Inclusion criteria

Dospělí pacienti s akutní pankreatitidou přijatí nebo odeslaní do služby budou zapojeni. U všech akutně přijatých pacientů se provádí screening potenciálních účastníků studie. Kritéria pro zařazení zahrnují následující:

1. Pacienti starší 18 let

2. Validní informovaný souhlas

3. Diagnóza akutní pankreatitidy vyžadující dva z následujících tří znaků :

1. I.

   bolest břicha odpovídající akutní pankreatitidě (akutní nástup trvalé, silné, epigastrické bolesti často vyzařující do zad)

2. II.

   aktivita lipázy (nebo amylázy) v séru nejméně třikrát vyšší než horní hranice normy

3. III.

   Charakteristické nálezy akutní pankreatitidy na kontrastní počítačové tomografii (CECT), magnetické rezonanci (MR) nebo transabdominální ultrasonografii

Kritéria pro vyloučení

Kritéria pro vyloučení zahrnují následující :

1. Pacienti mladší 18 let

1. Komorbidity vyžadující dlouhodobou antibiotickou léčbu – např. infekční endokarditida

2. Silně imunokompromitovaní pacienti – např. s virem lidské imunodeficience a s počtem CD4 menším než 200 buněk/mm3; neutropeničtí pacienti (< 500 neutrofilů/mm3)

3. Pacienti na imunosupresivní léčbě

4. Předchozí operace štítné žlázy

Intervence

Intervence spočívá v použití algoritmu založeného na prokalcitoninu, podle kterého se řídí používání antibiotik. Algoritmus je uveden v tabulce 1. Schéma studie je uvedeno na obr. 1. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali péči řízenou algoritmem nebo standardní péči. Randomizace bude stratifikována podle způsobu přijetí pacienta (přímé nebo terciární odeslání).

Protokol intervenčního ramene

Tento protokol je shrnut na obrázku SPIRIT (obr. 2). Pacienti v intervenčním rameni studie jsou jasně označeni nálepkou studie v poznámkách k případu a kardexu léků. Výchozí PCT se změří při přijetí (den 0) a postupuje se podle algoritmu. U pacientů přijatých na oddělení bude PCT rutinně znovu stanoven 4. den a 7. den po přijetí u těch pacientů, kteří zůstanou v nemocnici do těchto časových bodů. Odběr žil pro stanovení PCT bude prováděn ve stejnou dobu jako odběr žil pro rutinní klinické krevní testy: pro měření PCT není nutný žádný další odběr žil. U pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče bude PCT měřeno denně během akutní fáze jejich onemocnění.

Pacienti, u kterých se objeví symptomy (v jakémkoli okamžiku) infekce, podstoupí vyšetření PCT a budou postupovat podle algoritmu PCT. Klinicky symptomatičtí pacienti s nízkou hodnotou PCT nebudou dostávat antibiotika. Pokud u pacientů s nízkým PCT přetrvávají obavy z infekce, bude test opakován za 24 h. Symptomatičtí pacienti se zvýšeným PCT budou dostávat antibiotika podle antibiotické politiky Manchester University Foundation Trust. Algoritmus PCT bude použit jako vodítko pro pokračování a přerušení podávání antibiotik. U asymptomatických nebo symptomatických pacientů s pozitivními výsledky mikrobiologie je vhodné léčit pozitivní výsledky mikrobiologie antibiotiky. Před zahájením podávání antibiotik by mělo být změřeno PCT. Měření PCT by mělo sloužit jako vodítko pro ukončení léčby, a to buď po 48 h, 72 h nebo 96 h podle klinické potřeby. Aby se předešlo opakovanému podávání krátkých dávek antibiotik, pokud je užívání antibiotik vyvoláno algoritmem, bude se v užívání pokračovat nejméně 48 h a poté se znovu vyšetří PCT. Pokud se v tomto okamžiku neobjeví žádný klinický důkaz infekce, přičemž toto druhé měření PCT bude nižší než prahová hodnota, užívání antibiotik bude ukončeno. Pokud byla antibiotika předepsána mimo algoritmus, bude další používání projednáno s konzultantem hepatopankreatobiliárního (HPB) chirurga, v jehož péči je pacient léčen, nebo s hlavním zkoušejícím. Po této diskusi může být antibiotická léčba ukončena. V naléhavých klinických situacích lze k nasazení nebo zastavení antibiotik použít nadřazený režim lékaře. Pak musí být klinikem buď konzultant HPB chirurg, nebo konzultant intenzivní péče a důvod over-ride bude zdokumentován. Pokud pacienti podstupují endoskopické, radiologické nebo chirurgické výkony, které by za normálních okolností byly prováděny pod krytím antibiotickou profylaxí, je vhodné je provést bez měření PCT. Pokud je profylaxe sloučena s léčbou, pak se spustí měření PCT pro přerušení léčby.

Výběr hraniční hodnoty PCT

Stejně jako u jiných biomarkerů závažnosti je užitečnost PCT ovlivněna jeho zvolenou hraniční hodnotou a načasováním a přesností stanovení. Ačkoli neexistuje absolutní shoda ohledně nejvhodnější hraniční hodnoty pro identifikaci sepse u akutní pankreatitidy, Mofidi a kol. uvádějí metaanalýzu osmi studií, které používaly hraniční hodnoty PCT > 0,5 ng/ml. Společně s doporučeními Schuetze a kol. pro algoritmy PCT v podmínkách kritické péče je optimální hraniční hodnota PCT pro tuto studii 1,0 ng/ml.

Test PCT

Pro kvantitativní stanovení prokalcitoninu v séru bude použit plně automatizovaný imunoanalytický test PCT Elecys® BRAHMS (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Švýcarsko).

Standardy obecné péče o všechny pacienty s akutní pankreatitidou

Standardní péče se bude řídit aktuálními pokyny Mezinárodní pankreatologické asociace/Americké pankreatické asociace (IAP/APA) pro péči o pacienty s akutní pankreatitidou . Všechny aspekty péče, s jedinou výjimkou užívání antibiotik, budou pro pacienty v obou ramenech studie stejné. Vzhledem k tomu, že měření PCT se v současné době v této ani v jiných nemocnicích NHS u pacientů s akutní pankreatitidou pravidelně nepoužívá, bude kontrolní rameno představovat současnou standardní péči. U pacientů zařazených do tohoto ramene nebude prováděno měření prokalcitoninu.

Výsledky

1. i)

   Primární výsledný ukazatel

Primárním výsledným ukazatelem bude binární výsledek: zda během indexového pobytu dojde k použití antibiotik.

1. ii)

   Druhotné cílové ukazatele

1. Bezpečnostní non-inferioritní cílový ukazatel úmrtnost ze všech příčin

2. Dny použití antibiotik (pro antibiotika zahájená během indexového pobytu) definované jako jakýkoli den (24-h období), kdy byla antibiotika předepsána na kartě předpisu léků pacienta a podána

3. Klinické infekce definované podle Centers for Disease Control

4. Nové izoláty multirezistentních bakterií (Clostridioides difficile, vankomycin-rezistentní enterokoky (VRE), methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA), enterobakterie produkující karbapenemázu (CPE))

5. Výskyt bakteriémie způsobené multirezistentními organismy

6. Infekce nekrózy slinivky břišní – definované buď jako důsledek aspirace tenkou jehlou (FNA), radiologického průkazu plynu v peri-pankreatickém odběru nebo pozitivní mikrobiologické kultivace z chirurgických nebo postmortálních vzorků

7. Použití radiologického, endoskopického nebo chirurgického zákroku

8. Přežití po 90 dnech; doba přežití (mortalita) (Kaplan-Maier)

9. Délka hospitalizace (celkem a podle úrovně péče:

10. Přijetí do nemocnice do 6 týdnů od vzniku indexové epizody

11. Úmrtnost související s epizodou a příčinou

12. Kvalita života hodnocená pomocí dotazníku EQ-5D-5L, při zařazení, při propuštění a po 90 dnech

13. Analýza nákladů (z pohledu NHS, včetně využití hospitalizačních zdrojů)

1. iii)

   Měření výsledků

Primárním měřítkem (superiority) bude užívání antibiotik (binární koncový bod: Ano nebo ne) během indexového pobytu. Antibiotika předepsaná před indexovým přijetím (z odesílající nemocnice nebo komunity) budou zaznamenána při přijetí, ale nebudou zahrnuta do primárního koncového ukazatele.

Velikost vzorku

Na základě aktuálních údajů z auditu dostává 60 % pacientů přijatých s akutní pankreatitidou antibiotika . Absolutní změna v užívání antibiotik o 20 % by představovala klinicky významný rozdíl. Tento účinek intervence byl pozorován v jiných studiích hodnotících algoritmus prokalcitoninu pro orientaci v používání antibiotik . Studie s 80% silou a 5% významností (oboustranná) by vyžadovala 97 pacientů v každém rameni (celkem 194 pacientů). Cílem studie bude nábor 200 pacientů. Za předpokladu 3,6% úmrtnosti na základě údajů z auditu oddělení , poskytuje velikost vzorku 6,6% rozpětí non-inferiority pro bezpečnostní ukazatel celkové úmrtnosti, za předpokladu, že nedojde ke změně úmrtnosti, 80% síly a 95% CI (jednostranná). Předchozí randomizované studie používání algoritmu měření prokalcitoninu k orientaci při používání antibiotik v různých klinických prostředích a také hodnocení zdravotnických technologií neprokázaly žádné důkazy o škodlivosti této intervence . Jelikož však dosud nebylo provedeno žádné hodnocení prokalcitoninu v populaci všech pacientů s akutní pankreatitidou, je užitečné zahrnout sekundární bezpečnostní výsledek, přičemž nejdůležitějším faktorem je úmrtnost. Volba 6,6% rozpětí non-inferiority je pragmatickou volbou založenou na předpokládané velikosti vzorku a odhadované populační mortalitě 3,6 %.

Proces souhlasu

U všech pacientů bude získán platný souhlas. Postupy udělování souhlasu se budou řídit předpisy pro humánní léčiva (klinické hodnocení) (2004); příloha 1, část 5 a předpisy The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amendment (No. 2) Regulations 2006, No. 2984 . Tam, kde to bude možné, budou pro pacienty, kteří nejsou schopni mluvit nebo rozumět anglicky, využity služby překladatelů jmenovaných společností Trust (doplňkové soubory 1, 2, 3, 4, 5 a 6).

Informovaný souhlas pro pacienty se způsobilostí k právním úkonům

U způsobilých pacientů, kteří mají duševní způsobilost, provede první kontakt člen výzkumného týmu a poskytne ústní přehled o studii a o tom, co bude účast zahrnovat. Pacientovi bude poskytnut písemný informační list a bude mít možnost klást otázky. Po zodpovězení otázek bude mít dostatek času na zvážení účasti; pokud je ochoten se studie zúčastnit, bude požádán o podepsání souhlasu.

Postupy pro pacienty, kteří nemají způsobilost k právním úkonům

Jelikož akutní pankreatitida může být závažná a způsobit narušení kognitivního stavu pacienta nebo vyžadovat sedaci k usnadnění pokročilé orgánové podpory na jednotce intenzivní péče, někteří potenciální účastníci nebudou mít způsobilost k souhlasu se zařazením do studie. Takoví pacienti mohou být přesto do této studie zařazeni podle následujících postupů. Nejprve ošetřující lékař, který není členem studijního týmu, posoudí způsobilost potenciálního účastníka k udělení souhlasu se zařazením do výzkumu. Pokud se potvrdí nezpůsobilost k udělení souhlasu, může být platný souhlas se zařazením do studie získán od zákonného zástupce pacienta. V ideálním případě bude tímto zákonným zástupcem někdo, kdo pacienta zná a je schopen posoudit, zda by pacient se zařazením do této studie souhlasil. Tento osobní zákonný zástupce bude obvykle jeho nejbližší příbuzný nebo někdo, s kým měl významný vztah a je ochoten se zapojit do procesu souhlasu jménem pacienta. Pokud osobní právní zástupce není k dispozici, může souhlas místo něj poskytnout profesionální právní zástupce pacienta. Tím bude nezávislý ošetřující lékař, který není členem studijního týmu. Pokud je výzkumný pracovník zároveň ošetřujícím zdravotnickým pracovníkem, bude o prvotní oslovení a/nebo získání souhlasu od účastníků nebo jejich zákonných zástupců požádán jiný člen výzkumného týmu, který je nezávislý na jakékoli odpovědnosti za klinickou péči o daného pacienta. Pacienti, kteří se zotaví natolik, aby porozuměli vysvětlení studie, budou požádáni o souhlas s pokračováním ve studijních postupech, jakmile to bude možné, nebo jim bude nabídnuta možnost odstoupit. Pokud se pacient rozhodne od studijních postupů odstoupit, bude požádán o souhlas s použitím svých údajů souvisejících se studií a o souhlas se sběrem a použitím výsledných údajů. U všech účastníků budou podepsány písemné formuláře souhlasu; jejich jméno bude vyplněno a osobně datováno pacientem nebo jeho zákonným zástupcem a vyšetřovatelem, který vedl diskusi o souhlasu. Kopie podepsaného a datovaného formuláře souhlasu bude poskytnuta pacientovi a/nebo jeho zákonnému zástupci a další kopie bude založena do zdravotnické dokumentace pacienta.

Odvolání souhlasu

Pacienti mohou odvolat souhlas s účastí kdykoli po zařazení do studie. Nemusí uvádět důvod a jejich klinická péče nebude ovlivněna. U pacientů zařazených do ramene s prokalcitoninem nebude po odstoupení od účasti pokračovat monitorování užívání antibiotik pomocí PCT. Údaje poskytnuté do doby odstoupení budou uchovány pro použití v analýzách.

Randomizace

Webovou randomizaci zajistí oddělení klinických studií Edinburské univerzity (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). Přidělení bude v poměru 1:1 k rutinní nebo algoritmem řízené péči. Randomizace bude stratifikována podle závažnosti onemocnění (mírné nebo středně závažné/závažné) a způsobu přijetí (zda je pacient indexově (poprvé) přijat s akutní pankreatitidou do Manchester Royal Infirmary (přímo) nebo je přeložen z jiné nemocnice (terciární překlad)). Pro každou vrstvu se použije náhodná velikost bloku 4, 6 nebo 8. Pacienti zařazení do jedné z obou větví budou identifikováni štítkem umístěným uvnitř a na přední straně chorobopisů, přičemž kopie štítků budou použity pro složky oddělení.

Sběr dat

Sběr dat bude probíhat pomocí formuláře pro hlášení případů (CRF) a bude zahrnovat zdrojově ověřitelné údaje z chorobopisů, včetně nálezů prokalcitoninových testů a seznamu primárních a sekundárních koncových bodů. CRF budou anonymizovány a nebudou obsahovat žádné individuální informace identifikující pacienta. Údaje na úrovni pacientů budou uloženy podle čísel screeningových a zkušebních protokolů. Budou zaznamenávány údaje o časovém průběhu epizody, včetně doby od vzniku příznaků do přijetí, dnů v základní nemocnici pro terciární převody a prodlevy od přijetí do zařazení. Pacienti, kteří budou propuštěni a znovu přijati do 6 týdnů, budou považováni za opětovné přijetí pro stejnou epizodu péče a léčba bude sumarizována. Pacienti, kteří budou znovu přijati, budou zařazeni do stejného ramene, do kterého byli původně zařazeni. Při následném sledování (obvykle po 6 týdnech a 90 dnech) se bude zjišťovat, zda je pacient znovu přijat jinam. U pacientů propuštěných, ale následně přijatých jinam do 6 týdnů, budou pokud možno přezkoumány jejich lékárenské karty a shrnuto užívání antibiotik. Proces studie a sběr údajů jsou navrženy tak, aby pacienty co nejméně zatěžovaly. Z klinického hlediska bude 90denním obdobím sledování ukončeno zapojení pacienta do studie.

Uložení a přenos dat

Papírové kopie CRF budou uloženy v uzamčené skříni v kanceláři hlavního výzkumníka v rámci Manchester University Foundation Trust. Tyto kopie budou uloženy po dobu 12 měsíců po ukončení studie a poté zničeny.

Data budou současně uložena v databázi chráněné heslem, což umožní průběžné sledování kvality a úplnosti dat. Tato data budou uložena na zabezpečeném stolním počítači udržovaném v kanceláři hlavního zkoušejícího.

Anonymizovaná data předávaná k analýze budou zasílána pouze elektronicky na e-mailové adresy NHS a univerzit jako anonymizovaná data chráněná heslem.

Plán analýzy

Klinická a ekonomická analýza se bude řídit zásadami intention-to-treat, jak je podrobně popsáno prospektivně v plánu statistické analýzy. Koncové body budou hodnoceny pomocí příslušného obecného lineárního modelu upraveného o stratifikační faktory; pro primární koncový bod bude použita obecná lineární regrese s logitovou vazbou. Chybějící hodnoty budou řešeny vícenásobnou imputací po náležitém prozkoumání mechanismu chybějících hodnot a v souladu s osvědčenými postupy. V rámci analýz citlivosti budou zkoumány náhodné základní nerovnováhy a dodržování protokolu.

Studie bude zjišťovat, zda použití algoritmu prokalcitoninu snižuje používání antibiotik během akutní pankreatitidy. V současné době panuje klinická nejistota ohledně pokynů pro snížení používání antibiotik u této skupiny pacientů, protože se opírá o nepřímé důkazy. Proto byl zvolen design superiority s nulovou hypotézou, že použití antibiotik se použitím algoritmu nezmění.

Bude hlášena a porovnávána mortalita ze všech příčin za 90 dní, opětovné přijetí do 6 týdnů, nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE) mezi oběma skupinami. Délka pobytu v nemocnici bude hlášena a porovnána pomocí vhodné metody (podle jejího rozdělení). Ostatní sekundární výsledky budou uváděny s použitím vhodných souhrnných statistik.

Čištění a analýzu dat zajistí statistik studie. Analýza se bude řídit zásadami intention-to-treat, přičemž pacienti budou analyzováni podle randomizace a bez ohledu na skutečné použití nebo dodržování algoritmu. Bude vynaloženo veškeré úsilí, aby byli zachováni a zahrnuti všichni pacienti, kteří jsou součástí studie. Data budou analyzována pomocí nejnovější verze programu STATA (StataCorp).

Ekonomická analýza bude provedena z pohledu NHS podle podobných zásad a postupů jako analýza klinických výsledků. Analýza nákladů bude omezena na nemocniční činnost, protože ta bude převážně určovat náklady pacientů během 90denního období. Ekonomická analýza v rámci studie bude používat bootstrapované, upravené, bivariační regresní modelování nákladů a let života upravených podle kvality (QALY), upravené podle výchozího skóre a stratifikačních proměnných . Analýzy budou prezentovány jako přírůstková rovina nákladové efektivity, jako křivka přijatelnosti nákladové efektivity a podle čistého peněžního přínosu. Bude rovněž předložena analýza očekávané hodnoty dokonalé informace (EVPI). Vzhledem k časovému rámci 6 týdnů nebude použito diskontování budoucích nákladů a přínosů.

Výbor pro monitorování údajů

Nezávislý výbor pro monitorování údajů (DMC) bude pracovat v souladu se statutem studie DAMOCLES dohodnutým před zahájením studie . Předpokládá se, že výbor bude tvořit nezávislý předseda, statistik a zástupce pacientů. DMC bude posuzovat dodržování protokolu, stažení ze studie a sledování bezpečnosti a bude vydávat doporučení pro pokračování studie.

DMC se bude scházet před zahájením studie a v šestiměsíčních intervalech. Doporučení k pokračování, úpravě nebo ukončení studie budou předložena v důvěrné zprávě řídícímu výboru studie.

Řídící výbor studie

Řídící výbor studie bude zahrnovat nezávislého předsedu a nezávislého člena spolu s hlavním zkoušejícím, koordinátorem studie a statistikem. TSC se bude scházet každých 6 měsíců.

Řídicí opatření

Zadavatel zavede monitorovací a dohledová opatření odpovídající potřebám studie.

Hlášení nežádoucích příhod

Nežádoucí příhoda je definována jako “jakákoli nežádoucí zdravotní příhoda, která se může vyskytnout během provádění studie a nemusí mít nutně příčinnou souvislost se zkoumanou intervencí” . Nežádoucí příhodou tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, symptom nebo onemocnění časově související se zkouškou.

Všechny nežádoucí události budou posuzovány z hlediska:

1. závažnosti

2. příčinné souvislosti

3. očekávanosti

Výzkumný pracovník oznámí nežádoucí událost hlavnímu zkoušejícímu. Hlavní řešitel určí, zda se jedná o nežádoucí příhodu nebo závažnou nežádoucí příhodu. Všechny nežádoucí příhody budou zaznamenány v souladu s evropskou směrnicí 2001/20/ES a zaznamenány do formuláře hlášení případu. Výroční zpráva o bezpečnosti bude předložena Výboru pro monitorování údajů. SAE budou hlášeny e-mailem společnosti Trust čtvrtletně.

Pravidla pro zastavení

Zkouška může být dočasně nebo trvale zastavena (po projednání s DMC a zadavatelem) v kterémkoli okamžiku, pokud nastanou následující skutečnosti :

1. pokud se objeví důkazy o nesprávném provádění studie zaznamenané DMC nebo oddělením výzkumu a inovací MFT

2. pokud se objeví důkazy o neúčelnosti nebo pokud se objeví důkazy o tom, že bezpečnost neinferiority není dosaženo

3. pokud se objeví externí vědecké důkazy, které učiní závěry této studie zastaralými nebo irelevantními

Časový harmonogram studie

Studie byla zahájena 26. července 2018 a předpokládá se nábor po dobu 2 let s výhradou uspokojivého posouzení pokroku ze strany DMC a TSC.