PROFYLAKTICKÁ TERAPIE K OMEZENÍ POOPERAČNÍCH KOMPLIKACÍ

Na základě analýzy predispozičních faktorů je mechanismus, který je primárně zodpovědný za pooperační komplikace po operaci pankreatu, přítomnost proteolytických trávicích enzymů. Tento rizikový faktor je potenciálně ovlivnitelný inhibicí pankreatické exokrinní sekrece a zejména snížením koncentrace proteáz. Studie na dobrovolnících prokázaly, že farmakoterapie somatostatinem-14 může mít významný vliv na sekreci pankreatických proteáz.12,13 Klempa a jeho kolegové14 poprvé představili koncept inhibice gastrointestinální sekrece za účelem snížení pooperačních komplikací v roce 1979 v nekontrolované studii s omezeným počtem pacientů. Předběžné údaje z této studie naznačovaly, že kontinuální intravenózní infuze somatostatinu-14, silného inhibitoru gastrointestinální sekrece, snižuje výskyt pooperačních komplikací při perioperačním podávání u pacientů podstupujících Whippleův zákrok.14

Somatostatin-14 a jeho analogy

Somatostatin-14, hormon o 14 aminokyselinách, je dobře známý jako silný inhibitor gastrointestinální sekrece, který inhibuje endokrinní i exokrinní pankreatickou sekreci a také sekreci různých hormonů, včetně cholecystokininu, vazoaktivního střevního polypeptidu, sekretinu a gastrointestinálního polypeptidu. Kromě toho bylo zjištěno, že somatostatin-14 má další regulační účinky při snižování gastrointestinální motility, žaludeční sekrece, vyprazdňování žlučníku a průtoku krve pankreatem.15-18 Fyziologická aktivita somatostatinu-14 může mít značný vliv na prevenci pooperačních komplikací souvisejících s pankreatem. Inhibice gastrointestinální sekrece sníží objem vylučované tekutiny i obsah tkáňových destruktivních enzymů. Kromě toho snížení průtoku krve pravděpodobně sníží možnost závažného krvácení, ačkoli to může být škodlivé pro hojení po operaci. Somatostatin-14 také stimuluje retikuloendoteliální systém, což vede ke zvýšené fagocytární aktivitě, která může chránit před sepsí.19

Syntetický analog somatostatinu oktreotid je oktapeptid, který byl vyvinut k prodloužení poločasu nativního hormonu. Poločas oktreotidu byl prodloužen na přibližně 113 minut po jedné subkutánní injekci17 ve srovnání s 1-2 minutami u somatostatinu-14.18 Oktreotid má podobný způsob účinku a klinické účinky jako somatostatin-14, zprostředkované interakcí se somatostatinovými receptory (SSTR) (přehled podali Jenkins19 a Lamberts a kol.20). Dosud bylo identifikováno pět podtypů SSTR, a zatímco somatostatin-14 se váže na všech pět s vysokou afinitou, oktreotid má malý nebo žádný účinek na SSTR 1 a 4, mírný účinek na SSTR 3 a má pouze vysokou vazebnou afinitu k podtypům SSTR 2 a 5.21-24 Studie Buscaila a kolegů25 zkoumala expresi podtypů somatostatinových receptorů v normálních lidských tkáních nebo buněčných liniích pankreatického původu pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce. Byla prokázána heterogenní exprese sst1, sst2, sst4 a sst5; sst3 však byl exprimován zřídka nebo vůbec.

Profylaktické použití oktreotidu v prevenci pooperačních komplikací po operaci pankreatu bylo zkoumáno v řadě randomizovaných, zaslepených, kontrolovaných, multicentrických studií1,26-29 a také v jedné randomizované otevřené studii.30 Naproti tomu o použití somatostatinu-14 v perioperační profylaktické léčbě je k dispozici podstatně méně údajů. To může být způsobeno převládajícím názorem, že vzhledem k prodlouženému poločasu je oktreotid podávaný třikrát denně subkutánní injekcí vhodnější než kontinuální infuze somatostatinu-14. Doposud byla provedena pouze jedna multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila účinnost somatostatinu-14 v prevenci komplikací po Whippleově zákroku.31

Klinické zkušenosti s oktreotidem

Podle podobného protokolu byly provedeny čtyři prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie.1,26-28 Pacientům s maligním onemocněním nebo chronickou pankreatitidou, u nichž byl nutný břišní chirurgický zákrok (resekce pankreatu nebo anastomóza pankreatického vývodu), byl náhodně přidělen buď oktreotid 100 μg třikrát denně, nebo placebo, obojí podávané jednu hodinu před operací subkutánní injekcí a udržované po dobu sedmi dnů. Definice pooperačních komplikací byly podobné (i když ne totožné) a jsou shrnuty v tabulce 2; podrobně jsou uvedeny jinde.1,26,27,34

Studie B)chler et al (1992)26

Tato studie nabírala pacienty z 18 německých center a subjekty byly stratifikovány do dvou rizikových skupin pro vznik pooperačních komplikací. Jak bylo uvedeno výše, základní onemocnění a konzistence pankreatu mohou ovlivnit výsledek operace. Pacienti s pankreatickými nebo periampulárními nádory (měkký pankreas) byli klasifikováni jako vysoce rizikoví a pacienti s chronickou pankreatitidou (fibrotický pankreas) byli klasifikováni jako nízce rizikoví. Celkem 246 pacientů, kteří splnili vstupní kritéria, bylo randomizováno do léčebných skupin (oktreotid n=125) a placebo (n=121). Pacienti v obou skupinách dobře odpovídali věkem, pohlavím, typem operace a základním onemocněním. Provedené zákroky zahrnovaly: Whippleův výkon (61,8 %), resekce hlavy pankreatu šetřící duodenum (19,5 %), resekce levého pankreatu (12,6 %), pankreatojejunostomie (3,3 %), enukleace (1,2 %) a jiné (1,6 %).

Výsledky studie jsou shrnuty v tabulce 3. Celková mortalita během 90 dnů po operaci činila 4,5 %, bez významného rozdílu mezi jednotlivými léčebnými skupinami. Nejčastějšími hlášenými komplikacemi byly pankreatická píštěl (27,6 %), plicní insuficience (11,4 %), krvácení (8,9 %), absces (8,1 %), kolekce tekutiny (6,9 %), netěsnost anastomózy (5,3 %), šok (5,3 %), sepse (3,7 %), pooperační pankreatitida (1,6 %) a renální insuficience (1,2 %). Celková míra komplikací a četnost pankreatické píštěle, abscesu, sepse, plicní insuficience a pooperační pankreatitidy byly u pacientů léčených oktreotidem nižší než u pacientů dostávajících placebo, stejně jako sérové hladiny pankreatických enzymů. Ve stratifikovaných rizikových skupinách byla celková míra komplikací významně (ph0,01) snížena u vysoce rizikových pacientů dostávajících oktreotid ve srovnání s placebem (38 % v 65 % pro oktreotid, resp. placebo). Zatímco u pacientů s nízkým rizikem byl pozorován podobný trend, rozdíl v celkové míře komplikací nedosáhl významnosti. Výskyt tvorby píštělí byl snížen u pacientů s vysokým rizikem (24 % ve skupině s oktreotidem oproti 41 % ve skupině s placebem) i v celkové populaci pacientů (18 % ve skupině s oktreotidem oproti 38 % ve skupině s placebem). Ukázalo se, že oktreotid byl dobře snášen a výskyt méně závažných nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. Autoři dospěli k závěru, že perioperační podávání oktreotidu snižuje typické pooperační komplikace a že účinky léčby byly nejvýraznější u vysoce rizikových pacientů.

Studie Pederzoli et al (1994)1

Pacienti s karcinomem pankreatu nebo periampulární oblasti nebo chronickou pankreatitidou byli rekrutováni z 20 italských center. Stejně jako ve studii B)chlera et al byly subjekty stratifikovány jako vysoce nebo nízce rizikové podle základního onemocnění a následné konzistence pankreatu. Celkem 252 pacientů bylo randomizováno do léčebných skupin (oktreotid n=122) a placebo (n=130). Pacienti v obou skupinách byli homogenní z hlediska věku, pohlaví, typu operace a základního onemocnění. Provedené zákroky zahrnovaly: Whippleův výkon (39,7 %), pankreatikojejunostomie (26,2 %), resekce levého pankreatu (23,8 %), enukleace (5,6 %), intermediární resekce (2,8 %) a resekce hlavy pankreatu šetřící duodenum (2 %).

Celková mortalita byla 2,8 % v pooperačním období 90 dnů a nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi léčebnými skupinami (tabulka 3). Celkově byl výskyt komplikací u pacientů léčených oktreotidem významně nižší než u pacientů dostávajících placebo (ph0,01) a výskyt tvorby píštělí byl nižší (9 % ve skupině s oktreotidem oproti 18 % ve skupině s placebem). Poněkud překvapivě a v rozporu se zjištěními B)chlera a kolegů26 však obecný trend ke snížení komplikací dosáhl významnosti pouze u pacientů s nízkým rizikem (ph0,05). Nejčastějšími komplikacemi hlášenými v oktreotidové, resp. placebové skupině byly pankreatické píštěle (9 % v 18 %), kolekce tekutiny (6,6 % v 10 %), sepse (1,6 % v 6,1 %), netěsnost anastomózy (3,3 % v 3,8 %) a absces (2,5 % v 4,6 %). Oktreotid byl obecně dobře snášen, ačkoli u čtyř pacientů byly po léčbě oktreotidem hlášeny středně závažné až závažné nežádoucí účinky, které v jednom případě vedly k ukončení léčby z důvodu febrilní vyrážky. Závěrem autoři konstatovali, že oktreotid snižuje komplikace spojené s elektivní operací pankreatu.

Studie Montorsi et al (1995)27

Tato multicentrická studie zahrnovala 278 pacientů: Ze studie bylo vyřazeno 54 pacientů-50 z důvodu přítomnosti pokročilého nádorového onemocnění vyžadujícího paliativní operaci a čtyři pacienti vyžadující totální pankreatektomii. Histologické nálezy resekátů odhalily většinu pankreatických a periampulárních karcinomů (64,3 %). Zbytek pacientů tvořily nádory břišní dutiny (17,1 %), chronická pankreatitida (8 %), endokrinní nádory (6,5 %) a různé stavy (3,7 %). Vzhledem k tomu, že podíl pacientů s chronickou pankreatitidou byl relativně nízký, nebyla provedena žádná stratifikace rizika. Celkem 218 pacientů bylo randomizováno do léčebných skupin (oktreotid n=111) a placebo (n=107). Pacienti v obou skupinách byli srovnatelní z hlediska věku, pohlaví, typu operace a základního onemocnění. Provedené zákroky zahrnovaly: Whippleův výkon (39,9 %), resekce hlavy pankreatu šetřící duodenum (25,7 %), resekce levého pankreatu (24,8 %), subtotální pankreatektomie (5,5 %), enukleace (2,3 %) a jiné (1,8 %).

Výsledky studie jsou shrnuty v tabulce 3. Celková mortalita byla 6,9 % v pooperačním období 60 dnů, bez významného rozdílu mezi jednotlivými léčebnými skupinami. Četnost globálních komplikací i vzniku pankreatické píštěle byla významně snížena ve skupině léčené oktreotidem ve srovnání se skupinou užívající placebo (ph0,05). Nejčastějšími komplikacemi hlášenými ve skupině léčené oktreotidem, resp. placebem, byly pankreatické píštěle (9 % v 20 %), krvácení (7,2 % v 8,4 %), netěsnost anastomózy (2,7 % v 8,4 %), kolekce tekutiny (1,8 % v 8,4 %) a absces (3,6 % v 2,8 %). Oktreotid byl opět obecně dobře snášen, s nízkým výskytem nežádoucích účinků (2,8 %) rovnoměrně rozdělených mezi obě léčebné skupiny. Autoři dospěli k závěru, že oktreotid dokázal statisticky významně snížit výskyt pankreatických píštělí a dalších komplikací souvisejících s pahýlem.

Studie Friesse et al (1995)28

Na rozdíl od dříve popsaných studií se tato studie zaměřila na populaci s nízkým rizikem a byli do ní zařazeni pouze pacienti s chronickou pankreatitidou vyžadující resekci pankreatu nebo anastomózu pankreatických vývodů. Celkem bylo hodnoceno 247 subjektů z 19 chirurgických oddělení v Německu, které byly randomizovány pro léčbu (oktreotid n=122) a placebo (n=125). Pacienti v obou skupinách odpovídali věkem, pohlavím, typem operace a základním onemocněním. Provedené zákroky zahrnovaly: Whippleův výkon (28 %), pankreatikojejunostomie (25 %), resekce levého pankreatu (22 %), resekce hlavy pankreatu šetřící duodenum (22 %) a jiné (3 %).

Celková mortalita byla 1,2 % během 90 dnů po operaci, bez významného rozdílu mezi léčenými skupinami (tabulka 3). Celková míra komplikací byla po léčbě oktreotidem významně snížena ve srovnání s placebem (16,4 % v 29,6 %; ph0,007). Nejčastějšími komplikacemi hlášenými ve skupině s oktreotidem, resp. placebem, byly pankreatické píštěle (9,8 % v 22,4 %), kolekce tekutiny (3 % v 9,6 %), plicní insuficience (6,5 % v 2,4 %) a krvácení (5,7 % v 3,2 %). V této studii dosáhlo snížení tvorby píštělí a hromadění tekutin statistické významnosti (ph0,05). Ukázalo se, že oktreotid byl dobře snášen a výskyt méně závažných nežádoucích účinků byl mezi skupinami srovnatelný. Tato studie prokázala, že při perioperačním použití oktreotid podstatně snižuje riziko pooperačních komplikací po velké operaci chronické pankreatitidy.

Studie ARC-AURC (1997)29

Tato multicentrická, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie byla provedena ve Francii a zahrnovala 230 pacientů z 21 institucí. Tato studie však byla publikována pouze jako abstrakt a podrobnosti o protokolu a designu studie jsou omezené. Pacienti byli stratifikováni podle stupně fibrózy pankreatu na vysoce rizikové (nefibrotické) a nízce rizikové (fibrotické). Po randomizaci dostávalo 122 pacientů oktreotid 100 μg třikrát denně po dobu 10 dnů, zahájené před operací, a 108 pacientů nedostávalo žádný oktreotid. Tyto dvě skupiny byly homogenní z hlediska základní patologie, konzistence pankreatu a typu provedené anastomózy. Provedené operace byly: pankreatoduodenektomie (77 %) a splenopankreatická resekce (23 %).

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4. Celková mortalita byla 10 % bez významného rozdílu mezi léčebnými skupinami. Bylo zjištěno, že konzistence pankreatické tkáně má významný vliv na míru tvorby píštělí; 35 % u nefibrotické versus 14 % u fibrotické pankreatu (ph0,01). Celková míra komplikací u vysoce rizikových pacientů po operaci byla snížena ve skupině léčené oktreotidem jak po Whippleově zákroku (17 % proti 45 %; ph0,04), tak po pankreatikojejunostomii (24 % proti 41 %; ph0,06). U pacientů s měkkou pankreatickou tkání podstupujících Whippleovu resekci byl výskyt pankreatických píštělí u pacientů dostávajících oktreotid snížen (12 % ve skupině s oktreotidem proti 28,5 % v kontrolní skupině), ale ne ve významné míře (ph0,07). Závěrem bylo konstatováno, že oktreotid může být přínosem pro pacienty s nefibrotickým pankreatem podstupující Whippleův výkon, neboť snižuje riziko pooperačních komplikací.

Jediná instituce, otevřená studie Lowy et al (1997)30

Tato studie zahrnovala subjekty s karcinomem pankreatu nebo periampulární karcinom a potvrzené případy chronické pankreatitidy byly vyloučeny. Do studie bylo zařazeno méně pacientů než do předchozích studií; celkem 110, kteří byli randomizováni k léčbě oktreotidem (n=57) nebo bez léčby (n=53). Pacienti v obou skupinách byli homogenní z hlediska věku, pohlaví, typu operace a základního onemocnění. Všichni pacienti podstoupili pankreatikoduodenektomii včetně distální gastrektomie, zachování pyloru nebylo provedeno. Na rozdíl od ostatních studií dostávali pacienti oktreotid 150 μg po dobu pěti dnů (namísto 100 μg třikrát denně po dobu sedmi dnů). Dále byla předoperační chemoradioterapie podána 46 % pacientů léčených oktreotidem a 38 % pacientů z kontrolní skupiny a intraoperační radioterapie elektronovým svazkem byla podána v 60 % a 57 %. Kromě toho bylo podávání studijního léku zahájeno až bezprostředně po operaci nebo při příjezdu na chirurgickou jednotku intenzivní péče. Pacienti byli sledováni pouze do 30. pooperačního dne, nikoli po delší dobu (60-90 dní), jak bylo popsáno v předchozích studiích.1,26-28 Lowy et al také použili odlišné definice; pankreatický anastomotický leak byl klasifikován jako drenáž tekutiny bohaté na amylázu (koncentrace g2,5násobku horní hranice normy pro amylázu v séru) ve spojení s horečkou (g38 °C), leukocytózou (počet bílých krvinek g10 000/l), sepsí nebo nutností perkutánní drenáže tekutiny bohaté na amylázu. Biochemický anastomotický únik byl definován jako zvýšená hladina amylázy (koncentrace g2,5násobku horní hranice normy pro amylázu v séru) v drénové tekutině třetí pooperační den nebo později, která byla asymptomatická a spontánně odezněla.

Výsledky studie jsou shrnuty v tabulce 4. Jeden pacient ve skupině s oktreotidem během studie zemřel. Frekvence globálních komplikací (oktreotid 30 % vs. kontrola 25 %) a míra tvorby píštělí (oktreotid 12 % vs. kontrola 6 %) byly v obou skupinách srovnatelné, i když v obou případech mírně zvýšené ve skupině s oktreotidem. Kromě toho nebylo zaznamenáno žádné významné zkrácení doby hospitalizace. Oktreotid byl obecně dobře snášen, i když 11 % pacientů léčených oktreotidem vyžadovalo pooperační hospitalizaci delší než 21 dní z důvodu opožděného návratu gastrointestinálních funkcí, který se projevoval špatným vyprazdňováním žaludku a intolerancí enterální výživy. Závěrem bylo konstatováno, že oktreotid nepřináší žádný přínos v prevenci anastomotického úniku po Whippleově operaci.

Kritická analýza oktreotidových studií

Důvody použití somatostatinu-14 nebo jeho analogu oktreotidu k prevenci pooperačních komplikací po operaci pankreatu jsou založeny na schopnosti snižovat pankreatickou a další gastrointestinální sekreci. Multicentrické, prospektivní, dvojitě zaslepené, randomizované studie1,26-29 odhalily, že oktreotid má schopnost významně snížit celkový počet komplikací po operaci. Ačkoli se tyto výsledky zdají být slibné, aspekty designu a interpretace výsledků těchto studií lze kritizovat.

Z metodologického hlediska byly všechny pooperační komplikace zahrnuty a analyzovány společně, bez komentáře k jejich klinickému významu a možné souvislosti s únikem z pankreatu a anastomózy. Ačkoli všech těchto pět studií uvádělo, že léčba oktreotidem snižuje výskyt pooperačních komplikací, překvapivě se vzhledem k mechanismu účinku jevil přínos méně zřejmý, pokud byly události spojené s pankreatickou sekrecí posuzovány izolovaně. Ačkoli každá studie odhalila snížení výskytu pankreatických píštělí, bylo toto snížení zaznamenáno jako významné pouze ve studiích Montorsiho a kolegů27 (9 % oktreotidu proti 19,6 % placeba; ph0,05) a Friesse a kolegů28 (9,8 % oktreotidu proti 22,4 % placeba; ph0,05). Ve studiích B)chlera a kolegů26 a Pederzoliho a kolegů1 však tato analýza nebyla zahrnuta do designu studie, ačkoli v obou případech se zdálo, že údaje představují významnou změnu. Po léčbě oktreotidem nebylo prokázáno žádné významné snížení mortality, i když je třeba poznamenat, že mortalita byla ve všech placebových skupinách nízká (0,4-10 %).

Další potenciální metodologickou nevýhodou, která může být zvýrazněna v multicentrických studiích, je zařazení mnoha chirurgů provádějících několik různých typů zákroků. Předchozí logické regresní studie jasně prokázaly, že zkušenost chirurga provádějícího Whippleův výkon je spojena s menším počtem pankreatických píštělí.2,35 Tento problém řešili Lowy a kolegové30 , kteří použili standardizovanou techniku, a Montorsi a kolegové27 , kteří přijali jedinou techniku rekonstrukce po resekci, čímž snížili možnost zkreslení. Posledně jmenovaní autoři navíc upozornili, že studie B)chlera a kolegů26 zahrnovala použití polymerní pryskyřice u 16 % populace pacientů, což bylo spojeno s vyšší mírou tvorby píštělí.

Většina studií zohlednila vliv morfologie pankreatu buď vyloučením pacientů s chronickou pankreatitidou, nebo stratifikací pacientů podle rizika; maligní onemocnění jako vysoké riziko a chronická pankreatitida jako nízké riziko.1,26,29 Ve studii Montorsiho a kolegů27 nebyla stratifikace provedena, ale pacienti s chronickou pankreatitidou představovali malou část celkové populace studie. Friess a kolegové28 se však zaměřili na skupinu s nízkým rizikem a nabírali pouze pacienty s chronickou pankreatitidou. Vzhledem ke zkoumané populaci pacientů je poněkud překvapivé, že uváděný výskyt tvorby píštělí byl v placebové skupině této studie až 22 %. B)chler a kolektiv26 prokázali, že účinek léčby oktreotidem byl nejvýraznější ve skupině s vysokým rizikem, ve které bylo pozorováno významné snížení celkového počtu komplikací (ph0,01), zatímco u pacientů s nízkým rizikem nebylo snížení významné. Naproti tomu Pederzoli a kolegové1 odhalili obecný trend ke snížení komplikací, který dosáhl významnosti pouze u pacientů s nízkým rizikem (ph0,05). Tito autoři poznamenali, že v obou sériích byla velikost vzorku každé stratifikační skupiny (přibližně 100 pacientů) přibližně poloviční než počet pacientů potřebný k detekci 40% rozdílu mezi léčbami. V důsledku toho doporučují opatrnost při interpretaci údajů s ohledem na význam rizikové stratifikace pro účinnost oktreotidu.1

Celkový výskyt pankreatických píštělí v těchto studiích byl vyšší než jinde zdokumentovaný výskyt přibližně 6 %.30,35 Navíc bylo uvedeno, že vysoký výskyt pankreatických píštělí v placebových skupinách zvyšuje zjevnou účinnost léčby oktreotidem.36 Rozdíly v pozorované míře vzniku píštělí však pravděpodobně odrážejí rozdíly v použitých definicích a klinických koncových bodech a mohou být také způsobeny rozdíly v chirurgických zkušenostech a kvalitě šití. Studie z jednoho centra z “expertních” institucí často vykazují výrazně nižší míru komplikací než studie uváděné v multicentrických studiích, kde zúčastněné instituce provádějí mnohem méně operací ročně. Obecně jsou však multicentrické studie přesnějším odrazem klinické praxe.

Nedávná otevřená studie z jediné odborné instituce v USA30 odhalila kontrastní výsledky oproti výsledkům multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií provedených v Evropě. Tato studie nezjistila žádný významný přínos u pacientů, kterým byl po Whippleově zákroku podáván oktreotid. Kromě toho bylo zjištěno, že míra vzniku pankreatické píštěle se u pacientů, kterým byl podáván oktreotid, ve srovnání s pacienty bez léčby skutečně zvýšila, i když toto zvýšení nebylo významné. Je však důležité poznamenat, že výrazné rozdíly v designu studie mohou být příčinou značně odlišných výsledků v této studii.

Zásadní rozdíl mezi touto studií30 a předchozími studiemi spočívá v tom, že studijní lék byl podáván až po operaci. Použití somatostatinu-14 a oktreotidu k prevenci pooperačních komplikací spočívá v inhibici exokrinní sekrece pankreatu před operací, aby se omezila pravděpodobnost selhání pankreatické anastomózy.34 Léčba však stále představovala profylaktickou farmakoterapii, protože oktreotid byl podán před vznikem komplikací. V předchozích evropských studiích byl oktreotid podáván hodinu před operací, aby byla umožněna downregulace trávicí sekrece.1,26-28 Otevřený design americké studie30 navíc zvyšuje možnost zkreslení, což představuje značnou nevýhodu ve srovnání s dvojitě zaslepeným designem studie. Je dobře známo, že zaujatost zkoušejících může mít výrazný vliv na výsledky studie.34

Evropské studie se zabývaly otázkou konzistence pankreatu jako rizikového faktoru pooperačních komplikací prostřednictvím stratifikace pacientů s maligním onemocněním a chronickou pankreatitidou nebo selektivním vyloučením buď novotvarů, nebo pankreatitidy. Zatímco do studie Lowy30 byli zařazeni pouze pacienti s nádorovým onemocněním (vysoce rizikoví pacienti podle souhrnných kritérií evropských studií), podání radioterapie mohlo změnit strukturu pankreatu a současně snížit schopnost exokrinní sekrece. V důsledku toho mohla populace pacientů potenciálně splňovat stratifikační parametry nízkého rizika, kdy je k prokázání účinnosti zapotřebí většího počtu pacientů.34

Shrnem se zdá, že oktreotid celkově přináší významnou výhodu v prevenci pooperačních komplikací po operaci pankreatu. Nedávná metaanalýza navíc odhalila, že léčba oktreotidem snižuje celkové náklady na léčbu u pacientů s rizikem vzniku komplikací.4 Nicméně i v případě snížení výskytu komplikací se ve většině studií nepodařilo oktreotidem prokázat významné snížení výskytu pankreatických píštělí. Dosud byla účinnost oktreotidu hodnocena za různých podmínek, které zahrnují rozdíly v základním onemocnění a typu malignity, konzistenci pankreatu, typu operace, dovednostech a zkušenostech chirurgického týmu, definicích koncových bodů a dávkovacích schématech. Ačkoli se výsledky zdají být slibné, významná klinická výhoda použití oktreotidu v prevenci příhod souvisejících s pankreatem se po velkých operacích pankreatu zatím neprokázala.

Zkušenosti se somatostatinem-14 při snižování pooperačních komplikací

V porovnání s oktreotidem jsou údaje týkající se profylaktického použití somatostatinu-14 omezené.

Studie Gouillat et al (2001)31

Dosud se jedná o jedinou prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii hodnotící účinnost somatostatinu-14 na pankreatický zbytkový sekret po pankreatoduodenektomii, včetně klinického hodnocení se zvláštním zřetelem na komplikace související s pankreatem. Do studie bylo zařazeno 75 pacientů vyžadujících resekci pankreatu pro malignitu, bez známek chronické pankreatitidy. Subjekty byly randomizovány k podání kontinuální infuze somatostatinu-14 (6 mg/24 hodin po dobu šesti dnů a 3 mg/24 hodin 7. den) nebo placeba (n=38, resp. n=37) bezprostředně po operaci. Pacienti v obou skupinách odpovídali věkem, pohlavím, technikou anastomózy a základním onemocněním.

Výsledky studie jsou shrnuty v tabulce 5. Celková mortalita byla 5 % ve skupině se somatostatinem-14 a 3 % ve skupině s placebem v období jednoho měsíce po operaci, ačkoli rozdíl mezi léčebnými skupinami nebyl významný. V této studii byly komplikace klasifikovány jako “píštěl”, “související s pahýlem”, “ostatní” a “celkové” pooperační komplikace. Ve skupině léčené somatostatinem-14 byl zaznamenán trend ke snížení celkového počtu komplikací, ačkoli tento trend nebyl statisticky významný. Při klasifikaci podle významu pro pankreatickou sekreci však bylo u pacientů léčených somatostatinem-14 ve srovnání s placebem pozorováno významné snížení výskytu pankreatické píštěle (5 % v 22 %; p=0,037) a komplikací souvisejících s pahýlem (13 % v 32 %; p=0,046). Údaje z biochemických hodnocení provedených na pankreatické šťávě i peripankreatické drenáži vedly autory k domněnce, že infuze somatostatinu-14 po Whippleově zákroku snižuje únik pankreatických enzymů z remnantů, což má za následek snížení komplikací souvisejících s pankreatem.

Zjištění studie Gouillat et al podporují údaje z řady malých otevřených studií se somatostatinem-14 u pacientů se základním onemocněním smíšené etiologie. V jedné randomizované studii u 35 pacientů profylaxe somatostatinem-14 významně snížila selhání pankreatické anastomózy po Whippleově zákroku ve srovnání s žádnou léčbou (10 % v 36 %, resp.; ph0,05). Nebyla však prokázána žádná souvislost mezi profylaxí a dalšími komplikacemi nebo pooperační mortalitou.37 Další nerandomizovaná studie u 34 pacientů prokázala výrazné snížení komplikací a mortality po resekci pankreatu pro maligní onemocnění a chronickou pankreatitidu u pacientů léčených somatostatinem-14 ve srovnání s žádnou profylaktickou léčbou (50 % morbidity, 5,5 % mortality v 68,7 % morbidity, 31,2 % mortality).38 Vzhledem k omezenému počtu pacientů však nebylo možné stanovit statistickou významnost

.