Subpopulace ve vyšším věku často vykazují chronické nehojící se rány a jejich zhoršená WH je závažným problémem lékařské péče . Jedinci, u nichž dochází k urychlenému stárnutí, například v případě Downova syndromu nebo progeroidních syndromů, jsou rovněž velmi ohroženi zpomaleným a zhoršeným hojením ran . U stárnoucích jedinců jsou patrné změny v každé fázi procesu hojení. Proto se u nich projevuje změněná zánětlivá reakce charakterizovaná trvalým zvýšením prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6 a TNFα, a sníženými hladinami růstových faktorů. Tato kombinace vede k vysokým hladinám TGF-β, které mohou hrát roli při přeměně ran z akutních na chronické tím, že inhibují reepitelizaci . Zrychlené a pokročilé stárnutí je také spojeno se zpomalenou infiltrací makrofágů a T buněk do oblasti rány a sníženou funkcí makrofágů . V kontextu toho stárnoucí myši vykazují závažnou depleci neutrofilů, která prokazatelně zpožďuje uzavření rány .

Narušená mikrocirkulace a hypoperfuze charakteristická pro stárnoucí kůži přispívá ke zhoršené zánětlivé reakci a brání fyziologické angiogenní fázi v celkové WH .

Další charakteristikou stárnoucí kůže je silně snížená produkce ECM a nadměrná exprese MMP, zejména MMP-2, které společně vedou k poruchám remodelační fáze .

Pohlavní hormony hrají roli ve fyziologickém hojení ran. Dále existují u WH stárnoucích jedinců zvláštnosti závislé na pohlaví: hojení akutních ran u stárnoucích mužů je výrazně pomalejší než u stárnoucích žen, a to v důsledku pozitivních regulačních účinků estrogenů ve WH .

Modifikovatelné rizikové faktory související s životním stylem

Psychologický stres moduluje procesy hojení

Psychologický stres vykazuje silné modulační účinky vůči WH tím, že ovlivňuje náladu, chování a zdravotní stav postiženého jedince. Studie věnované dané problematice prokázaly jeho nepříznivé účinky na hojení ran . Stres snižuje hladiny prozánětlivých cytokinů IL-1β, IL-6 a TNFα v místě rány. Snižuje také hladiny exprese cytokinu IL-1α a chemoatraktantu IL-8 a v důsledku toho narušuje dobře regulovanou zánětlivou fázi fyziologického hojení rány . Některé ze škodlivých účinků stresu na WH mohou být způsobeny zvýšenou regulací glukokortikoidů, které potlačují proliferaci imunitních buněk a snižují produkci cytokinů IL-1α, IL-1β a TNFα v místě rány . Dále stres vede k dysregulaci hladin MMP-9 a MMP-2 v místě rány . I když nepřímo, stres je často spojen se škodlivými návyky, jako je kouření cigaret, nevhodná konzumace alkoholu a nevyvážená výživa – každý z nich negativně ovlivňuje fyziologické hojení ran, jak je podrobně ukázáno níže .

Kouření silně zhoršuje hojení ran

Kouření vykazuje škodlivé účinky na fyziologické hojení ran. Z více než 4000 látek zjištěných v tabákovém kouři jich několik negativně ovlivňuje procesy hojení . Za tímto účelem nikotin silně podporuje vazokonstrikci vedoucí k poruše mikrocirkulace, která negativně ovlivňuje WH . Dále kouření oslabuje fázi zánětu tím, že zhoršuje migraci bílých krvinek, snižuje baktericidní aktivitu neutrofilů a potlačuje produkci IL-1 . Proliferační fáze je narušena sníženou migrací a proliferací fibroblastů, kromě snížené syntézy a ukládání kolagenu u kuřáků . Kouření navíc narušuje regeneraci epitelu a normální angiogenezi a snižuje produkci ECM . Celkově se u kuřáků ve srovnání s nekuřáky projevuje opožděné hojení ran, zvýšená četnost komplikací při hojení ran a dehiscence ran .

Nepřiměřená konzumace alkoholu je spojena s nefyziologickými procesy hojení

Mírná konzumace alkoholu vykazuje určité ochranné účinky proti kardiovaskulárním onemocněním, což by mohlo být prospěšné pro WH jako celek. Naproti tomu nevhodná konzumace alkoholu může mít silné nepříznivé účinky na individuální reakci vůči akutnímu a chronickému poškození. Bylo prokázáno, že alkohol hraje roli imunomodulačního činitele: akutní konzumace alkoholu má inhibiční účinky na uvolňování prozánětlivých cytokinů, zatímco chronická konzumace alkoholu vede k výrazně prodloužené odpovědi zánětlivých buněk . V experimentálních modelech vedlo pití alkoholu před úrazem ke snížení hladin TNFα, IL-1 a IL-6 . U lidských alkoholiků byly po velkém chirurgickém zákroku hladiny imunosupresivního cytokinu IL-10 významně vyšší než u nealkoholických jedinců . Konzumace alkoholu je také spojena se sníženou schopností proliferace T buněk důležitou pro fyziologickou WH . Příslušné myší modely ukazují, že akutní konzumace alkoholu snižuje expresi receptorů VEGF a snižuje jadernou expresi HIF-1α v endoteliálních buňkách, čímž ovlivňuje angiogenezi a proliferační fázi hojení ran . Existují také studie, které ukazují, že nevhodná konzumace alkoholu má nepříznivý vliv na fyziologickou reepitelizaci a tvorbu kolagenu .

Vyvážená strava je kritická pro fyziologické hojení rány

Optimální nastavení živin je nesmírně důležité pro regulaci všech jednotlivých fází hojení rány a pro celkovou schopnost organismu úspěšně provádět proces hojení rány. Jak odchylky od fyziologického indexu tělesné hmotnosti (BMI), tedy příliš vysoký, tak i příliš nízký BMI, mohou jedince predisponovat k opožděnému a dokonce zhoršenému hojení ran. Podrobný rozbor této problematiky je uveden níže.

Malnutrice

Potřeba proliferace buněk a syntézy bílkovin během procesu hojení rány zvyšuje nutriční potřeby organismu . V důsledku toho může nedostatek nebo vyčerpání sacharidů, bílkovin, mastných kyselin, vitaminů nebo mikronutrientů vést ke zhoršení hojení ran . Zejména sacharidy jsou potřebné k dodávání energie pro proces hojení a bylo prokázáno, že jsou klíčovým faktorem pro aktivaci několika enzymatických komplexů nezbytných pro obnovu rány . Některé aminokyseliny, konkrétně leucin, glutamin a arginin, mají anabolickou aktivitu potřebnou pro proces hojení. Nedostatek bílkovin navíc snižuje fagocytózu leukocytů a zvyšuje náchylnost k infekcím . Mastné kyseliny jsou nezbytné pro zajištění dalších zdrojů vysoce potřebné energie; působí jako signální molekuly a přispívají k zánětlivému procesu a buněčné proliferaci . Mikroživiny, jako je zinek a vitaminy B a C, působí jako nezbytné kofaktory pro tvorbu energie a syntézu bílkovin a vykazují antioxidační vlastnosti. Co se týče starších jedinců, kteří jsou více ohroženi poruchou WH, jak bylo popsáno výše, potřebují o 50 % více bílkovin ve srovnání s mladými jedinci, a jsou tedy náchylnější k tomu, aby trpěli jejich nedostatkem .

Obezita

V roce 2014 bylo celosvětově zaznamenáno 39 % dospělých ve věku nad 18 let s nadváhou a 13 % s obezitou. Celosvětově tedy téměř dvě miliardy dospělých trpí nadváhou a z toho více než půl miliardy je obézních . Bylo prokázáno, že obézní jedinci jsou náchylní k několika závažným patologickým stavům včetně zhoršeného hojení ran , což lze vysvětlit hypoperfuzí a ischemickými účinky, k nimž dochází v podkožní tukové tkáni. Pokud je tedy tkáň v okolí rány nedostatečně okysličená, neprobíhají adekvátně na kyslíku silně závislé buněčné reparační procesy . Hypovaskularita, často pozorovaná u obézních jedinců, dále přispívá ke špatné perfuzi a zvyšuje riziko infekcí v důsledku snížené infiltrace imunitních buněk do oblasti rány . Kromě toho obézní jedinci často vykazují zvýšené napětí na okrajích rány, což přispívá k její dehiscenci . Patogenní bakterie, kterým se daří ve vlhkém prostředí kožních záhybů, tak mají ideální prostředí pro invazi a rozpad tkáně. A konečně, kontakt kůže na kůži způsobuje tření, které může vést k ulceracím, které jsou zvláště časté u obézních jedinců .

Patologie/komorbidity

Diabetes mellitus a kaskádové komorbidity: hlavní problémy v lékařské péči o rány

Globální prevalence diabetu dosáhla epidemického rozsahu téměř půl miliardy pacientů na celém světě ; předpověď na další desetiletí je velmi pesimistická. To odráží dramatický nárůst přidružených rizikových faktorů a závažných komorbidit často spojených s narušenou WH. Diabetici vykazují poruchy ve všech jednotlivých procesech a fázích hojení, které společně vedou k celkově zhoršenému hojení akutních ran a jsou náchylní k chronickým nehojícím se ranám, jako jsou vředy diabetické nohy. Míra amputací dolních končetin v populaci s diabetickou anamnézou je až 20krát vyšší ve srovnání s nediabetickou populací .

Diabetici vykazují nedostatečnou chemotaxi neutrofilů, fagocytární a mikrobicidní aktivitu, což přispívá k vysoké náchylnosti k infekcím . Bylo prokázáno, že aberantní buněčná infiltrace , nedostatečná aktivace makrofágů , snížené uvolňování TNFα, IL-1β a VEGF z makrofágů a zhoršená funkce leukocytů negativně ovlivňují hojení ran u diabetiků.

Fibroblasty z diabetických vředů na nohou se vyznačují silně sníženou proliferační odpovědí na růstové faktory a zhoršenou signalizací, což má za následek sníženou tvorbu granulační tkáně .

Periferní neuropatií trpí 30 až 50 % diabetiků, což zvyšuje riziko vzniku vředů a předurčuje je k opožděné reparaci kožní tkáně . U diabetiků je silně dysregulováno celé jádro neuropeptidů, jako je downregulovaný SP, NPY, CGRP a upregulovaný CRF, α-MSH a NT. Tyto neuropeptidy hrají klíčovou roli v několika fázích WH a působí jako chemoatraktanty, modulují permeabilitu cév, zlepšují adhezi leukocytů, regulují expresi cytokinů, stimulují proliferaci endoteliálních buněk a zvyšují uvolňování VEGF. Celkově změněná exprese neuropeptidů vede k dysregulaci navazujících cytokinů v kůži, což má za následek zhoršené hojení ran .

Nadměrná aktivace MMP-2 a MMP-9 v kombinaci s přetrvávajícím nitrosativním a oxidačním stresem a s nadměrnou tvorbou konečných produktů pokročilé glykace vede k nestabilitě ECM a k rozpadu základních matrixových proteinů a růstových faktorů . Diabetici vykazují opožděnou reepitelizaci a změněnou citlivost na VEGF, což má za následek sníženou angiogenezi .

V neposlední řadě jsou diabetici silně náchylní k závažným komorbiditám, z nichž každá jednotlivě a všechny dohromady jsou funkčně spojeny se zhoršeným hojením ran, jak je podrobně rozebráno níže.

Kardiovaskulární onemocnění je rozhodující pro WH a následnou kaskádu patologií

Všeobecně cévní onemocnění, která mají za následek lokální a/nebo systémové ischemické účinky, silně ovlivňují procesy hojení v důsledku nedostatečného zásobení kyslíkem a snížené hladiny základních živin dodávaných do tkáně. Chronické nehojící se rány vzniklé na dolních končetinách jsou typickou komplikací pokročilého diabetu, jak je popsáno výše. Svou roli hraje i srdeční složka. Proto bylo prokázáno, že srdeční selhání je prediktivní pro opožděné hojení vředů diabetické nohy, které je silně spojeno se špatnou prognózou . Dále je srdeční selhání nezávislým rizikovým faktorem pro vznik žilních bércových vředů .

Ze statistického hlediska postihují jen žilní vředy například v USA až 2,5 milionu pacientů ročně, což vážně snižuje kvalitu života pacientů a negativně ovlivňuje lékařskou péči jako celek . Včasná/prediktivní diagnostika následovaná včasnou prevencí však může pomoci odpovídajícím kohortám pacientů vyhnout se závažným komplikacím spojeným se zhoršenou WH. Například kritická končetinová ischemie (CLI) se vyznačuje nehojícími se ulceracemi . Ukázalo se však, že dobře cílené preventivní postupy, jako je endovaskulární revaskularizace schopná obnovit prokrvení tkáně, jsou účinné pro zlepšení kvality hojení ran .

Další příklad zhoršeného hojení ran představují žilní ulcerace. Přesný mechanismus, který je základem této patologie, není dosud dobře znám; předpokládá se však, že hlavní příčinou tohoto onemocnění a jeho komplikací je žilní hypertenze v důsledku žilního refluxu . Bylo zjištěno, že tyto rány, pokud přetrvávají, vedou k maligní transformaci chronických bércových vředů, což poskytuje jasnou funkční souvislost pro kaskádu patologií, které se vyvíjejí v jasné posloupnosti, a to neléčené přetrvávající cévní onemocnění vedoucí k chronickým nehojícím se ranám končícím agresivním rozvojem rakoviny v místě rány .

Nádorové onemocnění a zhoršené hojení ran: mnohostranné vzájemné vztahy

Hojení ran na jedné straně a nádorové patologie na straně druhé jsou dvě oblasti, které se vyznačují mnohostrannými vzájemnými vztahy jak mezi sebou, tak i s dalšími již výše zmíněnými vysoce relevantními oblastmi medicíny. Zde uvádíme několik příkladů multifunkčních souvislostí, které jsou silně podpořeny nezávislými studiemi, dostupnými údaji a literárními zdroji:

1. Chronické nehojící se rány-vysoké riziko nádorové transformace postižené tkáně

2. Relevantní genetická onemocnění (např. Downův syndrom)-zvýšený stres (nadměrná produkce SOD2)-nedostatečné reparační procesy-silná predispozice ke zhoršenému hojení ran a rakovině

3. Malnutrice-nefyziologicky nízký BMI-zhoršené hojení ran a špatná prognóza u metastatického onemocnění

4. Obezita-riziko diabetu-riziko chronického KVO-silná predispozice k chronickým nehojení ran a rakovině

5. Systémová hypoxie-zhoršené hojení ran a silná predispozice k agresivnímu metastatickému onemocnění

6. Chronické zánětlivé procesy-chronické nehojící sehojení ran stagnující v časné zánětlivé fázi, ale nepřecházející do pozdějších fází hojení-zvýšené riziko rakoviny chronickým zánětem

7. Autoimunitní onemocnění-silná predispozice ke zhoršenému hojení ran a rakovině

8. Na molekulární úrovni, nefyziologicky zvýšená aktivita metaloproteináz (zejména MMP-2 a MMP-9) a dysregulované enzymatické komplexy MMP/TIMP jsou charakteristické jak pro zhoršené hojení ran, tak pro agresivní propagaci nádorů a metastatické onemocnění

Všechny výše uvedené kaskády vyžadují širokou pozornost na úrovni základního výzkumu a komplexních přístupů ve zdravotnictví.

Kausalita mezi WH a rakovinou je prokazatelně oboustranná:

• Chronické nehojící se rány mohou vést ke vzniku rakoviny ; někteří autoři charakterizují nádory jako “rány, které se nehojí” .

• Pacienti s rakovinou často vykazují opožděné a zhoršené hojení ran; tyto poruchy snižují úspěšnost léčby a přispívají k agresivnímu metastatickému onemocnění

• Hojení ran a rozvoj rakoviny mají společné buněčné a molekulární mechanismy

Nezávislé studie naznačují, že prostředí hojení ran poskytuje oportunistickou matrici pro růst nádorů . Například lidský bazocelulární karcinom byl pozorován v oblastech hojení ran, včetně míst po očkování , operacích , popáleninách a traumatech . Modelování karcinomu prsu u myší ukázalo, že poranění vedle nádoru významně zvětšuje velikost nádoru a vstříknutí tekutiny do rány v těsné blízkosti místa nádoru vede k silně podporovanému růstu nádoru . Kromě toho bylo prokázáno, že akutní zánět vyvolaný biopsií na myším modelu mammy zvyšuje riziko vzniku periferních metastáz . To je pravděpodobně způsobeno zánětem v primárních nádorech a v cílových orgánech, který podporuje rozsev uvolněných nádorových buněk .

Přítomnost nádoru zřejmě inhibuje hojení ran v kožních poraněních . Shodně studie s malým vzorkem zaznamenala vyšší míru nehojících se ran u pacientů s nádorovým onemocněním . Jiná studie zkoumala buněčné a molekulární změny procesu hojení kožních ran u potkanů s karcinomem dutiny ústní. Na makroskopické úrovni byla prokázána snížená míra uzavírání ran ve srovnání s kontrolami bez nádoru. Na mikroskopické úrovni byl zjištěn zvýšený počet nezralých makrofágů v oblasti rány, což prokazuje nepříznivé účinky na hojení. U myší s nádorem bylo pozorováno snížené dozrávání těchto makrofágů, což negativně ovlivňuje zánětlivé procesy hojení rány. Nádory snižují hladiny exprese imunomodulačních genů Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 a Cxcl1, které jsou nezbytné pro fyziologické hojení ran. Z výše shrnutých údajů je zřejmé, že zejména fyziologický nábor imunitních buněk a zahájení a řešení zánětlivé odpovědi jsou v přítomnosti nádoru potlačeny, což přispívá k poruchám hojení ran .

Kromě molekulárních a buněčných mechanismů souvisejících s primárním vznikem nádoru může být zhoršené hojení ran u onkologických pacientů sekundárně důsledkem systémových toxických účinků protinádorové léčby, jako je ozařování a chemoterapie . A konečně, ve většině studií je přibližně 40 až 80 % pacientů s rakovinou prezentováno jako podvyživení, což zvyšuje jejich náchylnost k infekcím a celkovou tendenci k opožděnému hojení ran . K tomu viz níže uvedenou podkapitolu “Infekce”.

Infekce zhoršuje hojivé procesy hostitele

Infekce do rány je vnějším faktorem silně zpomalujícím hojivé procesy. Živé bakterie a bakteriální toxiny – obojí vede k silné upregulaci a prodloužené aktivitě prozánětlivých cytokinů, nadměrným zánětlivým reakcím a poškození postižené tkáně. Následně rekrutované zánětlivé buňky i napadené bakterie samy přispívají k nadměrné expresi matrixových metaloproteáz degradujících ECM a růstových faktorů přetěžujících lůžko rány . Je známo, že některé patologické stavy, jako je diabetes mellitus, zvyšují riziko chronických infekcí v důsledku synergických účinků neúčinné imunitní odpovědi na jedné straně a systémového nedostatku kyslíku na straně druhé – obojí dramaticky zvyšuje riziko infekce .

Patogenní bakterie kolonizující chronické rány často tvoří biofilmy sestávající z agregovaných bakterií usazených v extracelulární polysacharidové matrix, která se sama vylučuje. Tyto biofilmy poskytují hostitelským bakteriím vysoce ochranné prostředí, což je činí odolnějšími vůči jakékoli antibiotické léčbě . Tvorba bakteriálních filmů v ráně narušuje klíčové procesy hojení, jako je zánětlivá imunitní odpověď, tvorba granulační tkáně a reepitelizace poraněné tkáně hostitele .

.