Abstrakt

Autoimunitní polyendokrinopatie-kandidóza-ectodermální dystrofie (APECED, OMIM #240300), známá také jako autoimunitní polyendokrinní syndrom 1 (APS-1), je vzácné, monogenní autozomálně recesivní onemocnění. Je způsobeno mutacemi v genu pro autoimunitní regulátor (AIRE), který se nachází na chromozomu 21q22.3 (1). AIRE se podílí na regulaci autotolerance vyvíjejících se T-buněk v thymu (2). Defektní funkce AIRE vede k produkci četných anticytokinových a orgánově specifických protilátek a vede k závažnému autoimunitnímu onemocnění postihujícímu řadu endokrinních orgánů a dalších tkání (3, 4).

S onemocněním je spojeno více než 20 různých klinických projevů a díky velmi variabilnímu průběhu je průběh onemocnění nepředvídatelný. První klinické projevy jsou často diagnostikovány v dětství a nové projevy se mohou objevit v průběhu celého života (5-10). Klasicky bylo onemocnění diagnostikováno při výskytu 2 ze 3 nejčastějších projevů, chronické mukokutánní kandidózy (CMC), hypoparatyreózy (HP) a primární adrenální insuficience (PAI), nebo při výskytu jednoho ze společných projevů u jedince se sourozencem s diagnózou APECED (7). V současné době je APECED často diagnostikována pomocí sekvenování genu AIRE po počátečních projevech, ještě před splněním klinických kritérií.

Pouze několik studií popsalo úmrtnost pacientů s APECED uvedením příčin úmrtí a věku při úmrtí. V těchto studiích se věk při úmrtí pohyboval od 3 do 64 let a medián věku při úmrtí od 5 do 34 let (10-14). Podle sledovaných studií mezi nejčastější příčiny úmrtí patří hypokalcemie a adrenální krize, spinocelulární karcinom dutiny ústní a jícnu a akutní hepatitida (12-15). Příčiny úmrtí a míra úmrtnosti ve srovnání s běžnou populací však nebyly systematicky studovány.

Finská kohorta APECED je jednou z největších na světě a pacienti jsou pečlivě sledováni, většinou v terciárních centrech, po celá desetiletí. Toto jedinečné prostředí nám poskytlo možnost provést systematickou studii mortality specifické pro danou příčinu. Předpokládali jsme, že příčiny související s APECED s sebou nesou zejména zvýšenou úmrtnost ve srovnání s obecnou populací. Zkoumali jsme také, zda charakteristiky onemocnění v časném stadiu APECED ovlivní mortalitu.

Metody

Pacienti a povolení k výzkumu

Základem studie byla finská kohorta pacientů s APECED (16, 17). Kohorta byla zpočátku rekrutována z univerzitních a centrálních nemocnic kontaktováním příslušných endokrinních a dětských endokrinních oddělení. Později byla kohorta doplněna průběžným náborem následně diagnostikovaných pacientů z terciárních endokrinních center pro děti a dospělé po celé zemi. Studie byla schválena etickou komisí pro výzkum nemocnice v Helsinkách a Uusimaa. Od všech účastníků studie nebo jejich opatrovníků (u subjektů ve věku <18 let) byl při zařazení do studie získán informovaný písemný souhlas.

Sběr údajů o klinických projevech a příčinách úmrtí

Za počátek sledování bylo u každého subjektu považováno datum, kdy byl pacient poprvé zařazen do finské kohorty APECED, nebo počátek roku 1971, podle toho, co bylo později. Konec sledování byl stanoven jako datum úmrtí, emigrace nebo konec roku 2018, podle toho, co nastalo dříve. Záznamy o pacientech jsme shromáždili od nemocnic, které měly na starosti léčbu a sledování pacientů. Z těchto záznamů pacientů jsme získali věk v době diagnózy pro následující projevy onemocnění: CMC, HP, PAI, diabetes, hypogonadismus, hypotyreóza, nedostatek růstového hormonu, hepatitida, střevní dysfunkce, exokrinní pankreatická insuficience, nefritida, alopecie, vitiligo, keratopatie, dysplazie skloviny a vyrážka s horečkou.

Ze všech 93 pacientů v kohortě APECED byly vyloučeny 2 osoby, které zemřely před rokem 1971. Data a příčiny úmrtí byly získány z registru vedeného Finským statistickým úřadem nebo z úmrtních listů pacientů, přičemž jako identifikátory pacientů byly použity finské osobní kódy. Klasifikace příčiny úmrtí je založena na lékařských nebo forenzních důkazech, které jsou podkladem pro vystavení úmrtního listu. Forenzní určení je nutné, pokud pacient zemřel doma z neznámé příčiny, pokud smrt není způsobena nemocí, pokud je náhodná nebo násilná nebo způsobena léčebným postupem či nemocí z povolání. Finský statistický úřad spojil 54 skupin krátkého seznamu, který kategorizuje příčiny úmrtí (18). Příčiny úmrtí byly shromážděny také jako kódy Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN) pro bližší specifikaci příčin úmrtí.

Výpočty standardizovaného poměru úmrtnosti (SMR)

Pro statistickou analýzu jsme spočítali celkový počet úmrtí a počet úmrtí specifických pro danou příčinu pozorovaných v kohortě a osobo-roky v riziku, podle pětiletých věkových skupin, zvlášť pro muže a ženy a pro osm šestiletých kalendářních období mezi lety 1971 a 2018. Očekávané počty úmrtí jsme vypočítali vynásobením osoboroků v každé vrstvě odpovídající mírou úmrtnosti v populaci Finska. Absolutní nadměrné riziko (AER) v každé věkové skupině bylo definováno jako poměr nadměrného počtu úmrtí a osoboroků. Pro výpočet SMR pro širší věkové skupiny jsme sečetli pozorované počty úmrtí podle věku a vydělili je součtem očekávaných počtů v příslušných věkových kategoriích. Při výpočtu SMR byl použit 54skupinový zkrácený seznam příčin úmrtí podle statistického úřadu Finska.

Pro další stratifikace jsme použili počet klinických projevů na začátku sledování (≤ 3 nebo > 3 složky). Pacienty jsme také rozdělili do skupin podle toho, zda měli na začátku sledování HP a/nebo PAI. Pro výpočet 95% intervalů spolehlivosti (CI) pro SMR jsme předpokládali, že počet pozorovaných úmrtí se řídí Poissonovým rozdělením.

Výsledky

Charakteristika pacientů

Do této celostátní studie bylo zahrnuto celkem 46 žen a 45 mužů finských pacientů s APECED (tabulka 1). Tato studijní populace pravděpodobně zahrnuje naprostou většinu finských pacientů s APECED. Průměrný věk pacientů na začátku sledování byl 12,3 roku (medián 10,5 roku; rozmezí 0,7-42,7) a průměrná doba sledování 27,1 roku (medián 27,0 roku; rozmezí 0,6-48,5). Všichni pacienti byli na konci doby sledování mladší 75 let.

Třiceti-2 z 91 pacientů (35 %) mělo na začátku sledovaného období více než 3 klinické projevy. Celkem 67 (74 %) pacientů mělo HP. PAI byla přítomna u 47 (52 %) a 31 (34 %) mělo na začátku sledovaného období také HP (tabulka 1). Osm (9 %) pacientů nemělo na začátku období sledování ani HP, ani PAI.

Z 91 zařazených pacientů 29 (32 % žen) v období 1971-2018 zemřelo. Celkem 25 úmrtí bylo způsobeno nemocemi a 4 nehodami. Medián věku při úmrtí všech pacientů byl 35,0 let (rozmezí 11,0-62,8 let). Medián věku při úmrtí byl 36,7 let (rozmezí 11,0-62,8 let) u pacientů zemřelých z příčin souvisejících s nemocemi a 18,1 let (rozmezí 13,4-43,9 let) u pacientů zemřelých na následky nehod. Celkem 21 pacientů (72 %) zemřelo před 45. rokem věku. Medián věku při úmrtí byl u žen 34,6 let (rozmezí 13,0-56,9 let) a u mužů 35,9 let (rozmezí 11,0-62,8 let).

Všeobecná úmrtnost

Přibližně desetinásobně zvýšená byla SMR u nemocí i nehod (tabulka 2). SMR pro celkovou úmrtnost byly významně zvýšené a absolutní nadměrná rizika byla ve všech věkových skupinách 7- až 14násobná (tabulka 2). Kumulativní míra úmrtnosti do 60 let věku přesahovala u pacientů s APECED 80 %, zatímco příslušná míra v běžné populaci byla nižší než 10 % (obr. 1).

SMR pro všechny příčiny včetně nehod byla 8,5 (95% CI, 5,7-12; P < 0,001). SMR pro všechny nemoci byla 11 (95% CI, 7,2-16; P < 0,001) a pro nehody 7,2 (95% CI, 2,0-18; P < 0,05). Nebyla hlášena žádná úmrtí v důsledku sebevraždy. Nehody byly klasifikovány jako náhodný pád, nehoda při dopravě vodou a náhodná otrava (nealkoholem).

Nejvyšší relativní nárůst úmrtnosti byl zjištěn u nejmladších věkových skupin < 45 let (tabulka 2). Významně zvýšená SMR byla zjištěna ve všech věkových skupinách pro celkovou úmrtnost a pro úmrtnost související s onemocněním.

Úmrtnost specifická pro onemocnění

Úmrtnost specifická pro příčiny, podle pohlaví, je uvedena v tabulce 3. SMR pro endokrinní a metabolická onemocnění jiná než diabetes (570; 95% CI, 270-1000) a pro zhoubné nádory dutiny ústní a jícnu (170; 95% CI, 68-360) byly významně zvýšené (tabulka 3). Nebylo hlášeno žádné úmrtí v důsledku diabetu. Zvýšená byla SMR pro infekce (36; 95% CI, 6,4-110, jedno úmrtí u každého pohlaví) a pro nemoci trávicí soustavy (37; 95% CI, 4,5-130; 2 úmrtí u mužů). Podle klasifikace MKN bylo 1 úmrtí v kategorii onemocnění trávicí soustavy způsobeno hepatitidou a druhé tříselnou kýlou, která vedla k aspiraci po operaci. Vzhledem k nepřesným odhadům jsme nemohli vyhodnotit, zda se úmrtnost na nemoci oběhové soustavy a neurologické nemoci lišila v kohortě APECED od úmrtnosti v běžné populaci. SMR pro úmrtí související s alkoholem bylo významně zvýšené (8,0; 95% CI, 1,7-23).

Mezi podskupinami stratifikovanými podle počtu a spektra projevů na začátku sledování nebyly zjištěny významné rozdíly v SMR pro všechna onemocnění, endokrinní a metabolická onemocnění a zhoubné nádory dutiny ústní a jícnu (tabulka 4).