Cíle učení
- Identifikovat příznaky zánětu a horečky a vysvětlit, proč k nim dochází
- Vysvětlit výhody a rizika, která představují zánětlivé reakce
Zánětlivá reakce, neboli zánět, je vyvolána kaskádou chemických mediátorů a buněčných reakcí, které mohou nastat, když jsou buňky poškozeny a stresovány nebo když patogeny úspěšně prolomí fyzikální bariéry vrozeného imunitního systému. Ačkoli je zánět obvykle spojován s negativními důsledky poranění nebo nemoci, jedná se o nezbytný proces, neboť umožňuje nábor buněčné obrany potřebné k eliminaci patogenů, odstranění poškozených a odumřelých buněk a spuštění opravných mechanismů. Nadměrný zánět však může vést k místnímu poškození tkání a v závažných případech se může stát i smrtelným.
Akutní zánět
Včasnou, ne-li okamžitou reakcí na poškození tkáně je akutní zánět. Bezprostředně po poranění dojde k vazokonstrikci cév, aby se minimalizovaly krevní ztráty. Míra vazokonstrikce souvisí s velikostí cévního poranění, ale obvykle je krátká. Po vazokonstrikci následuje vazodilatace a zvýšená cévní propustnost jako přímý důsledek uvolňování histaminu z rezidentních žírných buněk. Zvýšený průtok krve a cévní propustnost mohou zředit toxiny a bakteriální produkty v místě poranění nebo infekce. Přispívají také k pěti pozorovatelným příznakům spojeným se zánětlivou reakcí: erytém (zarudnutí), edém (otok), teplo, bolest a změna funkce. S přílivem fagocytů v místě poranění a/nebo infekce souvisí také vazodilatace a zvýšená propustnost cév. To může zesílit zánětlivou reakci, protože fagocyty mohou uvolňovat prozánětlivé chemické látky, když jsou aktivovány signály buněčné tísně uvolněnými z poškozených buněk, PAMPs nebo opsoniny na povrchu patogenů. Aktivace komplementového systému může dále posílit zánětlivou odpověď produkcí anafylatoxinu C5a. Obrázek 1 znázorňuje typický případ akutního zánětu v místě kožního poranění.
obrázek 1. (A) Žírné buňky detekují poškození blízkých buněk a uvolňují histamin, čímž zahajují zánětlivou reakci. (b) Histamin zvyšuje průtok krve do místa poranění a zvýšená cévní propustnost umožňuje průnik tekutiny, proteinů, fagocytů a dalších imunitních buněk do infikované tkáně. Výsledkem těchto dějů je otok a zarudnutí poraněného místa a zvýšený průtok krve poraněným místem způsobuje pocit tepla. Zánět je také spojen s bolestí v důsledku toho, že tyto události stimulují nervové receptory bolesti ve tkáni. Interakce PRR fagocytů s tísňovými signály buněk a PAMPs a opsoniny na povrchu patogenů vede k uvolňování dalších prozánětlivých chemických látek, což posiluje zánětlivou reakci.
V období zánětu uvolňování bradykininu způsobuje, že kapiláry zůstávají rozšířené, což zaplavuje tkáně tekutinami a vede k otoku. Do oblasti se rekrutuje stále větší množství neutrofilů, které bojují proti patogenům. Jak boj zuří, vzniká z nahromaděných neutrofilů, odumřelých buněk, tkáňových tekutin a lymfy hnis. Obvykle po několika dnech pomohou makrofágy tento hnis odstranit. Nakonec může v poraněném místě začít obnova tkáně.
Chronický zánět
Obrázek 2. Tuberkulóza. Tuberkulus je granulom v plicní tkáni pacienta s tuberkulózou. Na této mikrofotografii bílé krvinky (zbarvené fialově) zazdily kapsu tkáně infikované Mycobacterium tuberculosis. Granulomy se vyskytují i u mnoha dalších forem onemocnění. (credit: modification of work by Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
Když akutní zánět není schopen odstranit infekční patogen, může se objevit chronický zánět. To má často za následek pokračující (a někdy marný) boj na nižší úrovni mezi hostitelským organismem a patogenem. Poraněné místo se může zahojit na povrchové úrovni, ale patogeny mohou být stále přítomny v hlubších tkáních a stimulovat pokračující zánět. Chronický zánět se navíc může podílet na progresi degenerativních neurologických onemocnění, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba, srdečních onemocnění a metastáz rakoviny.
Chronický zánět může vést k tvorbě granulomů, kapes infikované tkáně ohraničených a obklopených WBC. Makrofágy a další fagocyty svádějí neúspěšný boj o odstranění patogenů a odumřelých buněčných materiálů uvnitř granulomu. Příkladem onemocnění, které vyvolává chronický zánět, je tuberkulóza, která vede k tvorbě granulomů v plicní tkáni. Tuberkulózní granulom se nazývá tuberkulom (obrázek 2). Tuberkulóza bude podrobněji popsána v kapitole Bakteriální infekce dýchacích cest.
Chronický zánět není spojen pouze s bakteriálními infekcemi. Chronický zánět může být důležitou příčinou poškození tkání virovými infekcemi. Rozsáhlé jizvení pozorované u infekcí hepatitidy C a jaterní cirhózy je důsledkem chronického zánětu.
Přemýšlejte o tom
- Vyjmenujte pět příznaků zánětu.
- Je granulom akutní nebo chronická forma zánětu? Vysvětlete.
Chronický edém
Obrázek 3: Jaký je chronický edém? Elefantiáza (chronický edém) nohou způsobená filariózou. (kredit: úprava práce Centers for Disease Control and Prevention)
Kromě granulomů může chronický zánět vést také k dlouhodobému otoku. Extrémní příklad představuje onemocnění známé jako lymfatická filarióza (známá také jako elefantiáza). Lymfatickou filariózu způsobují mikroskopické hlístice (parazitičtí červi), jejichž larvy přenášejí mezi lidskými hostiteli komáři. Dospělí červi žijí v lymfatických cévách, kde jejich přítomnost stimuluje infiltraci lymfocyty, plazmatickými buňkami, eozinofily a trombocyty (stav známý jako lymfangitida). Vzhledem k chronické povaze onemocnění může nakonec dojít ke vzniku granulomů, fibróze a zablokování lymfatického systému. Časem se tyto blokády mohou při opakovaných infekcích v průběhu desetiletí zhoršovat, což vede ke ztluštění kůže s otoky a fibróze. Lymfa (mimobuněčná tkáňová tekutina) se může vylévat z lymfatických oblastí zpět do tkání a způsobovat extrémní otoky (obrázek 3). Běžně následují sekundární bakteriální infekce. Protože se jedná o onemocnění způsobené parazitem, je pro akutní infekci charakteristická eozinofilie (dramatické zvýšení počtu eozinofilů v krvi). Tento nárůst antiparazitárních granulocytů však v mnoha případech nestačí k odstranění infekce.
Lymfatickou filariózou trpí odhadem 120 milionů lidí na celém světě, většinou soustředěných v Africe a Asii. Zlepšení hygienických podmínek a kontrola komárů může snížit míru přenosu.
Horečka
Horečka je zánětlivá reakce, která přesahuje místo infekce a postihuje celé tělo, což vede k celkovému zvýšení tělesné teploty. Tělesná teplota je normálně regulována a udržována hypotalamem, anatomickou částí mozku, která funguje pro udržení homeostázy v těle. Některé bakteriální nebo virové infekce však mohou vést k produkci pyrogenů, chemických látek, které účinně mění “nastavení termostatu” hypotalamu a zvyšují tělesnou teplotu a způsobují horečku. Pyrogeny mohou být exogenní nebo endogenní. Například endotoxin lipopolysacharid (LPS) produkovaný gramnegativními bakteriemi je exogenní pyrogen, který může vyvolat v leukocytech uvolňování endogenních pyrogenů, jako jsou interleukin-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) a tumor nekrotizující faktor (TNF). Tyto molekuly pak mohou v kaskádovém efektu vést k uvolňování prostaglandinu E2 (PGE2) z dalších buněk, což resetuje hypotalamus a iniciuje horečku (obrázek 4).
Obrázek 4. Úloha hypotalamu v zánětlivé reakci. Makrofágy rozpoznávají patogeny v dané oblasti a uvolňují cytokiny, které vyvolávají zánět. Cytokiny také vysílají signál po bloudivém nervu do hypotalamu.
Stejně jako jiné formy zánětu zvyšuje horečka vrozenou imunitní obranu tím, že stimuluje leukocyty k usmrcení patogenů. Zvýšení tělesné teploty může také potlačit růst mnoha patogenů, protože lidské patogeny jsou mezofily s optimálním růstem kolem 35 °C (95 °F). Některé studie navíc naznačují, že horečka může také stimulovat uvolňování sloučenin zadržujících železo z jater, čímž dochází k vyhladovění mikrobů, jejichž růst je závislý na železe.
Během horečky se může zdát kůže bledá v důsledku vazokonstrikce cév v kůži, která je zprostředkována hypotalamem, aby se odklonil tok krve z končetin, minimalizovaly se ztráty tepla a zvýšila se teplota jádra. Hypotalamus také stimuluje třes svalů, což je další účinný mechanismus tvorby tepla a zvyšování teploty jádra.
Krizová fáze nastává, když horečka propukne. Hypotalamus stimuluje vazodilataci, což vede k obnovení průtoku krve kůží a následnému uvolnění tepla z těla. Hypotalamus také stimuluje pocení, které při odpařování potu ochlazuje kůži.
Ačkoli nízká horečka může jedinci pomoci překonat nemoc, v některých případech může být tato imunitní reakce příliš silná a způsobit poškození tkání a orgánů a v závažných případech i smrt. Zánětlivá reakce na bakteriální superantigeny je jedním ze scénářů, kdy může vzniknout život ohrožující horečka. Superantigeny jsou bakteriální nebo virové proteiny, které mohou způsobit nadměrnou aktivaci T-buněk specifické adaptivní imunitní obrany a také nadměrné uvolňování cytokinů, které nadměrně stimulují zánětlivou odpověď. Například Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes jsou schopny produkovat superantigeny, které způsobují syndrom toxického šoku, respektive spálu. Oba tyto stavy mohou být spojeny s velmi vysokými, život ohrožujícími horečkami přesahujícími 42 °C.
Přemýšlejte o tom
- Vysvětlete rozdíl mezi exogenními a endogenními pyrogeny.
- Jak horečka potlačuje patogeny?
Klinické zaměření:
Vzhledem k předčasné smrti jejího otce má Angelin lékař podezření, že má dědičný angioedém, genetickou poruchu, která narušuje funkci proteinu C1 inhibitoru. Pacienti s touto genetickou abnormalitou mohou mít občasné epizody otoků různých částí těla. V Angelině případě se otok objevil v dýchacích cestách, což vedlo k potížím s dýcháním. Otok se může objevit také v gastrointestinálním traktu, což způsobuje křeče v břiše, průjem a zvracení, nebo ve svalech obličeje či končetin. Tento otok může nereagovat na léčbu steroidy a často bývá chybně diagnostikován jako alergie.
Protože existují tři typy dědičného angioedému, lékař nařídí specifičtější krevní test na hladinu C1-INH a také funkční test inhibitorů C1 Angela. Výsledky naznačují, že Angela má dědičný angioedém typu I, který tvoří 80-85 % všech případů. Tato forma onemocnění je způsobena nedostatkem inhibitorů C1 esterázy, proteinů, které za normálních okolností pomáhají potlačovat aktivaci komplementového systému. Pokud jsou tyto bílkoviny nedostatečné nebo nefunkční, může nadměrná stimulace systému vést k produkci zánětlivých anafylatoxinů, což má za následek otoky a hromadění tekutiny ve tkáních.
Na dědičný angioedém neexistuje lék, ale včasná léčba purifikovaným a koncentrovaným C1-INH od dárců krve může být účinná a zabránit tragickým následkům, jako byl ten, kterým trpěl Angelin otec. V blízké budoucnosti může být jako možnost léčby zvážena také řada terapeutických léků, které jsou buď v současné době schváleny, nebo jsou v pozdní fázi zkoušek na lidech. Tyto léky působí tak, že inhibují zánětlivé molekuly nebo receptory pro zánětlivé molekuly.
Angelin stav byl naštěstí rychle diagnostikován a léčen. Ačkoli se u ní v budoucnu mohou vyskytnout další příhody, její prognóza je dobrá a může očekávat, že bude žít relativně normální život za předpokladu, že vyhledá léčbu při výskytu příznaků.
Klíčové pojmy a shrnutí
- Zánět je výsledkem kolektivní reakce chemických mediátorů a buněčné obrany na poranění nebo infekci.
- Akutní zánět je krátkodobý a lokalizovaný v místě poranění nebo infekce. Chronický zánět vzniká, když je zánětlivá odpověď neúspěšná, a může vyústit v tvorbu granulomů (např. při tuberkulóze) a jizvení (např. při virové infekci hepatitidy C a jaterní cirhóze).
- Pěti základními příznaky zánětu jsou erytém, otok, teplo, bolest a změna funkce. Ty jsou z velké části důsledkem vrozených reakcí, které přitahují zvýšený průtok krve do poškozené nebo infikované tkáně.
- Horečka je celosystémovým příznakem zánětu, který zvyšuje tělesnou teplotu a stimuluje imunitní odpověď.
- Jak zánět, tak i horečka mohou být škodlivé, pokud je zánětlivá reakce příliš silná.
Více možností
Která se týká otoku v důsledku zánětu?
- erytém
- edém
- granulom
- vasodilatace
Který typ zánětu vzniká v místě poranění nebo infekce?
- akutní
- chronický
- endogenní
- exogenní
Fill in the Blank
A(n) ________ je zazděná oblast infikované tkáně, která vykazuje chronický zánět.
Hipotalamus je část těla odpovědná za regulaci tělesné teploty.
Heat and redness, or ________, occur when the small blood vessels in an inflammated area dilate (open up), bringing more blood much closer to the surface of the skin.
Přemýšlejte o tom
Rozlišujte exogenní a endogenní pyrogeny a uveďte příklad každého z nich.
Kritické myšlení
Pokud se gramnegativní bakteriální infekce dostane do krevního oběhu, může se do krve uvolnit velké množství LPS, což vede k syndromu zvanému septický šok. Smrt v důsledku septického šoku je reálným nebezpečím. Ohromující imunitní a zánětlivé reakce, které se objevují při septickém šoku, mohou způsobit nebezpečný pokles krevního tlaku, intravaskulární srážení krve, vznik trombů a embolů, které blokují cévy a vedou k odumření tkání, selhání více orgánů a smrt pacienta. Určete a charakterizujte dvě až tři léčebné metody, které by mohly být užitečné pro zastavení nebezpečných dějů a následků septického šoku, jakmile začne, vzhledem k tomu, co jste se v této kapitole naučili o zánětu a vrozené imunitě.
V německém Lubecku byla v roce 1930 skupině 251 kojenců omylem podána zkažená vakcína proti tuberkulóze, která obsahovala živé Mycobacterium tuberculosis. Tato vakcína byla podána perorálně, čímž došlo k přímému vystavení kojenců smrtící bakterii. Mnoho z těchto kojenců onemocnělo tuberkulózou a někteří zemřeli. 44 kojenců však tuberkulózou nikdy neonemocnělo. Jaké vrozené obranné mechanismy mohly na základě vašich znalostí o vrozeném imunitním systému potlačit M. tuberculosis natolik, aby zabránily nákaze těchto kojenců?
- Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. “Parazité – lymfatická filiarióza”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection” (Sekvestrace a vychytávání železa při infekci). Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
.