Diskuse

Užívání antagonistů vitaminu K, jako je warfarin, během těhotenství s sebou nese možnost malformace plodu, zejména pokud jsou podáváni během prvního trimestru. Mezi 6. a 12. týdnem těhotenství může být transplacentárním průchodem warfarinu narušena syntéza proteinů plodu, které jsou nedílnou součástí tvorby kostí a chrupavek, což vede k dobře definované warfarinové embryopatii.1 Teratogenita warfarinu je navíc zřejmě závislá na dávce, přičemž k častějším a závažnějším malformacím dochází při dávkách warfarinu >5 mg/den, které jsou nutné k udržení terapeutického protrombinového času.2

Warfarinová embryopatie, známá také jako fetální warfarinový syndrom nebo di Salův syndrom, je charakterizována především hypoplazií nosu a abnormalitami skeletu, včetně krátkých končetin a číslic (brachydaktylie) a stydkých epifýz.34 Systematický přehled údajů týkajících se těhotenství antikoagulovaných kvůli srdečním chlopním matky uvádí, že ze 41 živě narozených dětí s malformacemi po warfarinizaci matky mělo 29 klasickou hypoplazii nosu a epifýzu, zatímco 4 měly neurologické anomálie (hydrocefalus a poruchy učení), 4 měly rozštěp rtu a/nebo patra a další 4 měly izolované anomálie jednoho orgánového systému.5 Ačkoli je hlášeno mnoho případů warfarinové embryopatie, krvácení plodu spojené s warfarinizací matky je poměrně vzácný jev, jehož výskyt nemusí být předvídatelný na základě INR matky.6-8 Námi popisovaný případ je fenotypově nový v tom, že se vyznačoval izolovanou fetální koagulopatií a krvácením, což pravděpodobně odráží pokračující warfarinizaci až do porodu.

Optimální antikoagulační režim pro těhotné ženy s mechanickými srdečními chlopněmi by byl účinný v prevenci tromboembolických příhod matky a zároveň neškodný pro vyvíjející se plod; shoda ohledně takového režimu však stále chybí: warfarin je spojen s dobře zdokumentovanou embryopatií a významnou mírou úbytku plodu, zatímco suboptimální antikoagulace činí jedince, který je již tak vystaven zvýšenému riziku tromboembolických příhod, náchylnějším než obvykle během hyperkoagulačního stavu v těhotenství. Velká část dostupné publikované literatury informuje o relativní bezpečnosti (pro matku a plod) a účinnosti antikoagulačních režimů v těhotenství, které zahrnují samotná perorální antikoagulancia (téměř výhradně warfarin nebo jeho deriváty), nízké dávky nebo upravené dávky subkutánního heparinu (nízkomolekulární nebo nefrakcionovaný heparin) nebo kombinaci obou, přičemž warfarin je často v průběhu vitálního prvního trimestru (a téměř univerzálně peripartálně) převeden na heparin.

Výše uvedené dokládá systematický přehled literatury publikovaný v roce 2000, který shrnul údaje z 28 publikovaných studií (8 prospektivních studií), zahrnujících celkem 976 žen během 1234 těhotenství.5 Kromě porovnání výše uvedených tří režimů byla uvedena další “kontrolní” skupina, která během těhotenství nedostávala žádná antikoagulancia (protidestičkové léky nebyly považovány za antikoagulancia). Celková míra ztráty plodu (spontánní potrat, narození mrtvého plodu a úmrtí novorozence) byla v kontrolní skupině 19,6 % (bez rozdílu mezi těmi, kdo dostávali protidestičková léčiva, a těmi, kdo nedostávali žádné léky), ve srovnání s 33,6 % při použití samotného warfarinu (případ 69 % hlášených těhotenství) a 42,9 % při izolovaném použití heparinu po celou dobu těhotenství. Nahrazení warfarinu heparinem v 6. týdnu těhotenství nebo před ním snížilo míru ztrát plodu na 16,3 %, což je přínos, který nebyl pozorován, když heparin nahradil warfarin po hranici 6 týdnů (35,7 % ztrát plodu). Použití samotného heparinu nebo časná konverze v prvním trimestru (≤ 6 týdnů) z warfarinu na heparin zcela zabránily výskytu vrozených anomálií. Bez konverze (warfarin po celou dobu) se malformace vyskytly u 6,4 % a při konverzi po 6 týdnech mělo 11,1 % prokazatelnou embryopatii.

Ačkoli se zdá, že časná konverze z warfarinu na heparin je pro plod přesvědčivě výhodná (výrazně menší ztráty plodu a zjevné zrušení embryopatie), tento přínos je převážen zvýšeným rizikem, které přináší matce. Po převedení warfarinu na heparin v prvním trimestru došlo k více než dvojnásobnému počtu tromboembolických příhod (TEE) u matky (3,9 % oproti 9,2 %) a použití samotného heparinu vedlo k TEE až u třetiny těhotenství (ačkoli tato skupina byla početně velmi malá). Podobně se zdvojnásobil počet úmrtí matek při přechodu z warfarinu na heparin v prvním trimestru (1,9 %, resp. 4,2 %) a dramaticky se zvýšil (15,6 %) při použití samotného heparinu.

Přehled literatury publikované během následujících 10 let (4 studie byly prospektivní), zahrnující 1343 těhotenství (z nichž 62 % bylo po celou dobu antikoagulováno pouze warfarinem), zaznamenává pozoruhodně podobný příběh.8 Míra ztráty plodu při použití samotného warfarinu činila 32,9 % a při časné konverzi na heparin se snížila na 19,9 % (při použití samotného heparinu 38,8 %). Časné převedení na heparin v prvním trimestru nebo užívání heparinu po celou dobu těhotenství opět vyloučilo embryopatii spojenou s warfarinem, i když za cenu výrazně častějších mateřských komplikací: warfarin po celou dobu těhotenství byl spojen s 2,9% rizikem TEE u matky a 1,1% výskytem úmrtí matky; tato rizika byla po časném převedení na heparin přibližně dvojnásobná (7.).1 % a 1,7 %) a čtyřnásobně se zvýšila při výhradním užívání heparinu po celou dobu těhotenství (13,4 % a 4,7 %).

Všechny dva systematické přehledy literatury, jeden zahrnující období před rokem 2000 a druhý prvních 10 let nového tisíciletí, uvádějí téměř totožné nálezy navzdory údajnému pokroku v materiálu chlopenních protéz směrem k méně trombogenním materiálům. Někteří autoři sice uvádějí, že výskyt warfarinového syndromu u plodu byl dosud přeceňován, jsou však v drtivé menšině.9 Warfarin poskytuje matkám největší tromboprofylaktický přínos, je však spojen se znatelným počtem ztrát plodu a vrozených vývojových vad. Přechod z warfarinu na heparin v klíčovém období před 6. týdnem těhotenství snižuje míru úbytku plodu a zabraňuje vrozeným vadám, které lze přičíst warfarinu; je to však na úkor významného zvýšení rizika tromboembolických komplikací a úmrtí matky, které se dále zvyšuje, pokud je heparin používán samostatně po celou dobu těhotenství (bez výhody snížení úbytku plodu).

Mezi omezení dosud publikovaných údajů patří nedostatek prospektivních studií a neúplné informace, zejména pokud jde o způsoby heparinizace a její monitorování. Novější studie uvádějí sporný přínos z hlediska nežádoucích výsledků u matky při použití nízkomolekulárního heparinu s upravenou dávkou, přičemž zdánlivě terapeutická antikoagulace nemusí nutně poskytovat ochranu před TEE v těhotenství.1011 Je zřejmá potřeba dalších dobře navržených prospektivních studií v této oblasti.

Výše uvedené zdůrazňuje náročný klinický hlavolam antikoagulace v těhotenství a znovu zdůrazňuje, že i při pečlivém monitorování a dobré compliance zůstává výskyt nežádoucích výsledků pro matku a plod vysoký. Tato populace nastávajících matek je komplexní a heterogenní s mnoha proměnnými, v neposlední řadě s polohou a typem protetické chlopně, srdeční funkcí a přítomností arytmie, takže optimální antikoagulační režim v těhotenství bude pravděpodobně režim přizpůsobený jednotlivci. Společným znakem všech případů je požadavek na dokonalé poskytování informací a jasnou komunikaci mezi zdravotnickými pracovníky a rodiči, která zajistí, aby rozhodnutí týkající se těhotenství v souvislosti s antikoagulací matky byla plně informovaná.

.