hraje příčinnou roli při vyvolání migrenózních záchvatů (Olesen et al., 1995). Tato studie však jasně ukazuje, že migrénu lze vyvolat i bez podobné počáteční dilatace střední mozkové tepny. Medián času do dosažení vrcholu bolesti hlavy je téměř stejný jako čas pozorovaný po GTN, což naznačuje, že se aktivují podobné dráhy i přes absenci významné dilatace tepny. Tato studie tedy naznačuje, že účinek NO zvyšující cGMP zřejmě hraje významnou roli při indukci migrény. Za prvé, sildenafil nemá jiné účinky než inhibici odbourávání cGMP; za druhé, při vyvolávání migrény byl přinejmenším stejně účinný jako GTN. Byl účinnější než CGRP a pravděpodobně také účinnější než histamin (Lassen et al., 1996, 2002). Je však třeba poznamenat, že současná zjištění nevylučují možnost, že se NO podílí na vyvolání migrény i jinými mechanismy, ale k objasnění této skutečnosti jsou zapotřebí další studie zkoumající samostatně jiné mechanismy účinku.

Sildenafil je velmi selektivní inhibitor enzymu PDE5 degradujícího cGMP (Wallis, 1999). PDE5 se nachází na několika různých místech v těle, včetně hladké svaloviny cév penisu. Toto poslední umístění je základem použití sildenafilu jako léku na mužskou impotenci. Dosud nebyly publikovány žádné studie, které by ukazovaly účinky sildenafilu na dilataci mozkových tepen obecně nebo na specifickou roli PDE5 v regulaci tonu lidských mozkových tepen. To je částečně důsledkem obtížného získávání dostatečného množství lidské tkáně pro enzymovou analýzu a omezené dostupnosti selektivních inhibitorů PDE5. Probouzející se zájem o roli fosfodiesteráz souvisejících s cGMP v mozku a mozkové cirkulaci však s největší pravděpodobností tento aspekt v blízké budoucnosti osvětlí.

V předběžných studiích jsme zjistili přítomnost mRNA i proteinu PDE5A v lidských středních mozkových, bazilárních a meningeálních tepnách získaných z postmortálních vyšetření (nepublikováno). To je v souladu se zjištěním, že protein PDE5A je přítomen a aktivní v bazilární tepně morčete (Kruuse et al., 2001). Nedávno byla také zjištěna přítomnost PDE5 v mozkové tkáni, především v mozečku a hipokampu, a v horním krčním gangliu (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al., 2001) a předpokládá se, že sildenafil má u lidí centrální účinky (Schultheiss et al., 2001).

Plazmatická koncentrace po požití 100 mg sildenafilu je 1 µg/ml a je maximální po ∼1 h (Jackson et al., 1999). K intracelulárnímu zvýšení cGMP a posílení relaxace NO dochází výrazně pod touto plazmatickou koncentrací sildenafilu (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Při daném designu studie a počtu zařazených pacientů se nám již dříve podařilo zjistit 6% změnu průměru středních mozkových tepen (Kruuse et al., 2000). K našemu překvapení nebyl sildenafil při zařazení podobného počtu subjektů schopen významně rozšířit střední mozkové tepny v současně používané dávce. Zvýšení cGMP v hladkých svalových buňkách tedy nemusí být dostatečné pro dilatační odpověď. To by mohlo být způsobeno nízkou základní úrovní produkce cGMP v mozkových tepnách nebo rychlou eliminací cGMP degradujícími fosfodiesterázami jinými než PDE5. Alternativně může být PDE5 v mozkových tepnách izoforma, která není dostatečně inhibována sildenafilem, nebo sildenafil nemusí být dobře distribuován v buňkách hladkého svalstva mozkových tepen.

Možný práh pro vyvolání bolesti dilatací tepen není znám, což znemožňuje vyloučit, že i malá dilatace (neměřitelná zde použitými metodami) má význam. Bylo však zjištěno, že normální denní kolísání rychlosti proudění krve činí 16 % a kolísání od srdečního tepu k srdečnímu tepu 10 % pro střední mozkovou tepnu (Thomsen a Iversen, 1993), a to není spojeno s bolestí hlavy. Předchozí studie ukázaly, že počáteční změna rychlosti krve nad tuto hranici je spojena se současnou bolestí hlavy a pozdějším rozvojem migrény (Thomsen a kol., 1994; Lassen a kol., 1995, 2002). Protože sildenafil významně nezměnil průměr středních mozkových tepen metodami podobnými těm, které byly použity v předchozích studiích indukce migrény, předpokládáme, že místem působení sildenafilu při indukci migrény jsou buď perivaskulární senzorická nervová zakončení, nebo CNS, včetně mozkového kmene. To se zdá být v souladu s předchozími studiemi, které ukázaly, že sildenafil působí nejen na buňky hladkého svalstva cév, ale také na senzorická nervová vlákna při stimulaci erekce penisu (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000), a že moduluje centrální dráhy NO-cGMP v mozku potkanů (Sato et al., 2001). Zvýšení cGMP aktivuje proteinkinázy závislé na cyklických nukleotidech a iontové kanály řízené cyklickými nukleotidy v cévní a možná i neuronální tkáni (Garthwaite a Boulton, 1995). To může způsobit hyperexcitabilitu perivaskulárních nervových zakončení a senzorických nervových vláken nebo to může usnadnit přenos impulzů v CNS. Pro úplné pochopení mechanismů a možných interakcí s účinky jiných signálních molekul, jako je CGRP, jsou však zapotřebí další studie.

Není možné vyloučit, že migrenogenní účinek sildenafilu je způsoben účinkem na mozkové žíly. Bylo však zjištěno, že sildenafil má na žíly pouze malý vliv (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Navíc aplikace Queckenstedova manévru ke zvýšení tlaku na žilní řečiště nezvýšila bolest u pacientů s migrénou během migrenózního záchvatu, což svědčí proti roli rozšíření žilních řečišť při migrenózní bolesti (Daugaard et al., 1998).

Pokud sildenafil vyvolává migrénu zvýšením reaktivity centrálních neuronů bolesti, mělo by být možné prokázat zvýšené reakce na senzorické podněty. Jakkoli jsme nezjistili žádné významné zvýšení citlivosti perikraniálních svalů v počáteční fázi vzniku bolesti hlavy, což svědčí proti primární senzibilizaci CNS. Přikláníme se proto k hypotéze, že se na vzniku migrény podílí senzibilizace a hyperexcitabilita perivaskulárních senzorických nervových zakončení nebo senzorických neuronů prvního řádu. K objasnění tohoto aspektu vzniku migrény by však měly být provedeny nové studie využívající techniky kvantitativního měření účinků látek vyvolávajících migrénu na senzorický nervový systém.

Předložené výsledky jsou důležité nejen pro naše chápání mechanismů migrény, ale mají také důsledky pro klinické použití sildenafilu u mužské impotence. Vzhledem k tomu, že 80 % pacientů trpících migrénou pravděpodobně dostane záchvat migrény po užití sildenafilu v terapeutické dávce, měli by být pacienti v příbalovém letáku upozorněni, že pokud mají migrénu, existuje vysoká pravděpodobnost, že po užití sildenafilu dostanou záchvat.

Závěrem lze říci, že tato studie naznačuje nový biochemický mechanismus vyvolání migrény, který se zdá být nezávislý na počáteční dilataci středních mozkových tepen. Při klinickém používání sildenafilu by měly být podávány lepší informace o riziku migrény.

Poděkování

Děkujeme pacientům za účast, L. Elkaerovi, K. Brunsgaardovi a O. Jonassenovi za technickou pomoc a H. Dige-Petersenovi za použití vybavení. Tablety sildenafilu dodala společnost Pfizer A/S, Dánsko. Studie byla podpořena granty Kodaňské univerzity a Nadace P. Carla Petersense.