S pokračujícím celosvětovým šířením koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) – původce COVID-19 – se dozvídáme více o účincích tohoto nového viru.

U mnoha respiračních patogenů, včetně chřipkových virů a respiračních syncytiálních virů, dochází u starších osob k nejzávažnějším formám onemocnění a nejvyšší úmrtnosti. Například na každých 10 000 Američanů ve věku 18 až 49 let umírá na každoroční chřipku pouze 0,4 osoby. Toto číslo se zvyšuje na 5,9 osob na 10 000 osob ve věku 65-74 let a 47,5 osob ve věku nad 74 let. Většina těchto onemocnění však může mít zálibu ve způsobování závažných onemocnění i u velmi mladých lidí.

V tomto ohledu se COVID-19 velmi liší. Údaje z relativně rané fáze pandemie COVID-19 ukázaly dramatický rozdíl v míře úmrtí v souvislosti s věkem, kdy míra úmrtnosti činila 4,5 % u pacientů ve věku 60 let a starších oproti pouze 1,4 % u pacientů mladších 60 let, přičemž u pacientů mladších 30 let se pohybovala od nuly do 0,19 %.

Imunosenescence

Jsme imunologové s výzkumnými programy věnovanými vývoji vakcín. Vzhledem k tomu, že COVID-19 zaměřil pozornost na seniory jako na věkovou skupinu, která nejvíce potřebuje vakcínu, cítili jsme se nuceni zhodnotit, jak dobře si vědci vedou při přizpůsobování očkovacích strategií pro tuto populaci. Dospěli jsme k závěru, že vakcinologové, včetně nás, se ve svém výzkumu do značné míry nezaměřili na přizpůsobení vakcinačních technologií tak, aby u starších lidí vyvolaly silnou imunitní odpověď.

Kritickým faktorem, který činí starší lidi náchylnějšími k infekčním onemocněním, je to, co imunologové nazývají “imunosenescence”: pokles funkčnosti imunitního systému s věkem. To je také spojeno se zvýšeným výskytem zánětlivých onemocnění, protože starší organismus bývá ve stavu chronického zánětu nízkého stupně. Toto “zánětlivé stárnutí” je jedním z důvodů, proč mají starší lidé tendenci k rozvoji závažnějších forem respiračních onemocnění.

Klíčovým problémem infekce SARS-CoV-2 je zánět v dýchacích cestách, který se může zhoršit u osob se sklonem k silným zánětlivým reakcím.

Imunosenescence má rovněž za následek snížení reakcí na očkování. Každoroční vakcíny proti chřipce jsou totiž u starších osob notoricky méně účinné. Tento jev je velmi důležitý v souvislosti s obrovským úsilím a finančními prostředky, které jsou celosvětově investovány do ultrarychlého vývoje vakcín proti COVID-19.

Skutečnost, že starší lidé nereagují dobře na očkování, byla ve většině diskusí o vakcínách proti COVID-19 do značné míry ignorována, přestože se jedná o skupinu, která je nejvíce potřebuje. Většina zkušeností vědecké komunity s vývojem vakcín proti jakémukoli onemocnění byla zaměřena na očkování relativně mladých lidí.

Mladé myši a starší lidé

Tady je zajímavé cvičení pro lidi, kteří čtou tento článek: najděte co nejvíce původních výzkumných článků na téma vývoje vakcín, které používaly zvířecí modely (může jít o jakékoli onemocnění). Pak se podívejte do podsekce “materiály a metody” a zkontrolujte stáří zvířat. Byli jsme šokováni tím, co jsme našli.

Myši jsou nejčastěji používaná zvířata v preklinickém výzkumu vakcín a drtivá většina z nich je stará 12 týdnů nebo méně. To odpovídá lidem ve věku 20 let a mladším. Poměrně mnohem vzácněji se ve studiích používají imunosenzitivní myši, které jsou nejméně 18 měsíců staré a odpovídají staršímu člověku.

Translační studie, které využívají slibné preklinické objevy a posouvají je směrem ke klinickým zkouškám, často používají nehumánní primáty, například makaky rhesus. Ti jsou ve většině případů staří přibližně tři až šest let, což odpovídá dospívajícímu nebo mladému dospělému člověku. Stejný trend platí i pro všechna ostatní zvířata používaná ve výzkumu vakcín.

Klinické studie v rané fázi se zaměřují na bezpečnost, nikoliv na účinnost vakcín. Proto se příliš mnoho vakcín nikdy netestuje v kontextu zestárlého imunitního systému až do fáze 2 a 3 klinických zkoušek. Čas zjistit, že vakcína v kontextu imunosenescence nefunguje dobře, není v této extrémně pozdní fázi, kdy už je na nápravu problému pozdě. Toto testování by mělo začít již v předklinické fázi, kdy lze postupovat iterativně a přizpůsobit vakcínu senescentnímu imunitnímu systému.

Zajímavé je, že mnoho komerčních dodavatelů zvířat, která jsou účelově chována pro výzkum, nemá odpovídající zásoby starých zvířat. Znepokojující je, že většina starých myší, které jsou snadno dostupné, je kmene C57BL/6. Jedná se o nejběžnější kmen používaný ve výzkumu, o němž je známo, že má imunitní systém se silnou tendencí k účinným reakcím proti virům.

Zajímavé je, že u starých myší dochází po infekci k těžší formě SARS, podobně jako u starších lidí. Nadměrné používání mladých myší s imunitním systémem, který je optimální pro protivirové reakce a u kterého dochází k méně závažnému onemocnění, by mohlo zkreslit výsledky způsobem, který by nadhodnotil potenciál vakcín dobře fungovat u starších lidí.

Vývoj vakcín pro klíčovou demografickou skupinu

Lidé ve věku 65 let a více trpí nejzávažnějšími případy COVID-19 a mají nejvyšší související úmrtnost. Pokud je cílem mít vakcíny proti COVID-19 připravené pro veřejné použití do začátku roku 2021, mají šanci pouze ty, které jsou v současné době ve fázi klinických zkoušek. Je pravděpodobné, že většina z nich neprošla předklinickou optimalizací pro starší populaci, což znamená, že tyto vakcíny COVID-19 první generace mohou mít špatné výsledky u lidí, kteří je nejvíce potřebují.

Pro pandemii COVID-19 je příliš pozdě na to, abychom se vrátili zpět a zapracovali tyto úvahy do předklinických testů. Je však nezbytné, aby výzkumní pracovníci, kteří jsou stále ještě v preklinické fázi, začlenili přímé testování svých kandidátů na vakcíny na mladých a starých zvířatech a vyvinuli strategie pro jejich optimalizaci u těchto zvířat. To pomůže světu připravit se na další výskyt nebezpečného koronaviru.

Zaměření na starší lidi by mělo být začleněno i do dalších programů vývoje vakcín, včetně těch, které jsou určeny k léčbě rakoviny, jejíž výskyt je u starších lidí nejvyšší.

Existují životaschopné strategie pro zlepšení účinnosti vakcín u starších lidí, včetně změn ve složení, dávkách a způsobech podání. Provedení tohoto výzkumu však vyžaduje značný čas a vhodné zvířecí modely. Je možné, že starší lidé budou potřebovat zásadně odlišné očkovací režimy než mladší lidé.

Přestože několik výzkumníků provádí studie vakcín na starých zvířatech, ohledy na starší osoby musí přijmout mnohem více vakcinologů. Pro země se stárnoucí populací to má stále větší význam. To bude znamenat změnu současné filozofie v oblasti vývoje vakcín a začlenění věku jako kritické proměnné.

.