Výskyt klinické deprese je vysoký a postihuje až 4,3 % obyvatel Číny.1 Monoterapie antidepresivy je u mnoha pacientů neúčinná.2 Navíc přibližně u třetiny pacientů s velkou depresivní poruchou nedochází při léčbě k uspokojivému zlepšení, a proto je jejich diagnóza upravena na depresi rezistentní na léčbu (TRD).2 Diagnóza TRD je stanovena, pokud pacienti, kteří navzdory tomu, že dostávají vhodnou léčbu (z hlediska dávky i časového průběhu) alespoň dvěma různými antidepresivy, nevykazují zřetelné zlepšení, o čemž svědčí snížení skóre na Hamiltonově škále hodnocení deprese-17 položek (Ham-D-17) o méně než 50 %.3,4

Předchozí studie zkoumaly terapeutické možnosti TRD, včetně augmentační terapie.4-6 Dobré výsledky byly zaznamenány u kombinace lithia s klasickými antidepresivy, stejně jako u kombinace trijodtyroninu s buspironem.7 Také bylo navrženo, že atypická antipsychotika (AAP), jako je olanzapin, mohou být použita jako synergisté s léčbou fluoxetinem.8

Deprese je považována za neuromodulační poruchu zahrnující norepinefrinový (NE) a serotoninový (5-HT) systém; některé studie uvádějí u deprese také přenos dopaminu v limbickém systému.9 Venlafaxin je duální inhibitor zpětného vychytávání NE a 5-HT, který byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv doporučen pro léčbu bipolární deprese. Již dříve se ukázalo, že venlafaxin přispívá ke zlepšení emočních a kognitivních příznaků9 a byl účinnou léčbou velké deprese.2,10 Předpokládá se, že AAP, které antagonizují receptory 5-HT2, by mohly zvýšit antidepresivní účinky inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu.9 Předpokládali jsme tedy, že quetiapin, který antagonizuje 5-HT2, stejně jako dopaminergní receptory typu 1 a 3 a histaminergní receptory typu 1, může zvýšit terapeutickou účinnost venlafaxinu zvýšením synaptických hladin 5-HT a DA. Tato studie zkoumala, zda lze účinnost venlafaxinu v léčbě TRD zlepšit jeho kombinací s quetiapinem.

Materiál a metody

Klinická data

Do této studie byla od ledna 2009 do června 2011 zařazena kohorta 95 pacientů (46 mužů, 49 žen) s TRD. Pacienti byli náhodně rozděleni do experimentální (N=49; 24 mužů, 25 žen) a kontrolní skupiny (N=46; 22 mužů, 24 žen) pomocí hodu mincí. Věk kontrolní skupiny se pohyboval od 23 do 66 let s průměrným věkem 42,6 (SD: 5,4) let a věk experimentální skupiny se pohyboval od 21 do 63 let s průměrným věkem 41,8 (SD: 5,9) let. Studie byla schválena naší místní etickou komisí. Od všech pacientů byl při zařazení do studie získán písemný souhlas.

Kritéria pro zařazení do studie byla diagnóza TRD a žádné předchozí užívání venlafaxinu nebo quetiapinu. Diagnóza TRD byla přijata, pokud byla splněna diagnostická kritéria CCMD-3 a DSM-IV pro depresivní epizody; skóre Ham-D-17 pacienta bylo ≥ 20 a pacient nedosáhl při předchozí antidepresivní léčbě (alespoň dvě různé antidepresivní terapie s klinicky vhodným dávkováním a časovým průběhem) snížení skóre Ham-D-17 alespoň o 50 %.

Léčba

Po 1týdenní fázi vymývání léků zahájili pacienti 8týdenní léčbu v souladu se zařazením do skupiny. Během prvních 4 dnů dostávaly všechny subjekty pouze venlafaxin hydrochlorid, tobolky s prodlouženým uvolňováním 75 mg (Yi-Nuo-Si, od společnosti Pfizer). Od 5. dne dostávali pacienti v experimentální skupině také quetiapin (Si-Rui-Kang, od společnosti AstraZeneca, 200 mg v tobolce) v dávce 100 mg/den. Dávka quetiapinu byla poté každé 3 dny zvyšována o 50-100 mg/den. Konečná dávka quetiapinu byla 200-400 mg/den s průměrnou dávkou 324,42 (SD: 56,35) mg. Současně byla od 7. dne dávka venlafaxinu u obou skupin zvýšena na 225 mg/den a upravena podle reakce pacienta na lék(y).

Vyhodnocení

Ham-D-17 a Hamiltonova škála úzkosti (Ham-A) byly podávány 1 den před zahájením léčby a poté dvakrát týdně v průběhu léčby. Škála TESS (Treatment-Emergent Symptom Scale) byla podávána rovněž dvakrát týdně během období léčby. Skóre Ham-D-17 <7: vyléčení; míra snížení o více než 50 % naznačuje účinnost; více než 25 % naznačuje pokrok/zlepšení a méně než 25 % změn naznačuje nefunkční účinek. Jako přidružené indexy byly použity skóre Ham-A a TESS. Krevní tlak, tělesná hmotnost, kompletní panel krevního obrazu, kompletní biochemický panel, hladina prolaktinu v plazmě a elektrokardiogram pacientů byly hodnoceny na začátku studie a 2 týdny po zahájení léčby.

Statistická analýza

Všechna data byla reprezentována jako průměry (směrodatné odchylky ) a analyzována pomocí programu SPSS 12. Data byla vyhodnocena jako průměrné hodnoty (směrodatné odchylky).0 (Chicago, IL, USA). Byly použity χ2 a t-testy, přičemž α <0,05 bylo ve všech případech považováno za statisticky významné.

Výsledky

Dávky

V experimentální skupině mělo 12 pacientů konečnou dávku venlafaxinu 150 mg/den a 37 pacientů mělo konečnou dávku venlafaxinu 225 mg/den (průměr: 206,63 mg/den). V kontrolní skupině mělo 10 pacientů konečnou dávku venlafaxinu 150 mg/den a 36 pacientů mělo konečnou dávku venlafaxinu 225 mg/den (průměr: 208,70 mg/den). Dávka venlafaxinu se mezi oběma skupinami významně nelišila (t=0,314; NS). Dávka venlafaxinu nekorelovala se skóre Ham-D-17 u pacientů.

Účinnost léčby

Údaje o účinnosti kombinované léčby a monoterapie jsou uvedeny v tabulce 1. Na konci 8týdenního experimentálního období vykazovala míra účinnosti v experimentální, kombinované terapeutické skupině významně vyšší míru účinnosti (87,6 %; 43/49 případů) než kontrolní, monoterapeutická skupina (69,57 %; 32/46 případů; χ2=4,723; p <0,05).

Skóre Ham-D-17 a Ham-A se po dobu léčby u obou skupin postupně zlepšovalo (snižovalo) (tabulka 2). Skóre Ham-D-17 a Ham-A se při úvodním hodnocení před léčbou mezi skupinami nelišilo. Při všech následujících dvoutýdenních hodnoceních měla experimentální skupina s kombinovanou léčbou nižší skóre Ham-D-17 a Ham-A než kontrolní skupina s monoterapií (vše p <0,01).

Druhotné účinky léku (nežádoucí účinky)

Jak je uvedeno v tabulce 3, experimentální skupina vykazovala vyšší výskyt nadměrné sedace a přírůstku hmotnosti a nižší výskyt nespavosti ve srovnání s kontrolní skupinou, jak bylo stanoveno pomocí TESS. Ostatní nežádoucí účinky se v obou skupinách vyskytovaly v podobné míře. Celková míra nežádoucích reakcí se mezi oběma skupinami významně nelišila (tabulka 3).

Diskuse

V této studii jsme pozorovali významně lepší míru účinnosti u pacientů, kterým byl podáván kombinovaný venlafaxin a quetiapin, než u kontrolních pacientů, kterým byl po dobu 8 týdnů studie podáván pouze venlafaxin. Pacienti ze studie nevypadli, a to i přes přítomnost některých nežádoucích účinků (podle hodnocení TESS), což naznačuje, že oba léčebné režimy byly dobře tolerovány.

Tato zjištění podporují myšlenku, že přidání AAP, jako je quetiapin, může zlepšit účinnost antidepresivní léčby u pacientů s TRD.8,11-13 Carvalho et al.8 ve svém přehledu z roku 2009 nalezli shodu důkazů podporujících možnou účinnost některých AAP jako augmentačních látek podávaných v kombinaci se SSRI, ale také zdůraznili potřebu dostatečně silných, kontrolovaných studií o augmentační farmakoterapii pro léčbu TRD. Sheltonův a Papakostasův přehled použití AAP u TRD11 , který rovněž naznačil, že AAP mohou být účinnými přídatnými látkami, vyjádřil obavy ohledně rizik metabolického syndromu a tardivní dyskineze. V naší populaci pacientů jsme však žádné závažné sekundární účinky nepozorovali. K řádnému posouzení dlouhodobých rizik budou zapotřebí dlouhodobější studie.

V naší kontrolní (monoterapeutické) skupině došlo u 8 pacientů ke zvýšení krevního tlaku, včetně 2 pacientů, kteří měli předtím krevní tlak v normě. Krevní tlak těchto 2 pacientů se vrátil do normálního rozmezí, když jim byla snížena dávka venlafaxinu a přidán kaptopril (25 mg, třikrát denně). V experimentální (kombinované léčbě) skupině bylo také 9 pacientů, jejichž krevní tlak se zvýšil; žádný z nich však nedosáhl abnormální hodnoty. Mechanismy, kterými mohou tyto léky ovlivňovat regulaci krevního tlaku, nebyly dosud objasněny.

V této studii je třeba upozornit na několik omezení. Zaprvé, studie byla otevřená (nebyla zaslepená) a zadruhé, soubor studie byl malý. Je tedy možné, že významnější rozdíly by byly pozorovány u větších studijních skupin.

Závěrem lze říci, že tato studie ukázala, že kombinovaná léčba venlafaxinem a quetiapinem přináší pacientům s TRD větší výhody, než jaké byly pozorovány u samotného venlafaxinu. Také cílová dávka venlafaxinu 225 mg/den byla pro pacienty v kombinaci s quetiapinem v dávce 400 mg/den bezpečná.

.