Úvod: Naše geny nás dělají lidmi
Od DNA
K genu
K proteinu
Jak je regulována exprese genů
Varianty genetického kódu
Úloha genů při neurologických onemocněních
Geny v práci pro lepší léčbu a vyléčení
Kde lze získat další informace?
PDF brožura (pdf, 1 628 kb)
Úvod: Geny z nás dělají člověka
Geny neurčují jen barvu našich očí nebo to, zda jsme vysocí nebo malí. Geny jsou středobodem všeho, co z nás dělá člověka.
Geny jsou zodpovědné za produkci bílkovin, které řídí vše v našem těle. Některé bílkoviny jsou viditelné, například ty, které tvoří naše vlasy a kůži. Jiné pracují mimo dohled a koordinují naše základní biologické funkce.
Ve většině případů obsahuje každá buňka v našem těle naprosto stejné geny, ale uvnitř jednotlivých buněk jsou některé geny aktivní, zatímco jiné ne. Když jsou geny aktivní, jsou schopny produkovat bílkoviny. Tento proces se nazývá genová exprese. Když jsou geny neaktivní, jsou tiché nebo nepřístupné pro produkci bílkovin.
Nejméně třetina z přibližně 20 000 různých genů, které tvoří lidský genom, je aktivní (exprimovaná) především v mozku. To je nejvyšší podíl genů exprimovaných v jakékoli části těla. Tyto geny ovlivňují vývoj a funkci mozku a v konečném důsledku řídí náš pohyb, myšlení, cítění a chování. V kombinaci s vlivy prostředí mohou změny v těchto genech také určit, zda jsme ohroženi určitým onemocněním, a pokud ano, jaký může mít průběh.
Tato brožura je úvodem do problematiky genů, jejich fungování v mozku a toho, jak genomický výzkum pomáhá vést k novým způsobům léčby neurologických poruch.
nahoru
Z DNA
Abychom mohli pochopit, jak geny fungují v mozku, musíme pochopit, jak geny vytvářejí proteiny. To začíná u DNA (deoxyribonukleové kyseliny).
DNA je dlouhá molekula zabalená do struktur zvaných chromozomy. Lidé mají 23 párů chromozomů, včetně jednoho páru pohlavních chromozomů (XX u žen a XY u mužů). V každém páru pochází jeden chromozom od matky a druhý od otce. Jinými slovy, od každého z rodičů zdědíme polovinu DNA.
DNA se skládá ze dvou vláken stočených do dvojité šroubovice. V každém vlákně jsou chemické látky zvané nukleotidy, které slouží jako kód pro tvorbu bílkovin. DNA obsahuje pouze čtyři nukleotidy – adenin (A), thymin (T), cytosin (C) a guanin (G) – ale tato jednoduchá genetická abeceda je výchozím bodem pro tvorbu všech bílkovin v lidském těle, jejichž počet se odhaduje až na milion.
nahoru
K genu
Gen je úsek DNA, který obsahuje instrukce pro tvorbu nebo regulaci určitého proteinu.
Geny, které tvoří proteiny, se nazývají geny kódující proteiny. Aby bylo možné vytvořit bílkovinu, kopíruje kód v DNA nejprve molekula úzce příbuzná s DNA, která se nazývá ribonukleová kyselina (RNA). Poté stroj na výrobu bílkovin v buňce prohledá RNA a přečte nukleotidy ve skupinách po třech. Tyto trojice kódují 20 různých aminokyselin, které jsou stavebními kameny bílkovin. Největší známou lidskou bílkovinou je svalová bílkovina zvaná titin, která se skládá z přibližně 27 000 aminokyselin.
Některé geny kódují malé kousky RNA, které se nepoužívají k výrobě bílkovin, ale slouží k tomu, aby říkaly bílkovinám, co mají dělat a kam mají jít. Tyto geny se nazývají nekódující nebo RNA geny. RNA genů je mnohem více než genů kódujících bílkoviny.
nahoru
K bílkovinám
Bílkoviny tvoří vnitřní mechanismus v mozkových buňkách a pojivovou tkáň mezi mozkovými buňkami. Řídí také chemické reakce, které umožňují mozkovým buňkám vzájemnou komunikaci.
Některé geny vytvářejí proteiny, které jsou důležité pro raný vývoj a růst dětského mozku. Například gen ASPM vytváří protein, který je potřebný pro tvorbu nových nervových buněk (neboli neuronů) ve vyvíjejícím se mozku. Změny v tomto genu mohou způsobit mikrocefalii, což je stav, kdy mozek nedorůstá do normální velikosti.
Některé geny vytvářejí proteiny, které následně produkují neurotransmitery, což jsou chemické látky, které přenášejí informace z jednoho neuronu na druhý. Jiné proteiny jsou důležité pro vytváření fyzických spojení, která spojují různé neurony do sítí.
Další geny vytvářejí proteiny, které v mozku fungují jako hospodáři a udržují neurony a jejich sítě v dobrém stavu.
Například gen SOD1 vytváří protein, který bojuje proti poškození DNA v neuronech. Změny v tomto genu jsou jednou z příčin onemocnění amyotrofickou laterální sklerózou (ALS), při níž postupný úbytek neuronů ovládajících svaly vede nakonec k ochrnutí a smrti. Předpokládá se, že gen SOD1 obsahuje důležité informace o tom, proč neurony odumírají u běžné “sporadické” formy ALS, která nemá žádnou známou příčinu.
nahoru
Jak je regulována exprese genů
Podle kódu genu, který se také nazývá sekvence DNA, poznáme, jaký protein bude gen vytvářet. Co však nedokážeme předpovědět, je množství bílkoviny, která se bude vyrábět, kdy se bude vyrábět nebo která buňka ji bude vyrábět.
Každá buňka zapíná pouze část svých genů, zatímco ostatní umlčuje. Například geny, které jsou exprimovány v mozkových buňkách, mohou být umlčeny v buňkách jater nebo srdce. Některé geny se zapínají pouze během prvních měsíců vývoje člověka a později jsou umlčeny.
Co určuje tyto jedinečné vzorce genové exprese? Stejně jako lidé mají i buňky jedinečnou linii a mají tendenci dědit znaky po svých rodičích. Původ buňky tedy ovlivňuje geny, které se v ní zapínají pro tvorbu proteinů. Prostředí buňky – její vystavení okolním buňkám a působení hormonů a dalších signálů – také pomáhá určit, které bílkoviny buňka vytváří. Tyto signály z minulosti buňky a z jejího prostředí působí uvnitř buňky prostřednictvím mnoha regulačních faktorů, z nichž některé jsou popsány v následujících kapitolách.
Bílkoviny vázající DNA
Přibližně 10 % genů v lidském genomu kóduje bílkoviny vázající DNA. Některé z těchto proteinů rozpoznávají specifické kousky DNA a připojují se k nim, aby aktivovaly genovou expresi. Jiný typ DNA vazebného proteinu, nazývaný histon, funguje jako cívka, která dokáže udržet DNA v těsných závitech, a tím potlačit genovou expresi.
sRNA
V celém genomu je roztroušeno mnoho typů malých RNA (sRNA), které aktivně regulují genovou expresi. Díky své krátké délce jsou schopny zacílit, přizpůsobit a deaktivovat malé kousky genetického kódu.
Epigenetické faktory
Slovo epigenetika pochází z řeckého slova epi, což znamená nad nebo vedle. V širším slova smyslu epigenetika označuje dlouhodobé změny v genové expresi bez jakýchkoli změn genetického kódu. Mezi epigenetické faktory patří chemické značky nebo tagy na DNA nebo na histonech, které mohou ovlivňovat genovou expresi.
nahoru
Varianty v genetickém kódu
Genetická variace je trvalá změna v sekvenci DNA, která tvoří gen. Většina variací je neškodná nebo nemá žádný vliv. Jiné odchylky však mohou mít škodlivé účinky vedoucí k onemocnění. Jiné mohou být z dlouhodobého hlediska prospěšné a pomáhají druhu přizpůsobit se změnám.
Jednonukleotidový polymorfismus (SNP)
SNP jsou variace, které zahrnují změnu pouze jednoho nukleotidu. Odhaduje se, že lidský genom obsahuje více než 10 milionů různých SNP. Protože SNP jsou tak malé změny v DNA, většina z nich nemá žádný vliv na genovou expresi. Některé SNP jsou však zodpovědné za naše jedinečné vlastnosti, jako je barva vlasů a očí. Jiné SNP mohou mít nepatrný vliv na riziko vzniku běžných onemocnění, jako jsou srdeční choroby, cukrovka nebo mrtvice.
Varianty počtu kopií (CNV)
Nejméně 10 % lidského genomu tvoří CNV, což jsou velké kusy DNA, které jsou odstraněny, zkopírovány, převráceny nebo jinak přeskupeny v kombinacích, které mohou být pro každého jedince jedinečné. Tyto úseky DNA se často týkají genů kódujících bílkoviny. To znamená, že CNV pravděpodobně změní způsob, jakým gen vytváří svůj protein.
Protože se geny obvykle vyskytují ve dvou kopiích, z nichž každý rodič zdědil jednu, může CNV, která zahrnuje jeden chybějící gen, snížit produkci proteinu pod potřebné množství.
Škodlivý může být i příliš velký počet kopií genu. Ačkoli většina případů Parkinsonovy nemoci je sporadická (bez známé příčiny), některé případy byly spojeny s výskytem dvou nebo více kopií genu SNCA, který kóduje protein zvaný alfa-synuklein. Přebytečný alfa-synuklein se hromadí ve shlucích uvnitř mozkových buněk a zřejmě zasekává jejich mechanismy. Z nejasných důvodů jsou podobné shluky spojovány se sporadickou Parkinsonovou chorobou.
Mutace jednoho genu
Některé genetické odchylky jsou malé a ovlivňují pouze jeden gen. Tyto mutace jednoho genu však mohou mít velké následky, protože ovlivňují instrukce genu pro tvorbu bílkoviny. Mutace jednoho genu jsou příčinou mnoha vzácných dědičných neurologických onemocnění.
Například Huntingtonova choroba je důsledkem tzv. rozšířeného “tripletového opakování” v genu huntingtinu. V normálních genech se často vyskytují tripletové repetice, v nichž se stejný tripletový kód aminokyselin vyskytuje vícekrát jako koktejl. Tyto repetice jsou obvykle neškodné.
V genu pro huntingtin jsou normální 20 až 30násobné tripletové repetice. U lidí s Huntingtonovou chorobou však počet opakování dosahuje 40 a více. Mutace vytváří abnormálně tvarovaný protein, který je pro neurony toxický. Jakmile buňky začnou odumírat, objeví se příznaky Huntingtonovy choroby – nekontrolovatelné kroutivé pohyby nohou a rukou, ztráta svalové koordinace a změny osobnosti a myšlení.
nahoru
Úloha genů při neurologických onemocněních
Většina mutací jednotlivých genů, které způsobují vzácné neurologické poruchy, jako je Huntingtonova choroba, byla identifikována. Naproti tomu o úloze genetických variací u běžných neurologických poruch a stavů, jako je Alzheimerova choroba a cévní mozková příhoda, se toho musíme ještě hodně naučit. Několik věcí je jasných. Za prvé, u většiny lidí ovlivňuje riziko vzniku těchto onemocnění složitá souhra genů a prostředí. Za druhé, pokud je známo, že specifické genetické odchylky, jako jsou SNP, ovlivňují riziko onemocnění, vliv jednotlivých odchylek je obvykle velmi malý. Jinými slovy, u většiny lidí postižených mrtvicí nebo Alzheimerovou chorobou došlo k nešťastné kombinaci mnoha “zásahů” v genomu a v prostředí. A konečně, kromě změn v sekvenci DNA mohou hrát klíčovou roli při vzniku onemocnění i změny v regulaci genů – například prostřednictvím sRNA a epigenetických faktorů.
Vědci hledají souvislosti mezi geny a rizikem onemocnění prováděním dvou typů studií. V celogenomové asociační studii (GWA) vědci hledají SNP nebo jiné změny v sekvenci DNA a porovnávají genomy subjektů (lidí, laboratorních zvířat nebo buněk), které trpí určitým onemocněním, a subjektů, které tímto onemocněním netrpí. V jiném typu studie, který se nazývá profilování genové exprese, vědci hledají změny v genové expresi a regulaci, které jsou spojeny s nemocí.
Oba typy studií často používají zařízení zvané DNA microarray, což je malý čip, někdy nazývaný genový čip, pokrytý řadou fragmentů DNA. Tyto fragmenty fungují jako sondy pro DNA (ve studii GWA) nebo RNA (při profilování genové exprese) izolované ze vzorku krve nebo tkáně.
Vědci stále častěji provádějí tyto studie přímým sekvenováním, které zahrnuje čtení sekvencí DNA nebo RNA nukleotid po nukleotidu. Sekvenování bylo kdysi časově náročným a drahým postupem, ale nová sada technik nazývaná sekvenování nové generace se objevila jako účinný a nákladově efektivní způsob, jak získat podrobné čtení genomu.
nahoru
Geny v práci pro lepší léčbu a vyléčení
Lékaři mohou předepisovat testy založené na DNA, které hledají mutace způsobující poruchy s mutací jednoho genu, jako je Duchennova svalová dystrofie, neurofibromatóza typu 1 a Huntingtonova choroba. Genetické testy se často používají k potvrzení diagnózy onemocnění u lidí, kteří již mají příznaky, ale lze je použít i ke zjištění přítomnosti mutace u jedinců, kteří jsou ohroženi onemocněním, ale u nichž se zatím žádné příznaky neobjevily.
V laboratoři vedou studie GWA a studie profilování genové exprese k poznání nových možností prevence, diagnostiky a léčby onemocnění. Když vědci identifikují gen nebo genovou regulační dráhu spojenou s onemocněním, odhalí potenciální nové cíle pro terapii.
Očekává se, že pochopení vztahů mezi geny a komplexními onemocněními bude hrát důležitou roli také v personalizované medicíně. Jednoho dne by se skenování genomu na základě mikročipů mohlo stát rutinním způsobem, jak u člověka odhadnout genetické riziko vzniku nemocí, jako je mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a některé druhy rakoviny mozku. Výzkumníci také doufají, že se jim podaří vyvinout “koktejly” léků na míru, které budou odpovídat jedinečnému genetickému profilu člověka. Vědci se domnívají, že tyto léky na míru budou mnohem méně pravděpodobně než současné léky způsobovat vedlejší účinky.
RNA interference (RNAi) je technika, která využívá schopnosti malých RNA modifikovat genovou expresi. V budoucnu by se RNAi mohla používat terapeuticky k posílení genu, který byl abnormálně umlčen, nebo k utlumení genu, který je příliš aktivní. Než se tento druh léčby stane realitou, je třeba překonat ještě mnoho technických překážek. Vědci například zatím nevědí, jak tyto molekuly nejlépe dopravit do nervového systému.
To jsou jen některé ze způsobů, jak vědci využívají nově objevené poznatky o genové expresi, aby zlepšili život lidí s neurologickými poruchami.
nahoru
Kde mohu získat další informace?
Pro informace o dalších neurologických poruchách nebo výzkumných programech financovaných Národním ústavem pro neurologické poruchy a mrtvici kontaktujte síť Brain Resources and Information Network (BRAIN) při ústavu na adrese:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
nahoru
Zpracoval: Mgr:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
červenec 2010
Materiál NINDS týkající se zdraví je poskytován pouze pro informační účely a nemusí nutně vyjadřovat podporu nebo oficiální stanovisko Národního institutu neurologických poruch a mrtvice nebo jiné federální agentury. Rady ohledně léčby nebo péče o konkrétního pacienta je třeba získat konzultací s lékařem, který daného pacienta vyšetřil nebo je obeznámen s jeho anamnézou.
Všechny informace připravené NINDS jsou veřejně dostupné a lze je volně kopírovat. Uvádění údajů o NINDS nebo NIH je vítáno.