Prostředí léčby nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) řízeného neonkogeny se v posledních letech dramaticky změnilo a IO je důležitým základním kamenem léčby v první i pozdější linii (odkazujeme na nejnovější doporučení ESMO a ASCO). Přesto se často vyskytuje rezistence na IO, což zdůrazňuje potřebu lepšího přidělování léčby na základě prediktivních biomarkerů. Buněčná a molekulární heterogenita TME připravuje půdu pro inovativní predikční modely v diagnostice a představuje klíčový cíl mnoha přístupů terapie na míru, jejichž cílem je překonat rezistenci na IO.

Mnoho klinických studií u různých typů nádorů vychází z explodujícího počtu preklinických studií využívajících nové kombinace IO nebo cílené terapie. Následující oddíl pojednává o pozadí, způsobu účinku a klinických aktualizacích nejvýznamnějších nadcházejících možností léčby u NSCLC refrakterního na IO.

Kombinace IO nebo re-challenge

Koinhibice IO rozšířením páteře anti-PD-1 nebo PD-L1 o druhý ICI byla jednou z prvních strategií k překonání rezistence na IO a nejvíce klinických zkušeností bylo získáno s kombinovaným inhibitorem CTLA-4. Pozorovaný synergický účinek inhibitorů PD-1/CTLA-4 pravděpodobně závisí na odlišných vzorcích PD-1 a CTLA4 v imunitní aktivaci, protože blokáda PD1 inhibuje periferní a blokáda CTLA4 centrální toleranci viz 2.1, 3.

Klinické zkušenosti s kombinací IO

Kombinace inhibitorů CTLA-4 a PD-1 je účinná u pacientů s melanomem a karcinomem ledviny (RCC), což vedlo ke schválení FDA. U NSCLC byl ve studii CheckMate227 prokázán prodloužený přínos OS v první linii ipilimumabu plus nivolumabu u pokročilého stadia onemocnění (medián OS 17,1 vs. 13,9 měsíce s chemoterapií, 2leté OS 40 % vs. 32,8 % (HR 0,79, 97,72 % CI 0,65-0,96; P = 0,007)), nezávisle na expresi TMB nebo PD-L1. Zajímavé je, že efekt OS byl nejvýraznější u pacientů s nízkým obsahem PD-L1. Závažné nežádoucí příhody (AE) jakéhokoli stupně související s léčbou byly častější u ipilimumabu plus nivolumabu než u chemoterapie (24,5 % vs. 13,9 %) .

Nejnovější výsledky studie fáze II CITYSCAPE ukázaly významný přínos PFS a ORR pro kombinaci inhibitoru TIGIT v první linii viz 3.1.4 tiragolumab plus atezolizumab ve srovnání s monoterapií atezolizumabem u pacientů s PD-L1 pozitivním metastatickým NSCLC. Zejména bylo pozorováno významné zlepšení ORR u pacientů s expresí PD-L1 (TPS > 50 %) (55,2 % vs 17,2 %) , zatímco toxicita nebyla zhoršena.

Tato data zdůrazňují účinnost kombinace IO, ale stále chybí optimální kritéria výběru pacientů.

O rechallenge

V posledních letech bylo zpochybněno dogma, že progrese onemocnění je synonymem rezistence na lék , proto se jako možná strategie ukazuje rechallenge IO po progresi.

Retrospektivní studie zkoumaly rechallenge IO u malého počtu pacientů s NSCLC s klinickým přínosem pouze u menšiny z nich . Nedávno retrospektivní studie zahrnující 10 452 pacientů s NSCLC prokázala účinnost opětovného podání nivolumabu buď po přerušení léčby, nebo po přechodné chemoterapii. OS v situaci retreatmentu významně korelovalo s délkou počáteční expozice IO, což může být způsobeno konsolidací imunitní paměti v závislosti na čase. Medián OS při retreatmentu IO byl vyšší než 12 měsíců, což je příznivé ve srovnání s OS při počáteční léčbě nivolumabem nebo při standardní chemoterapii třetí linie u pokročilého NSCLC . Studie fáze III KEYNOTE-024 navíc prokázala proveditelnost druhého podání pembrolizumabu u 10 pacientů s NSCLC, u nichž došlo k progresi po ukončení dvouleté monoterapie pembrolizumabem, s objektivní mírou odpovědi (ORR) u 7/10 pacientů .

Otázkou duální ICI po progresi IO se v současnosti zabývají dvě studie RCC. Malá retrospektivní studie (n = 17) nemohla prokázat zásadní přínos nivolumabu plus ipilimumabu po progresi na nivolumabu v první linii . Naopak studie fáze II TITAN (n = 207) prokázala významný přínos ORR pro “imunoterapeutický boost” s 2-4 cykly nivolumabu plus ipilimumabu v první linii ve srovnání s monoterapií nivolumabem .

IO po progresi

Diskuze o pokračování v léčbě IO po progresi vychází z pozorování počáteční pseudoprogrese předcházející objektivní odpovědi. Pseudoprogrese je však vzácná (méně než 10 % pacientů s NSCLC), a proto by pokračování v IO mělo být zvažováno pouze u pacientů s klinickým přínosem a absencí závažných AE . U některých pacientů s NSCLC léčených IO může docházet k disociované odpovědi, kdy některé oblasti nádoru progredují, zatímco jiné regredují. Podobně jako u oligometastatického onemocnění by se jako o možné variantě dalo uvažovat o souběžném přístupu k lokální léčbě (radioterapie, chirurgie) rezistentních klonů .

Alternativní imunitní kontrolní body: LAG-3, TIM-3 a TIGIT

Kromě PD-1/PD-L1/CTLA-4 regulují odpověď T buněk i další inhibiční IC, které by mohly ovlivnit mechanismus rezistence k IO. Blokování těchto dalších IC se v preklinických a klinických studiích ukázalo jako vysoce účinné v monoterapii nebo v kombinaci s inhibitory PD-1/PD-L1. Byly zkoumány následující IC:

Lymfocytární aktivační gen 3 (LAG-3 nebo CD223) je exprimován na různých imunitních buňkách (obr. 2). LAG-3 pozitivní T-buňky se vážou na ligandy, jako je FGL1 exprimovaný nádorovými buňkami , což inhibuje aktivaci a sekreci cytokinů prostřednictvím nepřímého zablokování signalizace TCR. Studie prokázaly významnou koexpresi LAG-3 a PD-1 na TIL , přičemž PD-1 označuje řadu fenotypů vyčerpání T buněk, od mírného až po anergické, zatímco LAG-3 označuje převážně silně vyčerpané PD-1 pozitivní CD8+ T buňky. Proto LAG-3 synergicky působí s jinými IC, zejména PD-1, a duální blokáda IC pomocí protilátky proti LAG3 (např. IMP321, relatlimab) a inhibitoru PD-1/PD-L1 ukázala slibné preklinické výsledky u různých nádorových jednotek a v současné době probíhá řada klinických studií fáze I/II . Studie melanomu (NCT01968109) představila předběžnou účinnost relatlimabu plus nivolumabu u LAG-3 pozitivních nádorů po progresi na inhibitorech PD-1/PD-L1. Další studie fáze I/II u NSCLC probíhají jako upfront IO kombinace nebo v situaci rezistence (NCT02750514, NCT02817633).

Podobně jako LAG-3, T buněčný imunoglobulin mucin-3 (TIM-3) negativně reguluje aktivaci T buněk (obr. 2). Přestože biologie TIM-3 je závislá na kontextu, TIM-3 působí jako IC u silně vyčerpaných CD8+ T buněk. Zde ligandy TIM-3, jako jsou galektin-9, HMGB1 nebo CEACAM-1, exprimované nádorovými buňkami, aktivují TIM-3 a podporují anergii T buněk . Na základě pozitivních preklinických výsledků protilátek anti-TIM-3 probíhá několik klinických studií, které testují monoterapii anti-TIM-3 nebo v kombinaci s inhibitory PD-1/PD-L1 : Předběžné výsledky studie fáze I Amber (NCT02817633) testující anti-TIM3 protilátku TSR-022 v kombinaci s inhibitorem PD-1 ukázaly zvýšenou klinickou aktivitu u anti-PD-1 refrakterního NSCLC a melanomu. Studie fáze I (NCT03099109) zkoumající monoterapii protilátkou anti-TIM3 LY3321367 prokázala předběžnou protinádorovou aktivitu a studie fáze I (NCT03708328) zkoumá bi-specifickou protilátku zaměřenou proti TIM-3 a PD-1 u pokročilých nebo metastazujících solidních nádorů.

Nakonec, T buněčné imunoglobulinové (Ig) a imunoreceptorové tyrozinové domény s inhibičním motivem (ITIM) (TIGIT) jsou transmembránový glykoproteinový receptor specifický pro lymfocyty (obr. 2). Jako koinhibiční receptor má na tyto buňky přímé imunosupresivní účinky prostřednictvím vazby na CD155 (a s menší afinitou na CD112) na APC nebo cílových buňkách. TIGIT je slabě exprimován v naivních buňkách, ale může být rychle indukován v reakci na zánětlivé podněty . Bylo prokázáno, že ovlivňuje mnoho kroků cyklu nádorové imunity (přehled v ) a inhibice TIGIT může zvýšit protinádorové odpovědi T-buněk (studie CITYSCAPE), jak je uvedeno dále.

IO v kombinaci s antiangiogenními léčivy (AAD)

Základní informace a zdůvodnění kombinace

VEGF je klíčovým promotorem hypoxií podmíněné neo-angiogeneze v TME a slouží také jako důležitá imunosupresivní molekula. Inhibice VEGF má navíc schopnost normalizovat nádorové cévní řečiště a obnovit chaotický průtok krve, čímž snižuje hypoxii nádoru a usnadňuje infiltraci imunitních buněk . Tyto mechanismy znázorňují funkční základ synergických účinků AAD a IO. Pozitivní preklinické studie u různých nádorových jednotek vytvářejí silný důvod pro další klinické studie.

Klinický překlad

Terapeutické kombinace AAD a IO již byly schváleny pro RCC a karcinom endometria. U neskvamózního NSCLC prokázala studie IMpower150 přínos OS pro čtyřkombinační léčbu v první linii (atezolizumab/bevacikumab/karboplatina/paklitaxel) oproti AAD/dvojkombinační chemoterapii se zvláštním přínosem u pacientů s EGFR-mutant/ALK pozitivními nádory nebo základními jaterními metastázami . Pozorovaný přínos u pacientů s jaterními metastázami se přidává k předchozím šetřením Sandlera et al, která prokázala přínos kombinace AAD/chemoterapie, což naznačuje organotypický cévní fenotyp predisponující k citlivosti AAD. Pro klinické ověření těchto kombinačních přístupů je nutné hlubší zkoumání synergických protinádorových funkcí a související toxicity. Pokud jde o aktuálně probíhající studie a základní koncepty, odkazujeme na další obsáhlé přehledy .

IO a radioterapie

Základní informace a zdůvodnění

Radioterapie působí cytotoxicky tím, že v nádorových buňkách indukuje fragmentaci genomové a mitochondriální DNA řízenou kaspázou, čímž podporuje uvolňování cytochromu c z mitochondrií za účelem aktivace kaspázy 9 (CASP9), která nakonec iniciuje vnitřní apoptózu. Záření rovněž mění zánětlivou TME aktivací cytosolických cest detekce DNA (zejména kaskády c-GAS-cGAMP-STING, o níž je pojednáno níže) v DC , případně také v endoteliálních buňkách (EC) , což vede k produkci IFN I a aktivaci protinádorových imunitních reakcí. Ozářené nádorové buňky často neaktivují dráhy snímání DNA za účelem produkce IFN I a tato bariéra pravděpodobně závisí na CASP9, protože blokování radiací indukované CASP9 pomocí inhibitoru pan-kaspázy emricasanu aktivuje nádorovou intrinsickou produkci IFN typu I, čímž podporuje protinádorové imunitní odpovědi. V této studii však inhibice CASP9 vedla k upregulaci PD-L1 nádorovými buňkami jako strategii adaptivní rezistence. Kombinovaná blokáda pomocí emricasanu plus inhibitoru PD-L1 tedy zvýšila účinky záření .

Klinický překlad

Aditivní účinek radioterapie a IO byl zkoumán ve studii fáze III PACIFIC. U pacientů s neresekabilním NSCLC ve stadiu III, u nichž nedošlo k progresi onemocnění po souběžné chemoradioterapii, byl při použití inhibitoru PD-L1 durvalumabu ve srovnání s placebem pozorován dlouhodobý přínos pro přežití .

Inhibitory poškození DNA (inhibitory PARP)

Základní informace a zdůvodnění

K poškození DNA dochází často během buněčné replikace a buňky si vyvinuly různé cesty reakce na poškození DNA (DDR), aby opravily poškozenou DNA, která by při nahromadění vedla k zastavení buněčného cyklu nebo apoptóze . Jeden z mechanismů DDR zahrnuje poly ADP-ribóza polymerázu (PARP), klíčový protein opravující jednořetězcové zlomy DNA. Terapeutická inhibice PARP vyvolává účinné protinádorové imunitní reakce . Dvouřetězcové zlomy DNA jsou opravovány homologní rekombinací (HR). Zárodečné geny BRCA1/2 se podílejí na mechanismu HR a jejich mutace může vést k nedostatku HR (HRD) . Samotná HRD nemusí vždy vyvolat apoptózu, protože jiné opravné mechanismy mohou zabránit hromadění poškozené DNA. Poškození dvou mechanismů DDR přidáním PARPi do buněk s deficitem HR však může vést k buněčné smrti (syntetická letalita) .

Klinický překlad

Inhibitory PARP (PARPi) jsou dobře zavedeny v léčbě BRCA-mutovaného karcinomu prsu (Olaparib, Talazoparib) a karcinomu vaječníků nezávisle na stavu HRD (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), přičemž jsou vysoce spojeny s citlivostí na chemoterapii založenou na platině .

BRCA-proficientní NSCLC není klinicky citlivý na monoterapii PARPi. Četné klinické studie však prokázaly synergické účinky PARPi a IO u několika solidních BRCA-proficientních malignit . Jak bylo pozorováno preklinicky, PARPi indukuje genetickou nestabilitu, zvyšuje TMB a neoantigenní zátěž prostřednictvím deficitu DDR a může se podílet na upregulaci PD-L1 nádorovými buňkami . Tato zvýšená nádorová imunogenicita vysvětluje potenciální synergii s IO .

V návaznosti na tato povzbudivá šetření probíhají kombinační studie IO/PARPi u NSCLC: Studie fáze II Hudson umbrella (NCT03334617) zkoumá durvalumab plus olaparib u PD-1/PDL-1 refrakterních pacientů. Studie fáze II Jasper (NCT03308942) zkoumá niraparib plus inhibitor PD-1 v první linii u PD-L1 pozitivních pacientů s progresí na chemoterapii. Výsledky nebyly zveřejněny, nicméně předběžné údaje z jiných nádorových jednotek jsou slibné . A konečně probíhající studie fáze III (NCT02106546) zkoumá veliparib plus chemoterapii v první linii oproti placebu plus chemoterapii u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC.

Celkově je kombinace inhibitorů PD-1/PD-L1 s PARPi preklinicky aktivní u BRCA-proficientních nádorů a probíhá řada klinických studií u NSCLC.

Agonisté STING

Úvody a zdůvodnění

Dráha cGAS-STING byla identifikována jako klíčová intracelulární dráha spojující protinádorovou vrozenou a adaptivní imunitu . Stimulátor interferonových genů (STING) je cytosolový protein fagocytujících imunitních, endoteliálních a nádorových buněk (obr. 2), který se aktivuje enzymem cyklická-GMP-AMP syntáza (cGAS) prostřednictvím cyklického dinukleotidu (CDN) druhého posla cGAMP. Dráha STING detekuje cytosolickou DNA (vlastní nebo cizí, např. DNA nádorového původu) a prostřednictvím aktivace četných navazujících signálů indukuje IFN I IFN-ß. IFN-ß hraje hlavní roli v primingu adaptivní imunity, včetně aktivace a náboru CD8+T buněk a podpory migrace a zrání DC, čímž zvyšuje protinádorovou imunitní odpověď . Nádorové buňky mohou snížit aktivitu STING, aby se vyhnuly imunitně zprostředkované apoptóze .

Klinický překlad

Na základě těchto poznatků jsou agonisté STING, včetně molekul vážících STING a derivátů CDN, vyvíjeni jako nová léčiva rakoviny. Předklinické studie prokázaly dramatické protinádorové účinky intratumorálně (i.t.) aplikovaného agonisty STING . Důležité je, že STINGem indukované zvýšení počtu CD8+ T buněk v místě nádoru může zvýšit souběžný účinek anti-PD-1 terapie . Syntetický agonista STING ADU-S100 je v současné době zkoumán v klinických studiích fáze I/II (NCT02675439, NCT03937141) jako i.t. monoterapie nebo v kombinaci s ICI u pokročilých solidních nádorů nebo lymfomů. První humánní studie (NCT03010176) s agonistou STING MK1454 jako i.t. monoterapie nebo společně s pembrolizumabem u pokročilých solidních nádorů nebo lymfomů ukázala povzbudivé výsledky s PR u 24 % pacientů a podstatným zmenšením velikosti nádoru (83 % injikovaných i neinjekčních cílových lézí).

Závěrem lze říci, že i.t. STING agonisté mohou vyvinout jako účinná kombinace k léčbě ICI tím, že “posilují” imunitní reakce zaměřené na rakovinu a senzibilizují nádorové buňky k ICI.

Inhibitory IDO

Úvody a zdůvodnění

Katabolismus kryptofanu zahrnující klíčové enzymy indoleamin-2,3-dioxygenázu 1 a 2 (IDO1 a 2) a tryptofan-2,3-dioxygenázu (TDO2) je kritickou metabolickou cestou při progresi rakoviny. IDO je indukována IFN v nádorových, stromálních neimunitních a imunitních buňkách, které metabolizují tryptofan na kynurenin. Jeho nadměrná exprese má imunosupresivní funkci tím, že vyčerpává tryptofan a zvyšuje kynurenin v TME. Akumulace kynureninu a deplece tryptofanu totiž podporuje tvorbu Tregs a MDSC a inhibuje proliferaci a aktivaci Teff . Zvýšená regulace IDO1 byla prokázána u mnoha typů rakoviny, včetně NSCLC, a souvisí se špatnou prognózou a rezistencí na IO . Různé preklinické studie prokázaly zvýšenou proliferaci T buněk a nádorovou infiltraci, jakož i zvýšení regulace IL-2 při inhibici IDO1 (přehled v ). Ačkoli byl zkoumán v menší míře, TDO2 vykonává podobné imunosupresivní funkce a jeho zvýšená exprese byla prokázána u NSCLC .

Klinické překlady

Inhibitory IDO1 (IDO1i) byly testovány v mnoha studiích fáze I/II v kombinaci s inhibitory PD-1/PD-L1/CTLA-4 se slibnými výsledky (přehled v ). První velká studie fáze III ECHO-301 hodnotící selektivní IDO1i epakadostat v kombinaci s pembrolizumabem u pokročilého melanomu však byla předčasně ukončena, protože nebylo dosaženo primárního cílového ukazatele (zlepšení PFS ve srovnání s pembrolizumabem) . Hodnotu studie omezuje řada nedostatků, jako je nedostatečné dávkování, nedostatek farmakodynamických náhradních látek pro účinnost léku a testování na neselektované populaci pacientů (bez předchozího testování IDO). Zařazení pacientů předléčených inhibitory CTLA4- nebo BRAF navíc může vysvětlovat nedostatek přínosu selektivního IDO1i, protože tyto terapie zvyšují hladiny TME IDO1 a kompenzačních molekul TDO2 a IDO2, které mohly zvýšit cytotoxické TIL a IFN-γ, a tedy bránit účinku souběžné blokády PD-1 . Přesto je vědecké zdůvodnění IDO1i pevně podloženo a probíhá další klinické zkoumání. Jako účinní partneři IDO1i se mohou vyvinout i další kombinace léčiv, např. inhibitory CTLA-4, agonisté STING nebo radiochemoterapie .

Inhibitory arginázy

Původ a zdůvodnění

Arginin je semi-esenciální aminokyselina, která je kritická pro proliferaci a funkci lymfocytů. Enzymy argináza 1 a 2 (ARG1/2) regulují dostupnost extracelulárního argininu přeměnou argininu na ornitin a močovinu. Vysoká exprese a aktivita ARG1/2 byla prokázána u různých typů rakoviny včetně NSCLC a souvisí se špatnou prognózou. V rámci TME je ARG produkován především myeloidními buňkami (tj. MDSC, makrofágy) v reakci na lokální podněty (např. imunosupresivní cytokiny, hypoxie, acidóza). ARG brání funkci T buněk, např. downregulací řetězce TCR CD3ζ, snižuje produkci Th1 cytokinů (IFN-γ, TNF-β) a inhibuje proliferaci a diferenciaci T buněk . Terapeutická inhibice ARG tak může posílit protinádorovou imunitu. Předklinické studie naopak naznačily, že deprivace argininu pomocí rekombinantního lidského ARG může u některých nádorů, včetně NSCLC, vyvolat apoptózu.

Klinické překlady

Inhibitory ARG vstoupily do klinických studií a většina látek se kompetitivně zaměřuje na ARG1 a ARG2. U pokročilých nebo metastazujících solidních nádorů včetně NSCLC se ve studii fáze I/II (NCT02903914) zkoumá malá molekula INCB001158 samostatně nebo v kombinaci s pembrolizumabem. První výsledky z CRC ukazují zvládnutelné nežádoucí účinky a klinické odpovědi. Látka OATD-02 je selektivní inhibitor ARG1/2 a prokázala významnou protinádorovou imunitu v preklinických modelech nádorů samostatně nebo v kombinaci s PD-1 nebo IDO1i.

Epigenetické modulátory + IO

Úvody a zdůvodnění

Epigeneticky modulující léčiva, jako je 5-azacitidin (DNA hypometylační látka) a entinostat (inhibitor HDAC třídy I), jsou v hematologii dobře zavedená. Kromě reaktivace exprese epigeneticky umlčených nádorových supresorových genů v nádorových buňkách mohou tyto léky také selektivně inhibovat MDSC indukcí virové mimikry prostřednictvím indukce dsRNA odvozené od retrotranspozonů. Tím se zvyšuje cizorodost nádoru prostřednictvím zvýšené exprese neoepitopů a také dochází k upregulaci genů souvisejících s imunitní invazí, jako je B2M. V preklinických modelech prokázala kombinace epigenetických modulátorů a inhibitorů PD-1 významné terapeutické účinky .

Klinický překlad

Na základě těchto výzkumů byly zahájeny četné klinické studie fáze I/II u různých solidních nádorových jednotek, včetně NSCLC. Ačkoli průběžné analýzy (např. studie ENCORE 601) ukázaly slibné výsledky, většina těchto studií v současné době stále probíhá .

Adenosinová signální dráha (CD73)

Význam a zdůvodnění

Adenosin je účinný endogenní imunosupresivní mediátor v normálních i nádorových tkáních. Vylučuje se buď stresovanými nebo poškozenými buňkami, nebo vzniká vícestupňovou cestou z extracelulárního adenosintrifosfátu (ATP) defosforylací adenosinmonofosfátu (AMP) enzymem CD73 . V TME jsou CD73 i adenosin široce exprimovány na různých buňkách (obr. 2). Adenosin působí prostřednictvím vazby na receptor A2a (A2aR) (exprimovaný na lymfocytech, myeloidních a NK buňkách, CAF, EC), čímž vyvolává mj. akumulaci Treg a MDSC, inhibici Teff a NK buněk nebo proliferaci CAF, a tím podporuje nádorovou TME. Exprese CD73 a následně tvorba adenosinu je regulována prostřednictvím komplexních molekulárních drah, včetně HIF-1alfa, MAPK, mTOR, TGF-beta . Některé nádory nadměrně exprimují CD73 jako možnou imunitní obrannou strategii, zatímco jiné ne. Upregulace CD73 byla spojena s horším výsledkem u NSCLC , a v preklinických modelech rakoviny vysoká exprese CD73 korelovala s lepší odpovědí na blokádu CD73 . U NSCLC vysoká exprese A2aR korelovala s nižší aktivací CD4+ a CD8+ T buněk a nižší expresí PD-L1 .

Klinický překlad

Terapeutické pokusy se zaměřily na inhibici produkce adenosinu cílením na CD73 nebo na zásah do signalizace adenosinu cílením na A2aR. Různé protilátky anti-CD73 vstoupily do klinických studií jako monoterapie nebo v kombinaci s ICI: Protilátka anti-CD73 oleclumab plus durvalumab je testována ve studiích fáze II u lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC refrakterního na ICI (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617, v tomto pořadí) nebo jako neoadjuvantní léčba u resekabilního NSCLC (NeoCOAST, NCT03794544). Pokud jde o antagonisty A2aR, dvě perorální malé molekuly cifroadenant (CPI-444) a AZD4635 jsou v současné době zkoumány ve studiích fáze I (NCT03337698, resp. NCT02740985) samostatně nebo v kombinaci s inhibitory PD-L1. Výsledky obou studií týkající se NSCLC zatím nebyly zveřejněny.

Antagonisté hemokinových receptorů: Inhibitory CCR4 a CXCR2

Základní informace a zdůvodnění

Chemokinový receptor typu 4 (CCR4) je exprimován na Treg a dalších cirkulujících/tumor infiltrujících T-buňkách a vazba ligandů odvozených od TME (CCL17, CCL22) na CCR4 podporuje nábor imunosupresivních Treg. Terapeutická deplece Treg může zmírnit potlačení protinádorové imunity, a tedy synergicky působit s inhibicí PD-1, jak naznačuje i preklinická studie . Kromě toho osa CXCL5/CXCR2 zprostředkovává nábor myeloidních buněk a blokáda CXCR2 významně snížila přítomnost MDSC v myších nádorech . Exprese CCR4 a CXCL5 je spojena se špatnou prognózou u různých typů rakoviny včetně NSCLC .

Klinický překlad

Monoklonální protilátka anti-CCR4 mogamulizumab má Treg-depleční účinky a je schválena FDA pro léčbu refrakterního T buněčného lymfomu. První výsledky studií fáze I solidních nádorů v kombinaci s inhibitory PD-1/PD-L1/CTLA-4 naznačují přijatelný bezpečnostní profil a protinádorové účinky mogamulizumabu/nivolumabu v malé podskupině NSCLC . Preklinicky a klinicky se zkoumají různí antagonisté CXCR2 (přehled v ), kteří působí jako imunoterapie zaměřená na neutrofily. V současné době probíhá studie fáze II testující selektivního antagonistu CXCR2 navarixin (MK-7123) společně s pembrolizumabem u pokročilých solidních nádorů včetně NSCLC (NCT03473925). Ačkoli jsou tato data teprve na začátku poznání, ukazují na možné budoucí terapie zaměřené na chemokiny u nádorových onemocnění.

Antagonisté CSF1R

Základní informace a zdůvodnění

Polarizace TAM na protinádorový fenotyp M2 je podporována vazbou M-CSF pocházejícího z nádorových buněk na CSF1R na TAM. Protilátky proti CSF1R mohou vyčerpat TAM, avšak klinické studie neprokázaly silné protinádorové účinky monoterapie (např. NCT01494688). Studie Kumara a kol. ukázala, že CSF snižuje produkci granulocytárních chemokinů (např. CXCL1/2) CAF a že protilátky anti-CSF1 tudíž podporují infiltraci TME imunosupresivními MDSC. Inhibice CSF1R i CXCR2 snížila infiltraci TME TAM a MDSC, významně snížila růst nádoru a zvýšila účinek inhibitoru PD-1.

Klinický překlad

V mnoha probíhajících preklinických studiích se testují antagonisté CSF1R s různými IO partnery. U pokročilého NSCLC se v současné době ve dvou studiích fáze I (NCT03502330, NCT02526017) zkoumá antagonista CSF1R kabiralizumab v kombinaci s anti-CD40 mAb, resp. nivolumabem. Bohužel nedávná studie fáze II (NCT03336216) testující kabiralizumab plus nivolumab u pokročilého karcinomu pankreatu neuspěla ve svém primárním cíli.

RIG-I

Základní informace a zdůvodnění

Retinoic acid Inducible Gene 1 (RIG-I) je cytosolový RNA receptor všudypřítomně exprimovaný ve většině buněk lidského těla a je známý pro svou hlavní roli v antivirové imunitní obraně indukcí pyroptózy. RIG-I je také exprimován v nádorových buňkách a působí prozánětlivě expresí INF I a dalších cytokinů . V preklinických modelech byli systémově aplikovaní agonisté RIG-I schopni inhibovat růst nádoru prostřednictvím indukce imunogenní smrti nádorových buněk .

Klinický překlad

Intratumorální aplikace selektivního agonisty RIG-I RGT100 byla zkoumána v malé studii fáze I/II first-in-human (NCT03065023) u pokročilého nebo recidivujícího karcinomu (n = 15). Nebyly zjištěny žádné toxicity omezující dávku, zejména proto, že po i.t. aplikaci byla zjištěna pouze minimální systémová expozice. Zajímavé je, že bylo zjištěno zvýšení systémových chemokinů a exprese genů spojených s INF. Agonisté RIG-I jsou teprve na počátku klinické použitelnosti. Mezi terapeutické výzvy patří vývoj vysoce selektivních agonistů vzhledem k všudypřítomné expresi RIG-I a zamezení nekontrolovaného uvolňování cytokinů.

Protein aktivace fibroblastů (FAPα)

Základní informace a zdůvodnění

Imunosupresivní aktivitu CAF lze omezit blokováním povrchových buněčných markerů a nejvíce zkušeností bylo shromážděno s proteinem aktivace fibroblastů α (FAPα), který je běžným, ale neselektivním markerem CAF u mnoha typů rakoviny . Na myším modelu vedla blokáda FAPα k inhibici růstu nádoru a ke stromální redukci myofibroblastů a vaskulatury u nádorů plic a tlustého střeva . Další preklinické strategie zahrnují onkolytickou adenovirovou vakcinaci cílenou na FAPα nebo chimérickou antigenní receptorovou T-buňku (CAR-T) cílenou na FAPα .

Klinický překlad

Nedávná průkopnická studie zkoumala použití bispecifické protilátky (RO6874281) sestávající z domény varianty interleukinu-2 (IL-2v), která váže receptor IL-2 na imunitních buňkách, a domény specifické pro FAPα, která sleduje konjugát protilátky a léčiva uvnitř nádoru a snižuje jeho vyplavování. RO6874281 vykázal přijatelný bezpečnostní profil a vykazoval monoterapeutickou aktivitu u typů nádorů, u nichž nebyla dříve zaznamenána odpověď na IL-2. V současné době probíhá studie fáze II (NCT02627274) RO6874281 společně s atezolizumabem. CAF a jejich imunosupresivní síť představují zajímavý terapeutický cíl, nicméně nespecifičnost molekulárních markerů představuje velkou překážku a vyžaduje další zkoumání

.