Petrolatum a regulační požadavky
Petrolatum existuje již od roku 1872.1 Běžnější názvy tohoto materiálu jsou vazelína nebo Vaseline® (registrovaná ochranná známka společnosti Unilever). Vyvíjela se od relativně nečisté voskovité látky až po vysoce rafinovaný výrobek, který známe dnes.
Petrolátka se používá ve stovkách různých aplikací, které sahají od krému na boty přes dielektrická maziva až po léky a kosmetiku. Tento článek se týká použití vysoce rafinované vazelíny v potravinářství, léčivech a kosmetice.2 Budeme se zabývat požadavky amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a testem FDA na přítomnost polynukleárních aromatických uhlovodíků (PNA). Probereme také použití vazelíny v léčivých přípravcích a povinnosti, které mají výrobci při prodeji vazelíny na trhu s léčivy. Nakonec vysvětlíme směrnici Evropské unie (EU) o nebezpečných látkách a důvody, proč je vazelína na seznamu karcinogenů.
Co je vazelína?
Tato otázka není položena z technického hlediska, ale spíše z hlediska právních předpisů. Petrolatum s číslem CAS 8009-03-8 má následující definici.
Složitá směs uhlovodíků získaná jako polotuhá látka odparafinováním
parafínového zbytkového oleje. Je složena převážně z nasycených krystalických a
kapalných uhlovodíků s počtem uhlíkových atomů převážně větším než C25.
Tento popis získáte, pokud vložíte číslo 8009-03-8 do různých webových stránek včetně seznamu Toxic Substances Control Act (TSCA) EPA. Důležité na této definici je to, co se v ní o vazelíně neuvádí. Neuvádí žádné podrobnosti o zpracování, a co je důležitější, neuvádí žádná kritéria čistoty. Proto se toto číslo CAS vztahuje jak na nerafinované, těžké, voskovité materiály, tak na vysoce rafinované produkty, které splňují normy United States Pharmacopeia (USP)3 a FDA. Existují další čísla CAS pro petroláty, která uvádějí stručný popis zpracování. Žádné z nich však neuvádí kritéria čistoty vazelíny. Ani tato další čísla CAS nejsou uvedena v seznamu TSCA.
Výroba a specifikace
Složky pro vazelínu pocházejí z rafinerií parafínových mazacích olejů. Petrolatum lze považovat za kombinaci minerálního oleje a ropného vosku. Separace voskových složek z oleje zahrnuje odparafinování rozpouštědlem a filtraci vosku z rozpouštědlovo-olejové suspenze při nízkých teplotách. Nejlepší složky vazelíny však pocházejí z voskových olejů, u nichž nedošlo k oddělení mikrokrystalického vosku od oleje. Tato “přírodní vazelína” má mnohem lepší sklon držet olej a voskové složky pohromadě, a proto v průběhu času vykazuje menší krvácení oleje nebo synerézu. To neznamená, že se do vazelíny nepřidávají minerální oleje nebo vosky. Mohou být přidávány za účelem výroby specifických druhů vazelíny s mírně odlišnými fyzikálními vlastnostmi.
Proces čištění při výrobě vazelíny obvykle zahrnuje hydrogenaci a/nebo adsorpci. Hydrogenační reakce probíhá na katalyzátoru při vysoké teplotě a tlaku. Tento proces nasycuje mnoho aromatických sloučenin a odstraňuje polární uhlovodíky, například ty, které obsahují síru, dusík nebo kyslík. Adsorpce se provádí pronikáním roztavené kapalné vazelíny přes absorbent, jako je jíl nebo bauxit. Produkt po absorpčním kroku má nižší obsah aromatických látek a nižší obsah polárních uhlovodíků. Stejně jako při hydrogenaci má výsledná vazelína mnohem světlejší barvu než výchozí materiál. Nejdůležitější je, že vazelína získaná těmito procesy prochází testem čistoty FDA, který omezuje obsah polynukleárních aromatických uhlovodíků.
Specifikace fyzikálních vlastností
Po výrobě vyčištěné základní vazelíny mohou výrobci s touto bází dále pracovat a vytvářet různé druhy, které splňují specifické požadavky. Například USP ve dvou monografiích pro vazelínu, White Petrolatum USP a Petrolatum USP, stanovuje rozmezí pro konzistenci a bod tání a maximální barvu. Základním rozdílem mezi těmito kategoriemi je maximální barva. Bílá vazelína USP může mít určitou žlutou barvu, ale petrolatum USP má definitivní žlutou barvu.
Evropský lékopis (EP) nepoužívá termín petrolatum, ale má bílý měkký parafín, který odpovídá bílé vazelíně USP, a žlutý měkký parafín, který odpovídá petrolatu USP. Fyzikální zkoušky v těchto monografiích EP mají mírně odlišné metody a rozsahy než v monografiích USP pro vazelínu. Podobné zkoušky se nacházejí také v Japonském lékopise a Potravinářském chemickém kodexu (FCC).
Specifikace čistoty
Nejdůležitější zkouškou čistoty vazelíny je analytický postup pro PNA. Bylo prokázáno, že některé kondenzované polynukleární aromatické sloučeniny způsobují rakovinu u zvířat a lidí. V polovině 60. let 20. století podnikl úřad FDA a další subjekty rozsáhlé výzkumné programy s cílem vyvinout metodu, která by omezila obsah PNA ve vazelíně a ropném vosku. Vyvrcholením této práce byla zkouška, která se v současné době nachází v CFR pod petrolejovým voskem, 21 CFR 172.886(b).
Na základě výtěžnosti modelových PNA přidaných do vzorků petrolejového vosku Howard a kol. odhadli, že celkový obsah PNA “bude řádově 0,6 ppm (bez chrysenů a trifenylenu).”4 Vzhledem k tomu, že absorpční maxima pro vazelínu v 21 CFR 172.880 (viz tabulka 1) jsou o něco vyšší než pro vosk, celkové množství PNA ve vazelíně se pohybuje kolem 1 ppm, pokud jsou absorbance blízko maxim.
Tabulka 1
Výpisy vazelíny v
Kodexu federálních předpisů
21 CFR 172.880 (Přímý přídavek do potravin)
UV limity:
280 – 289 nm: 0,25 max
290 – 299 nm: 0,20 max
300 – 359 nm: 360 – 400 nm: 0,14 max
360 – 400 nm:
21 CFR 178.3700 (styk s potravinami)
UV limity: 0,04 max
: (Krmiva pro zvířata)
UV limity: Stejné jako výše
21 CFR 573.720 (Krmiva pro zvířata)
UV limity: Při tomto postupu se PNA extrahují do směsi dimethylsulfoxidu a kyseliny fosforečné. Po četných promýváních se koncentrované PNA měří UV absorpcí v isooktanu. Toto je primární metoda pro analýzu celkových PNA, jak je popsáno v 21 CFR 172.886(b). Pokud jsou absorbance v tomto bodě postupu nižší než limity stanovené v 21 CFR 172.880, považuje se vzorek za “vyhovující”. Měli bychom zdůraznit, že 5. vydání FCC, platné od 1. ledna 2004, odkazuje na stejný požadavek na čistotu petrolátu.5 Pokud vzorek v tomto bodě nevyhoví, 21 CFR 172.886(b) povoluje (v sekundární části metody) další “čištění” za účelem odstranění rušivých sloučenin. Jelikož tato nepovinná část postupu zahrnuje četné manipulace, může být obtížné získat spolehlivé výsledky. V průmyslové praxi se používá pouze primární část postupu. Pokud vzorek nevyhoví, vyžaduje se spíše další zpracování než dodatečné testování. Použití pouze primární části postupu poskytuje bezpečnostní rezervu při omezení celkového množství PNA ve výrobku. Vyhýbá se také expozici benzenu, který se používá v sekundární části zkoušky, ale ne v primární části. Je známo, že benzen způsobuje u lidí leukémii, proto se jeho použití v běžných laboratorních postupech pokud možno vyhýbáme.
Farmaceutické aplikace
Nyní se zaměříme na použití vazelíny v léčivých přípravcích. To je omezeno především na lokální aplikace na kůži nebo některé sliznice. Nejprve musíme rozlišovat mezi kosmetickými a léčivými aplikacemi. Hlavní rozdíl spočívá v tom, že drogistické výrobky mají účinnou látku a na základě této účinné látky lze uplatňovat určitá tvrzení o účinnosti. Kosmetické přípravky mohou měnit vzhled, ale neměly by mít žádný fyziologický účinek na kůži.
Při použití vazelíny v léčivých přípravcích může jít buď o účinnou, nebo pomocnou látku. Pomocná látka je neúčinná složka přípravku. Může být také označována jako “nosič” nebo “vehikulum” pro účinnou látku, protože může tvořit 95 % nebo více z celkového složení přípravku. Petrolatum však lze považovat za účinnou látku i u volně prodejných léčivých přípravků. Vláknina byla spolu s dalšími složkami uvedena FDA v publikaci z roku 1983 ve federálním rejstříku nazvané Tentative Final Monograph for Skin Protectants (Předběžná konečná monografie ochranných prostředků na kůži).6 To umožnilo, aby jakýkoli přípravek obsahující 30 % až 100 % vazelíny mohl na etiketě uvádět, že jde o ochranný prostředek na kůži. Takové výrobky jsou volně prodejné léky, a proto jsou regulovány FDA jako léky. V červnu 2003 zveřejnil FDA ve federálním rejstříku “Final Rule “7 , který uváděl vazelínu jako ochranný prostředek na kůži, pokud je její koncentrace v rozmezí 30 % až 100 %. CFR bude aktualizován v červnu 2004.
Příklady léčivých přípravků, kde je vazelína aktivní složkou, lze nalézt v každé drogerii. Na krabičkách s vazelínou bude obvykle uvedeno na jejich etiketě: Účinná složka: Vazelína: Vazelína: Bílá vazelína USP. Stejné znění lze nalézt například na přípravcích proti opruzeninám a na mastech určených k použití na hemoroidy.
Požadavky FDA na výrobce léčiv
Léčivé přípravky, a to jak na předpis, tak volně prodejné, jsou přísně regulovány FDA. Zcela jistě jsou regulovány v místě, kde je finální lék formulován a zabalen. Jsou však regulovány také v místě, kde se vyrábí volně ložený lék. To znamená, že výrobci vazelíny, kteří tvrdí, že jejich výrobky jsou USP, mají určité povinnosti. Jejich výrobní místa musí dodržovat současnou správnou výrobní praxi (cGMP), jak je uvedeno v 21 CFR 211. Částečný seznam požadavků je uveden v následující tabulce. Výrobní místo musí být také registrováno u FDA pomocí formuláře 2656 a formulář je třeba zasílat FDA každý rok, i když nejsou hlášeny žádné změny. Výrobky, které se používají jako léčiva, musí být rovněž uvedeny ve formuláři FDA (formulář 2657), který umožňuje FDA sledovat jejich stav.
Tabulka 2
Částečný seznam požadavků cGMP
Školení personálu
Kalibrace přístrojů
Záznamy o šaržích
Kontrola etiket
Rezervní vzorky
Dokumentace postupů
Zkoušky stability
Audity
Jelikož je výrobní místo registrováno u FDA, stává se předmětem neohlášených kontrol ze strany agentury. Zákazníci, kteří používají vazelínu v léčivých přípravcích, budou rovněž provádět audity výrobců vazelíny. Tyto audity jsou prováděny za účelem ověření, zda je vazelína vyráběna v souladu s cGMP. Nejenže jsou tyto zákaznické audity častější než audity FDA, ale často se na nich podílí tým inspektorů, kteří mohou v podniku strávit až dva dny. Zákaznické audity v oblasti drog jsou v podstatě náhražkou inspekce FDA, protože zákazník musí udržovat své vlastní certifikace.
Ačkoli závod, který splňuje platné normy ISO, by měl dobrý začátek pro splnění požadavků cGMP, normy ISO jsou pouze základem. Normy ISO vyžadují, aby zařízení měla písemné postupy, a vyžadují jejich dodržování. V případě cGMP musí zařízení prokázat, že jsou zavedeny postupy, které by zabránily vzniku problémů. Koncepce cGMP spočívá v zajištění bezpečnosti a účinnosti léčiv pro lidi a zvířata. Nestačí, aby hromadně vyráběné léčivo splňovalo normy USP a FDA. Stejně důležité jako specifikace je i zpracování, testování, balení atd.
Podle § 501 (a) (2) (B) Federálního zákona o potravinách, lécích a kosmetických přípravcích je lék považován za falšovaný, pokud není vyroben podle cGMP. V médiích se často objevují zprávy o nedodržování předpisů velkými i malými farmaceutickými společnostmi, které tyto společnosti stály miliony dolarů na pokutách a stahování z trhu.
Nejnovější regulační činnost
V posledních deseti letech se minerální oleje a ropné vosky dostaly pod větší kontrolu regulačních orgánů, zejména v Evropě. Vazelína je do toho zapletena, protože ji lze považovat za kombinaci minerálního oleje a vosku. Obavy byly vyvolány tím, že se ukázalo, že během krmných studií absorboval velmi malé množství uhlovodíků určitý kmen potkanů, Fisher 344. Na základě těchto studií bylo zjištěno, že tyto uhlovodíky byly absorbovány i při krmení potkanů. Uhlovodíky se hromadily v játrech a mezenterických lymfatických uzlinách potkanů Fisher a vedly k normální imunitní reakci, kterou by vyvolalo každé cizí těleso. Absorpce byla zjištěna i u jiných zvířat, ale ne v takové míře jako u potkana Fishera. Všechna zvířata byla schopna olej ze svého organismu časem odstranit, když byl vyloučen z jejich stravy.
Po přezkoumání těchto údajů regulační orgány FDA nezměnily status vazelíny nebo ropného vosku a minerálního oleje jako potraviny. Evropské regulační orgány omezily kontakt minerálních olejů a vosků s potravinami, a tedy i vazelíny.8 Mikrokrystalický vosk a vysoce viskózní minerální oleje, dvě hlavní složky vazelíny, byly vyhodnoceny jako látky s nejmenším účinkem na zvířata výborem JECFA9 (Společný výbor odborníků Světové zdravotnické organizace a Organizace OSN pro výživu a zemědělství) a Vědeckým výborem pro potraviny Evropské unie (EU).10 Tyto názory se odrazily v nových předpisech s vyššími přípustnými denními dávkami (ADI) pro vysokomolekulární minerální oleje a mikrokrystalický vosk. Je důležité zdůraznit, že po letech studií krmení zvířat neexistují žádné důkazy o tom, že by tyto materiály byly považovány za karcinogeny. Přehled této práce byl prezentován na zasedání NPRA v Houstonu v roce 2002.11
EU a směrnice o nebezpečných látkách
Závěrečné téma k diskusi vzniklo v Evropské unii v roce 1976. Směrnice 76/769/EHS12 stanovila mechanismus pro sledování komerčních chemických látek používaných v rámci ES. Její účel je podobný zákonu TSCA, který je v USA spravován agenturou EPA. Tato směrnice omezuje uvádění na trh a používání některých nebezpečných látek a přípravků.
Směrnice o nebezpečných látkách obsahuje různé seznamy chemických látek, ale nás se nejvíce týká tzv. seznam CMR. Jedná se o konsolidovaný seznam látek, které jsou považovány za karcinogeny, mutageny nebo látky toxické pro reprodukci. Podčást seznamu, kategorie 2 karcinogenů, obsahuje sedm položek pro vazelínu. Jedna z nich se týká oxidované vazelíny, pět dalších popisuje různá schémata zpracování pro výrobu vazelíny a jedna z nich je popis a číslo CAS, které se běžně používá v obchodě. Žádný z popisů konkrétně nedefinuje čistotu ve smyslu limitů obsahu PNA. Předpokládáme, že položky vazelíny byly na tento seznam zařazeny proto, že nerafinované vazelínové výrobky mohou obsahovat sloučeniny PNA, o nichž je známo, že jsou karcinogenní.
Původci seznamu CMR naštěstí uznali, že existují rafinované druhy vazelíny, které v podstatě neobsahují PNA. Stanovili to poznámkou “N” u každé položky vazelíny. Poznámka N uvádí:
Klasifikace jako karcinogenní se nemusí použít, pokud je známa úplná historie rafinace a
je možné prokázat, že látka, ze které je vyrobena, není karcinogenní.
Vyložili jsme si to tak, že rafinované vazelíny, které splňují UV limity podle nařízení FDA 21 CFR 172.880, jsou vyňaty z důsledků zařazení na seznam CMR. Význam testu FDA, o kterém jsme hovořili dříve, je nyní jasný. Nejenže tyto petroláty splňují UV limity pro přímý styk s potravinami, ale test jsme zpřísnili tím, že jsme nepoužili sekundární část postupu. Výrobci petrolátek raději výrobek dále zdokonalí, než aby se uchýlili k druhé části postupu podle 21 CFR 172.886 (b), aby získali kladný výsledek.
Kromě poznámky N existuje poznámka L, která je rovněž součástí seznamu CMR. Ačkoli se poznámka L neobjevuje u údajů o vazelíně, je součástí seznamu CMR. Poznámka L uvádí:
Klasifikace jako karcinogenní se nemusí použít, pokud lze prokázat, že látka obsahuje méně než 3 % extraktu DMSO měřeného podle IP 346.
Každá vazelína, která vyhovuje 21 CFR 172.880, vyhoví IP 34613 o několik řádů. IP 346 však není určen pro rafinovanou vazelínu. Používá se především pro mazací oleje a voskovité výrobky, jako je nerafinovaná vazelína. Provedli jsme tento test a zjistili jsme, že i naše výchozí suroviny (před zpracováním) jím poměrně snadno procházejí. To je pravděpodobně odrazem rozsáhlého používání hydrogenace v dnešních rafineriích mazacích olejů.
Je zřejmé, že rafinované druhy vazelíny jsou vyňaty ze seznamu CMR. Nejenže procházejí nejpřísnějšími testy na obsah PNA, ale neexistují žádné pozitivní údaje o jejich karcinogenitě u lidí nebo zvířat.14 To bylo zjištěno Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC)15 a nověji pro minerální olej a mikrokrystalický vosk, složky vazelíny, ve studiích akutního a chronického krmení zvířat.11
EU a směrnice o kosmetických přípravcích
Směrnice o nebezpečných látkách dříve nepředstavovala pro vazelínu zásadní problém, protože se technicky nevztahovala na materiály používané v kosmetickém a farmaceutickém průmyslu. Tyto oblasti jsou vyňaty, protože jsou v EU regulovány jinými agenturami. Podobná výjimka technicky platí v USA podle zákona TSCA.
Agentura EU, která reguluje kosmetiku, však uznala, že směrnice o nebezpečných látkách má omezit expozici veřejnosti karcinogenům a některé kosmetické materiály jsou na seznamu. V únoru 2003 byl do sedmé novely směrnice o kosmetických prostředcích16 zahrnut zákaz používání materiálů uvedených na seznamu CMR, které se mohou vyskytovat v kosmetických výrobcích. Test FDA na přítomnost PNA opět poskytuje pevný základ pro vynětí rafinovaných druhů vazelíny ze seznamu CMR, a proto se takové vazelíny mohou v EU v kosmetice používat.
Přestože jsme ukázali, proč je vazelína bezpečná pro použití v potravinách, lécích a kosmetice, faktem zůstává, že se stále nachází na seznamu CMR. To je těžko vysvětlitelné u výrobku, který má stejný název v USP i v Code of Federal Regulations. Petrolatum je také uvedeno v Mezinárodním slovníku kosmetických přísad (INCI)17 jako vhodný termín pro označování kosmetických přísad. Jak v EU, tak v USA musí být tyto složky na etiketách kosmetických výrobků uvedeny. To představuje dilema pro kosmetické společnosti, které prodávají v EU. I když kosmetické společnosti chápou, proč rafinovaná vazelína není karcinogenní, bylo by obtížné vysvětlit spotřebitelům, kteří se mohou dozvědět, že vazelína v jejich krému na ruce je také uvedena jako karcinogen.
Budoucí výzva
Výzvou pro uživatele a výrobce vazelíny je, co si počít s názvem “petrolatum”. Existují alternativní názvy jako “měkký parafín”, “vazelína”, “rafinovaná vazelína” nebo “čištěná vazelína”. Nejde však o jednoduchou záležitost pouhé změny názvu. Termín vazelína je pevně zakořeněn v potravinářském, farmaceutickém a kosmetickém průmyslu. CFR používá petrolatum v názvech tří předpisů uvedených v tabulce 1 a v mnoha dalších položkách, kde je petrolatum povoleno pro specifická použití. USP má dvě monografie o vazelíně a díky tomu je vazelína doložena v mnoha žádostech o léky u FDA. Vzhledem k tomu, že petrolatum je oficiálním názvem ve slovníku INCI, lze petrolatum nalézt nejen v dokumentech kosmetických firem, ale je také uvedeno na nesčetných kosmetických etiketách.
Tento článek prokázal, že rafinovaná petrolatum splňující stanovené specifikace je bezpečná pro použití v potravinách, léčivých přípravcích a kosmetických přípravcích. Naším úkolem je zajistit, aby toto sdělení bylo hlasité a jasné, a vypořádat se s případnými změnami v názvosloví, které mohou být nezbytné.
Další informace o Penreco Petrolatum USP naleznete zde>
1. Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum”, US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. Nedávný přehled o použití petrolátu v kosmetice a léčivech viz Morrison, David S., “Petrolatum: A Useful Classic”, Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002 “Petrolatum,” s. 1441 a “White Petrolatum,” s. 1442.
4. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; and Joe, Frank L., Jr, “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; and Joe, Frank L., Jr. Potravinářský chemický kodex, 5. vydání, 1. ledna 2004, 327.
6. Federální registr, 48. No. 32, February 15, 1983, 6832.
7. Federal Register, 68. (Federální rejstřík, č. 32, 15. února 1983, 6832). Č. 107, 4. června 2003. 33362
8. Směrnice Rady 89/109/EHS ze dne 21. prosince 1988, Úř. věst. L 40, 11.2.1989, s. 38, týkající se materiálů a předmětů z plastů určených pro styk s potravinami. Naposledy pozměněná směrnicí Komise 2002/72/ES ze dne 6. srpna 2002, Úř. věst. L 220, 8.15.2002, s. 18, a opravená v Úř. věst. L 39, 13.2.2003, s. 1.
9. “Toxikologické hodnocení některých potravinářských přídatných látek a kontaminantů: (Food-Grade), Paraffin Waxes and Microcrystalline Waxes”, Food Additives Series 35, Prepared by The Forty-Fourth Meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee of Food Additives (JECFA), 1996. Ženeva: Světová zdravotnická organizace.
10. SCF (1995) “Stanovisko k minerálním a syntetickým uhlovodíkům” (vyjádřené dne 22. září 1995). CS/ADD/MsAd/132-Final. Brusel: Evropská komise.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review”, NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. Směrnice Rady 76/769/EHS ze dne 27. července 1976, Úř. věst. L 262, 27.9.1976, s. 201, týkající se omezení uvádění na trh a používání některých nebezpečných látek a přípravků. Naposledy pozměněná směrnicí Komise 2003/53/ES ze dne 18. června 2003 (Úř. věst. L 178, 17.7.2003, s. 24). Viz také: Směrnice Rady 67/548/EHS ze dne 27. června 1967 o klasifikaci, balení a označování nebezpečných látek (Úř. věst. 196, 16.8.1967, s. 1). Naposledy pozměněná směrnicí Komise 2001/59/ES ze dne 6. srpna 2001, Úř. věst. L 225, 21.8.2001, s. 1.
13. IP Standards for Petroleum and its Products, Institute of Petroleum, London, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L.; Oser, M.; Carson, S. a Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats”, Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny. IARC Monographs on “Mineral Oils”, Vol. 33, p. 87, 1984 a Supplement 7, p. 252, 1987. Lyon, Francie
16. Směrnice Rady 76/768/EHS, Úř. věst. L 262, 27.7.1976, s. 169, o sbližování právních předpisů členských států týkajících se kosmetických prostředků. Naposledy pozměněná směrnicí Rady 2003/15/ES ze dne 27. února 2003, Úř. věst. L 66, 11.3.2003, s. 26.
. Mezinárodní slovník a příručka kosmetických přísad, vydaný The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), deváté vydání, 2002.
.