Abstrakt

Úvod a cíl. V současné době se u pacientů s cirhózou uvádí ztluštění stěny žlučníku a zhoršená kontraktilita, které často souvisí s portální hypertenzí a jaterním selháním. Cílem této práce bylo vyhodnotit ultrazvukovou metodou tloušťku stěny žlučníku a vyprazdňování žlučníku po standardním jídle u zdravých osob a u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou bez žlučových kamenů. Metody. Bylo vyšetřeno 23 pacientů s jaterní cirhózou Child-Pughovy třídy A a 20 zdravých kontrol. Byla vypočtena tloušťka stěny žlučníku (GWT), objem žlučníku nalačno (FV), reziduální objem (RV) a maximální procento vyprázdnění (%E). Bylo provedeno také měření střední portální rychlosti, průtoku portální žilou a sérového albuminu. Statistická analýza byla hodnocena pomocí Studentova “t testu” pro nepárová data. Výsledky. GWT byla u pacientů s cirhózou cm a u kontrol cm (). FV a RV byly u pacientů s cirhózou, respektive a u zdravých dobrovolníků (). %E bylo menší u cirhotiků () ve srovnání s kontrolami (; ). Závěry. U pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou bez žlučových kamenů je tloušťka stěny žlučníku zvýšená, zatímco jeho kontraktilita je snížená. Tyto časné strukturální a funkční změny by mohly hrát roli při tvorbě žlučových kamenů v pokročilejších stadiích onemocnění.

1. Úvod

V současné době se u pacientů s cirhózou uvádí zesílení stěny žlučníku a zhoršená kontraktilita, ale většina publikovaných studií byla provedena u pacientů s portální hypertenzí a jaterním selháním .

Difuzní ztluštění stěny žlučníku je nespecifická změna způsobená několika poruchami, mezi něž patří jak vnitřní onemocnění (akutní cholecystitida a karcinom žlučníku), tak extracholecystická onemocnění, jako je akutní hepatitida, jaterní cirhóza, hypoalbuminémie, městnavé srdeční selhání, syndrom získané imunodeficience, pankreatitida, myelom a akutní pyelonefritida.

Vyprazdňování žlučníku v reakci na jídlo je fyziologický jev, který je koordinován především rychlostí vyprazdňování potravy v duodenu a následným uvolňováním cholecystokininu (CCK), který vyvolává, kontrakci žlučníku. U normálních osob je vyprazdňování žlučníku ovlivněno několika faktory: věkem, tělesným povrchem, tloušťkou stěny, objemem jídla nalačno, hormonálními faktory a složením jídla. Předpokládá se, že zhoršená kontraktilita žlučníku zvyšuje výskyt žlučových kamenů u pacientů s cirhózou, i když jsou uváděny rozporuplné výsledky .

Pro přímou vizualizaci žlučníku za fyziologických a patologických podmínek se používá ultrazvuk (USG) v reálném čase, protože umožňuje opakovaná měření v krátkých intervalech a poskytuje informace pro studium tloušťky stěny žlučníku, jeho obsahu a kontrakce. Ultrazvukové hodnocení rozměrů sleziny a průměru portální žíly je užitečnou neinvazivní metodou schopnou vést k diagnostice portální hypertenze. Echodopplerovská flowmetrie je navíc schopna kvantitativně posoudit portální průtok a střední rychlost krve. V literatuře je uváděna významná korelace mezi snížením rychlosti portálního průtoku a závažností onemocnění hodnocenou pomocí Childova-Pughova skóre .

Cílem naší studie bylo vyhodnotit ultrazvukovou metodou tloušťku stěny žlučníku a jeho vyprazdňování po standardním jídle u zdravých osob a u pacientů s jaterní cirhózou Child-Pughovy třídy A bez žlučových kamenů a ověřit, zda kompenzovaná jaterní cirhóza bez známek portální hypertenze může podmiňovat změny stěny žlučníku a/nebo jeho dysfunkce.

2. Pacienti a metody

Studie se zúčastnilo 23 po sobě jdoucích pacientů (13 mužů a 10 žen; průměrný věk 54,5 roku, rozmezí 42-67 let; průměrný BMI 23,8 kg/m2, rozmezí 18,2-26) postižených jaterní cirhózou Child-Pughovy třídy A bez žlučových kamenů. Diagnóza jaterní cirhózy byla stanovena na základě klinických a biochemických příznaků a potvrzena histologickým vyšetřením. K vyloučení přítomnosti splenomegalie, subklinického ascitu, gastroezofageálních varixů a portální hypertenzní gastropatie byl proveden ultrazvuk břicha a gastrointestinální endoskopie.

Etiologie cirhózy byla virová u 16 pacientů (69,5 %), alkoholická u 4 pacientů (17,4 %), smíšená alkoholická/HBV u 2 pacientů (8,7 %) a autoimunitní u 1 pacienta (4,3 %).

Třída Child-Pugh byla přiřazena na základě biochemických a klinických charakteristik.

Kontrolní skupinu tvořilo 20 zdravých osob (10 mužů a 10 žen; průměrný věk 53,6 let, rozmezí 43-66 let; průměrný BMI 22,8 kg/m2, rozmezí 18-24,8).

Všechny osoby zařazené do studie byly nekuřáci a neužívaly žádné léky ovlivňující gastrointestinální motilitu; žádná z nich neprodělala žádnou operaci žaludku nebo ilea a žádná nebyla diabetická.

Lokální nemocniční institucionální revizní komise přezkoumala tento protokol a studie byla v souladu s etickými pokyny Helsinské deklarace z roku 1975. Od každého subjektu byl získán písemný informovaný souhlas.

Všechna ultrazvuková vyšetření u pacientů s cirhózou i u kontrol provedl jeden operátor. Bidimenzionální a dopplerovská ultrazvuková vyšetření v reálném čase byla prováděna pomocí 3,5 MHz převodníku (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). Žlučník byl vyšetřen pomocí snímků získaných v poloze vleže na zádech i v levém bočním dekubitu s cílem zhodnotit tloušťku stěny, nejdelší osu, šířku a hloubku; portální žíla byla vyšetřena v poloze vleže na zádech a při pozastaveném dýchání.

Ráno v den testu, po nočním lačnění, byla u všech subjektů provedena základní měření tloušťky stěny žlučníku (GWT), průměru portální žíly (PD), plochy portálního průřezu (CSA), střední portální rychlosti (PV), průtoku portální žílou (PVF) a objemu žlučníku nalačno (FV).

GWT byla měřena při podélném skenování s ultrazvukovým paprskem ortogonálně orientovaným v úrovni přední stěny žlučníku. PD byla hodnocena během normálního pozastaveného dýchání, přičemž byla měřena vzdálenost mezi přední a zadní stěnou v místě, kde žíla kříží jaterní tepnu. Jako portální průměr byl přijat průměr tří měření získaných při podélném a příčném skenování. Plocha příčného průřezu byla vypočtena podle vzorce: , za předpokladu, že průřez žíly je kruhový.

Pro posouzení PV byla portální žíla nejprve zobrazena podél své podélné osy a poté byl uprostřed lumen cévy, v místě křížení s jaterní tepnou, umístěn objem vzorku o velikosti poloviny průměru cévy. Dopplerovský úhel byl nastaven pod 60 stupňů a střední průtoková rychlost byla automaticky vypočítána zařízením ze spektrální analýzy. Opakovací frekvence pulzů a stěnový filtr byly nastaveny na 4 KHz a 100 Hz. Hodnoty byly získány výpočtem průměru tří měření střední portální rychlosti. Intraobservační variabilita bidimenzionálního a dopplerovského měření byla hodnocena tak, že stejný operátor (A. B.) vyšetřil 15 pacientů a 8 kontrolních subjektů vždy třikrát. Celková variabilita byla nižší než 8 %. Objem žlučníku byl vypočítán pomocí elipsoidního vzorce , kde délka, šířka a hloubka . Maximální délka a hloubka byly brány po vizualizaci žlučníku v podélné rovině; maximální šířka byla brána v příčné rovině. FV byl vypočten jako průměr dvou měření provedených v 5minutovém intervalu.

Byla také odebrána krev za účelem posouzení hladiny albuminu u pacientů i kontrol.

Každý subjekt byl poté vyzván, aby během přibližně 15 minut snědl standardní pevné jídlo o hmotnosti 650 Kcal sestávající z těstovin (40 g), hovězího hamburgeru (100 g), chleba (50 g), salátu (200 g), jablka (200 g). Nutriční rozdělení jídla bylo 19 % bílkovin (30,8 g), 30 % lipidů (21,6 g), 51 % sacharidů (82,9 g) a 3,2 g rostlinné vlákniny.

Při zohlednění zpožděné fáze vyprazdňování tuhého žaludku byl objem žlučníku zpočátku měřen šedesát minut po začátku jídla (čas 0). Další měření byla prováděna po 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135 minutách a poté pokračovala v patnáctiminutových intervalech až do konce kontrakce žlučníku, aby bylo zajištěno dosažení skutečného zbytkového objemu a zahájení jeho doplňování. Byl vypočítán reziduální objem (RV, nejmenší objem po testovacím jídle) a procento vyprázdnění ().

3. Statistická analýza

GWT byl vyjádřen v cm a objemy žlučníku (FV a RV) byly vyjádřeny v cm3. PD byla vyjádřena v mm, PV jako cm/s a PVF jako ml/min. Výsledky jsou vyjádřeny v . Rozdíly mezi skupinami byly analyzovány pomocí dvouvýběrového Studentova testu pro nepárová data se statistickou významností nastavenou na hladinu.

4. Výsledky

Klinické a demografické charakteristiky pacientů s cirhózou a zdravých kontrol jsou uvedeny v tabulce 1. Dopplerovská a dvojrozměrná ultrazvuková měření jsou uvedena v tabulce 2 a tabulce 3.

GWT byla významně větší u pacientů s cirhózou Child-Pughovy třídy A ( cm) ve srovnání s kontrolními osobami ( cm; ). Hladiny albuminu byly g/dl u cirhotiků a g/dl u kontrol (). U cirhotiků byla průměrná PD mm, průměrná PV cm/s a průměrná PVF ml/min. U kontrolních osob byla průměrná PD mm, průměrná PV cm/sec a průměrná PVF mL/min. Při porovnání průměrné PD (), průměrné PV () a průměrné PVF () nebyl mezi oběma skupinami pozorován žádný statisticky významný rozdíl.

Mediální FV byla u pacientů s cirhózou Child-Pughovy třídy A větší ( cm3) než u kontrolních osob ( cm3) a rozdíl byl statisticky významný ().

Mediální RV bylo dosaženo ve 135. minutě u cirhotiků Child-Pugh A a ve 110. minutě u zdravých kontrol. RV byl významně větší ( cm3) u cirhotiků než u kontrol ( cm3; ), zatímco maximální %E bylo menší u cirhotiků () ve srovnání s kontrolami (; ). Křivky vyprazdňování žlučníku jsou uvedeny jak u pacientů s cirhózou Childovy-Pughovy třídy A, tak u zdravých kontrol (obrázek 1).

Obrázek 1

Křivky vyprazdňování žlučníku po testovacím jídle u pacientů s cirhózou Child-Pughovy třídy A a u zdravých kontrol (). Hvězdička označuje statisticky významný rozdíl u cirhotiků () oproti kontrolám.

U cirhotiků s chronickým nadužíváním alkoholu nebyl pozorován žádný významný rozdíl v objemech žlučníku a jeho vyprazdňování.

5. Diskuse

U jaterní cirhózy je často pozorováno ztluštění stěny žlučníku, které je často uváděno v souvislosti s portální hypertenzí . Na modelu jaterní cirhózy u křečka byla portální hypertenze spojena se submukózním edémem a oblastmi rozšířených cév ve stěně žlučníku. Tyto histologické změny souvisely se ztluštěním stěny žlučníku a byly spojeny s poruchou kontraktility stěny . V předchozí práci jsme prokázali významné ztluštění stěny žlučníku u pacientů s cirhózou a ascitem . V této studii jsme pozorovali ztluštění stěny téměř u všech pacientů s jaterní cirhózou Child-Pughovy třídy A . Tito pacienti postrádali klinické známky portální hypertenze: neměli splenomegalii, gastroezofageální varixy ani hypertenzní gastropatii.

Je dobře známo, že portální hypertenze má zásadní roli při přechodu z preklinické do klinické fáze jaterní cirhózy. Přispívá ke vzniku ascitu a encefalopatie a přímo způsobuje rozvoj kolaterálního oběhu a krvácení z varixů. Doposud lze portální tlak měřit pouze invazivními metodami a nejčastěji se používá výpočet gradientu tlaku v jaterní žíle (HVPG) s katetrizací jaterní žíly femorální nebo jugulární cestou.

Kvantitativní hodnocení průtoku krve portálním řečištěm pomocí dopplerovské ultrazvukové metody je ovlivněno různými fyziologickými a hemodynamickými podmínkami. Průtok krve portálním řečištěm je u cirhotiků obvykle normální kvůli zvětšenému portálnímu kalibru . Na druhou stranu je často snížena střední portální rychlost. Tento parametr souvisí s progresí portální hypertenze , i když nám ve skutečnosti chybí absolutní prahová hodnota, která by rozlišovala mezi normálními subjekty a pacienty s cirhózou.

V naší studii nebyly zjištěny žádné statistické rozdíly v portálním průměru a dopplerovských parametrech mezi pacienty s cirhózou a normálními subjekty. Stejné výsledky jsme pozorovali při srovnání různých skupin pacientů s cirhózou podle etiologie jaterního onemocnění. Předpokládáme tedy, že přinejmenším u pacientů Childovy-Pughovy třídy A není portální hypertenze základní příčinou ztluštění stěny žlučníku.

Několik studií uvádí, že hypoalbuminemie je hlavním určujícím faktorem ztluštění stěny žlučníku, zatímco jiné studie takovou souvislost neprokázaly . U našich pacientů byla zjištěna snížená hladina albuminu ve srovnání s normálními jedinci. Hypoalbuminemie způsobující edém a strukturální změny stěny žlučníku by mohla vyvolat ztluštění stěny a také ovlivnit kontraktilitu žlučníku. Zdá se tedy, že mechanismy odpovědné za ztluštění stěny jsou předčasné a aktivní v časných stadiích jaterní cirhózy a předcházejí vzniku portální hypertenze.

Některé studie prokázaly, že u osob bez litiázy se objem žlučníku zvyšuje u populace starší 50 let , jak bylo dříve popsáno u společného žlučovodu a pankreatického vývodného systému. Zvýšený objem žlučníku, který způsobuje poruchu motility a stázu žluči, by mohl hrát důležitou roli při tvorbě kamenů. Naše studie ukázala, že jak objem žlučníku nalačno, tak reziduální objem byly významně zvýšeny u pacientů s cirhózou Child-Pughovy třídy A bez žlučových kamenů. K těmto změnám pravděpodobně dochází ještě před nástupem klinických a ultrazvukových příznaků portální hypertenze. Zatímco existence vyššího objemu žlučníku nalačno u jaterní cirhózy je všeobecně přijímána , v literatuře bylo popsáno jen málo výsledků týkajících se vyprazdňování žlučníku. Naše údaje ukazují, že u pacientů s jaterní cirhózou Child-Pughovy třídy A bylo maximální procento vyprázdnění žlučníku sníženo, což naznačuje celkové snížení kontraktility žlučníku.

Dosud většina studií zahrnovala pacienty s příznaky portální hypertenze; v některých studiích bylo zjištěno, že hypokontraktilita žlučníku souvisí se závažností jaterní cirhózy . Nicméně příčinu zhoršeného vyprazdňování žlučníku je třeba ještě stanovit. Za fyziologických podmínek je kontraktilita žlučníku regulována především CCK, jehož hladina je u cirhózy často zvýšená . Na druhou stranu pacienti s cirhózou vykazují zvýšené sérové koncentrace žlučových solí, které přímo inhibují kontrakci žlučníku vyvolanou CCK, což přispívá k poruše vyprazdňování žlučníku . Hypokontraktilita žlučníku by mohla být vyvolána zvýšenou hladinou endogenního oxidu dusnatého, který má tonizující relaxační vliv na hladkou svalovinu žlučníku a může způsobit významné zhoršení motility u pacientů s portální hypertenzí .

Autonomní neuropatie, častá porucha u pacientů s chronickým onemocněním jater bez ohledu na etiologii, je dalším faktorem, u kterého se předpokládá, že je zodpovědný za zhoršenou motilitu žlučníku .

U pacientů s cirhózou je vyšší výskyt žlučových kamenů ve srovnání s běžnou populací . Acalovschi et al. prokázali progresivní zhoršení motility žlučníku v průběhu jaterní cirhózy, což naznačuje, že hypokontraktilita by mohla podporovat tvorbu žlučových kamenů v pokročilém stadiu onemocnění .

Naše údaje naznačují, že ke ztluštění stěny žlučníku a zhoršení kontraktility dochází v časné fázi jaterní cirhózy a předchází hemodynamickým a klinickým projevům portální hypertenze. Tyto změny zřejmě částečně souvisejí s přítomností hypoalbuminemie a podle našeho názoru by mohly predisponovat k tvorbě žlučových kamenů v pozdějších stadiích onemocnění. Nicméně je třeba provést další studie k objasnění mechanismů funkčních změn žlučníku a patogeneze ztluštění stěny žlučníku u pacientů s cirhózou a prozkoumat roli žlučových kyselin nebo léků působících na motilitu žlučníku v prevenci tvorby žlučových kamenů.