VAROVÁNÍ

Vloženo jako součást oddílu “OPATŘENÍ”

PŘEDPISY

Jaterní poškození

Podávání paracetamolu v dávkách vyšších než doporučených může mít za následek poškození jater, včetně rizika selhání jater a smrti . Nepřekračujte maximální doporučenou denní dávku paracetamolu . Maximální doporučená denní dávka paracetamolu zahrnuje všechny způsoby podání paracetamolu a všechny podávané přípravky obsahující paracetamol, včetně kombinovaných přípravků.

Je třeba opatrnosti při podávání paracetamolu u pacientů s následujícími stavy: porucha funkce jater nebo aktivní jaterní onemocnění, alkoholismus, chronická podvýživa, těžká hypovolémie (např, v důsledku dehydratace nebo ztráty krve) nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) .

Závažné kožní reakce

Vzácně může paracetamol způsobit závažné kožní reakce, jako je akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být smrtelné. Pacienti by měli být informováni o příznacích závažných kožních reakcí a užívání přípravku by mělo být přerušeno při prvním výskytu kožní vyrážky nebo jakýchkoli jiných příznaků přecitlivělosti.

Riziko lékových chyb

Při předepisování, přípravě a podávání přípravku OFIRMEV (paracetamol) Injection buďte opatrní, abyste se vyhnuli chybám v dávkování, které by mohly vést k náhodnému předávkování a smrti. Dbejte zejména na to, aby:

• nebyla zaměněna dávka v miligramech (mg) a mililitrech (ml);
• dávkování bylo založeno na hmotnosti u pacientů do 50 kg;
• infuzní pumpy byly správně naprogramovány a
• celková denní dávka paracetamolu ze všech zdrojů nepřesáhla maximální denní limity .

Alergie a přecitlivělost

Po uvedení na trh byly hlášeny případy přecitlivělosti a anafylaxe spojené s užíváním paracetamolu. Klinické příznaky zahrnovaly otok obličeje, úst a hrdla, respirační potíže, kopřivku, vyrážku a pruritus. Ojediněle byly hlášeny případy život ohrožující anafylaxe vyžadující neodkladnou lékařskou pomoc. Pokud se objeví příznaky spojené s alergií nebo přecitlivělostí, okamžitě přestaňte přípravek OFIRMEV užívat. Nepoužívejte přípravek OFIRMEV u pacientů s alergií na paracetamol.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility

Karcinogeneze

Národní toxikologický program dokončil dlouhodobé studie na myších a potkanech s cílem zhodnotit karcinogenní potenciál paracetamolu. Ve dvouletých krmných studiích byli potkani F344/N a myši B6C3F1 krmeni stravou obsahující paracetamol v množství až 6000 ppm. Samice potkanů prokázaly nejednoznačný důkaz karcinogenní aktivity na základě zvýšeného výskytu mononukleární buněčné leukémie při 0,8násobku maximální denní dávky pro člověka (MHDD) 4 g/den na základě srovnání plochy povrchu těla. Naproti tomu u samců potkanů (0,7násobek) nebo myší (1,2-1,4násobek MHDD, na základě porovnání plochy povrchu těla) nebyl prokázán žádný karcinogenní účinek.

Mutageneze

Acetaminofen nebyl mutagenní v bakteriálním testu reverzních mutací (Amesův test). Naproti tomu byl paracetamol pozitivní v testu na myší lymfom in vitro a v testu chromozomálních aberací in vitro s použitím lidských lymfocytů. V publikované literatuře se uvádí, že paracetamol je klastogenní při podávání dávky 1500 mg/kg/den na modelu potkana (3,6násobek MHDD, na základě srovnání plochy povrchu těla). Naproti tomu nebyla zaznamenána žádná klastogenita při dávce 750 mg/kg/den (1,8násobek MHDD, na základě srovnání plochy povrchu těla), což naznačuje prahový účinek.

Narušení fertility

Ve studiích prováděných Národním toxikologickým programem bylo hodnocení fertility dokončeno u švýcarských myší prostřednictvím studie kontinuálního chovu. U myší, které konzumovaly až 1,7násobek MHDD paracetamolu, nebyly zjištěny žádné účinky na parametry plodnosti na základě srovnání tělesného povrchu. Ačkoli nebyl zjištěn žádný vliv na pohyblivost spermií nebo hustotu spermií v nadvarleti, došlo k významnému zvýšení procenta abnormálních spermií u myší konzumujících 1,7násobek MHDD (na základě porovnání tělesného povrchu) a došlo ke snížení počtu párů, které při této dávce zplodily pátý vrh, což naznačuje možnost kumulativní toxicity při chronickém podávání paracetamolu v blízkosti horní hranice denního dávkování.

Publikované studie na hlodavcích uvádějí, že perorální léčba samců paracetamolem v dávkách, které jsou 1,2násobkem MHDD a vyšší (na základě srovnání tělesného povrchu), má za následek snížení hmotnosti varlat, snížení spermatogeneze, snížení plodnosti a snížení počtu míst implantace u samic, kterým byly podávány stejné dávky. Zdá se, že tyto účinky se zvyšují s délkou léčby.

V publikované studii na myších bylo perorální podávání 50 mg/kg paracetamolu březím myším od 7. dne gestace do porodu (0.06násobek MHDD, na základě srovnání tělesného povrchu) snížilo počet primordiálních folikulů u samičích potomků a snížilo procento úplných těhotenství a počet mláďat narozených těmto samicím vystaveným paracetamolu in utero.

V publikované studii bylo perorální podávání 350 mg/kg paracetamolu březím potkanům (0.85násobek MHDD, na základě srovnání tělesného povrchu) od 13. do 21. dne gestace (matky) snížilo počet zárodečných buněk ve vaječníku plodu, snížilo hmotnost vaječníků a snížilo počet mláďat ve vrhu u samic F1, stejně jako snížilo hmotnost vaječníků u samic F2.

Užití u specifických populací

Těhotenství

Souhrn rizik

Publikované epidemiologické studie s perorálním užíváním paracetamolu během těhotenství nezaznamenaly jasnou souvislost s užíváním paracetamolu a vrozenými vadami, potraty nebo nežádoucími výsledky u matky nebo plodu . Reprodukční studie na zvířatech s intravenózním paracetamolem nebyly provedeny. Reprodukční a vývojové studie na potkanech a myších z publikované literatury identifikovaly nežádoucí účinky při klinicky relevantních dávkách paracetamolu. Léčba březích potkanů dávkami paracetamolu přibližně rovnými maximální denní dávce pro člověka (MHDD) prokázala fetotoxicitu a zvýšení kostních variací u plodů. V jiné studii byly pozorovány nekrózy v játrech a ledvinách březích potkanů i plodů při dávkách přibližně rovných MHDD. U myší a potkanů léčených paracetamolem v dávkách v rozmezí klinického dávkování byly zaznamenány kumulativní nežádoucí účinky na reprodukční schopnost. U myší bylo pozorováno snížení počtu vrhů rodičovského páru a zpomalení růstu, abnormální spermie u jejich potomků a snížená porodní hmotnost v další generaci. U potkanů byla po expozici paracetamolu in utero snížena plodnost samic .

Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratů pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají pozadí rizika vrozených vad, ztrát nebo jiných nepříznivých výsledků. V obecné populaci USA je odhadované riziko pozadí závažných vrozených vad a potratů u klinicky uznaných těhotenství 2-4 %, resp. 15-20 %.

Údaje

Údaje o lidech

Výsledky velké populační prospektivní kohorty, zahrnující údaje od 26 424 žen s živě narozenými jednovaječnými dětmi, které byly během prvního trimestru vystaveny perorálnímu paracetamolu, nenaznačují žádné zvýšené riziko vrozených vývojových vad ve srovnání s kontrolní skupinou neexponovaných dětí. Míra výskytu vrozených vývojových vad (4,3 %) byla podobná jako v běžné populaci. Populační, případová studie National Birth Defects Prevention Study ukázala, že 11 610 dětí s prenatální expozicí paracetamolu během prvního trimestru nemělo zvýšené riziko závažných vrozených vad ve srovnání s 4 500 dětmi v kontrolní skupině. Podobné výsledky ukázaly i další epidemiologické údaje. Tyto studie však nemohou definitivně prokázat neexistenci jakéhokoli rizika kvůli metodologickým omezením, včetně zkreslení při vzpomínání.

Údaje o zvířatech

Studie na březích potkanech, kteří dostávali během organogeneze perorálně paracetamol v dávkách do 0.85násobku maximální denní dávky u člověka (MHDD = 4 g/den, na základě srovnání tělesného povrchu), prokázaly fetotoxicitu (snížení hmotnosti a délky plodu) a s dávkou související zvýšení kostních variací (snížení osifikace a rudimentární změny žeber). Potomci neměli žádné známky vnějších, viscerálních nebo kosterních malformací. Když březí potkani dostávali po celou dobu březosti perorálně paracetamol v dávkách 1,2násobku MHDD (na základě srovnání tělesného povrchu), objevily se v játrech i ledvinách březích potkanů a plodů oblasti nekróz. Tyto účinky se nevyskytly u zvířat, která dostávala perorálně paracetamol v dávkách 0,3násobku MHDD (na základě srovnání plochy povrchu těla).

V průběžné chovatelské studii dostávaly březí myši 0,25, 0,5 nebo 1,0 % paracetamolu prostřednictvím stravy (357, 715 nebo 1430 mg/kg/den). Tyto dávky představují přibližně 0,43, 0,87, resp. 1,7násobek MHDD na základě srovnání tělesného povrchu.

Kojení

Souhrn rizik

Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti přípravku OFIRMEV v lidském mléce, o účincích na kojené dítě ani o účincích na produkci mléka. Omezené množství publikovaných studií však uvádí, že paracetamol rychle přechází do lidského mléka s podobnými hladinami v mléce a plazmě. Po jednorázovém perorálním podání 1 g APAP jsou uváděny průměrné a maximální novorozenecké dávky ve výši 1 %, resp. 2 % hmotnostně upravené dávky matky. Existuje jedna dobře zdokumentovaná zpráva o vyrážce u kojeného dítěte, která ustoupila, když matka přestala paracetamol užívat, a znovu se objevila, když paracetamol znovu začala užívat. Vývojový a zdravotní přínos kojení by měl být zvažován spolu s klinickou potřebou matky užívat OFIRMEV a případnými nežádoucími účinky OFIRMEV nebo základního onemocnění matky na kojené dítě.

Ženy a muži s reprodukčním potenciálem

Na základě údajů získaných na zvířatech může užívání paracetamolu způsobit snížení plodnosti u mužů a žen s reprodukčním potenciálem. Není známo, zda jsou tyto účinky na plodnost vratné. Publikované studie na zvířatech uvádějí, že perorální léčba samců paracetamolem v dávkách, které jsou 1,2násobkem MHDD a vyšší (na základě srovnání tělesného povrchu), vede ke snížení hmotnosti varlat, snížení spermatogeneze a snížení plodnosti. U samic zvířat, kterým byly podávány stejné dávky, bylo zaznamenáno snížení míst implantace. Další publikované studie na zvířatech naznačují, že expozice paracetamolu in utero nepříznivě ovlivňuje reprodukční schopnost samčích i samičích potomků při klinicky relevantních expozicích .

Pediatrické použití

Léčba akutní bolesti

Bezpečnost a účinnost přípravku OFIRMEV pro léčbu akutní bolesti u pediatrických pacientů ve věku od 2 let je podložena důkazy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií přípravku OFIRMEV u dospělých a bezpečnostními a farmakokinetickými údaji od dospělých a 483 pediatrických pacientů všech věkových skupin .

Účinnost přípravku OFIRMEV při léčbě akutní bolesti u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.

U pacientů mladších 2 let nebyla účinnost prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 198 pediatrických pacientů mladších 2 let. Pediatričtí pacienti mladší 2 let, včetně novorozenců od 28. do 40. gestačního týdne při narození, byli randomizováni k podávání opioidu plus paracetamolu nebo opioidu plus placeba. Nebyl pozorován žádný rozdíl v analgetickém účinku intravenózního paracetamolu, měřeno hodnocením snížené potřeby další léčby opioidy pro kontrolu bolesti.

Léčba horečky

Bezpečnost a účinnost přípravku OFIRMEV při léčbě horečky u pediatrických pacientů, včetně předčasně narozených novorozenců narozených v gestačním věku ≥ 32 týdnů, je podložena adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi přípravku OFIRMEV u dospělých, klinickými studiemi u 244 pediatrických pacientů ve věku 2 roky a starších, a bezpečnostními a farmakokinetickými údaji od 239 pacientů mladších 2 let včetně novorozenců ve věku ≥ 32 týdnů těhotenství

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinických studiích přípravku OFIRMEV bylo 15 % ve věku 65 let a více a 5 % ve věku 75 let a více. Mezi těmito subjekty a mladšími subjekty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti a ani další hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v reakcích mezi staršími a mladšími pacienty, nelze však vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Pacienti s poruchou funkce jater

Acetaminofen je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo těžkým aktivním onemocněním jater a měl by být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo aktivním onemocněním jater . Může být odůvodněno snížení celkové denní dávky paracetamolu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

V případech těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) mohou být odůvodněny delší dávkovací intervaly a snížená celková denní dávka paracetamolu.