I denne rapport anvendte vi en beskrivende tilgang og fokuserede på remissionsrater og deres stabilitet for en serie af deprimerede personer i en periode på 3 år.
Kumulative remissionsrater
Fra det perspektiv ser resultatet ret lovende ud: 67 % af LOCF-prøven og de fleste patienter i OC-prøven (88 %) blev helbredt på et tidspunkt i løbet af tre år (kumulativ remissionsrate). Disse kumulative satser er i et sammenligneligt interval med andre naturalistiske langtidsopfølgninger. Holma fandt 88,5 % efter 5 år, O’Leary 88 % efter 3 år og Ramana 80 % efter 2 år . Også den skelsættende undersøgelse af Keller om det naturalistiske 5-årige forløb af 431 personer med svær depression fandt kumulative helbredelsesrater (defineret som 8 på hinanden følgende uger uden eller med minimale symptomer) på 70 % efter 1 år, 81 % inden for 2 år, 87 % inden for 4 år og 88 % inden for 5 år .
Absolutte respons- og remissionsrater
I modsætning til de kumulative rater har de absolutte remissionsrater på et bestemt opfølgningstidspunkt tendens til at være betydeligt lavere. Med hensyn til remissionsrater efter et, to og tre år viste LOCF-analysen 55 %, 56 % og 58 % af remitterne i den foreliggende undersøgelse. Med hensyn til observerede tilfælde efter et, to og tre år opfyldte næsten 62 % completer efter et, (59 %) efter to og (69 %) efter tre år kriterierne for remission (OC).
Den naturalistiske Vantaa-prøve omfattede 163 ambulante patienter (OC-prøve) og anvendte DSM-IV-kriterier over en kontinuerlig periode på to måneder . Efter fem år var 50 % af de observerede tilfælde i fuld remission i denne opfølgningsundersøgelse.
Den MADRS-remissionsrate for de observerede tilfælde (MADRS < 9) i den naturalistiske SLICE-undersøgelse på en primærplejepopulation (n = 1031) efter 1- (70,7 %) og 2 år (75,3 %) var højere end i denne rapport . Men det skal tages i betragtning, at en primær ambulant stikprøve normalt omfatter mindre alvorlige og mindre refraktære patienter i sammenligning med en tertiær patientpopulation til indlæggelse som i den foreliggende rapport .
PROSPECT-undersøgelsen rapporterede HAMD-17-remissionsrater for de observerede tilfælde i en interventionsgruppe, der modtog algoritmebaserede interventioner, på 40.1 % efter et år og 49,7 % efter to år, selv om den gennemsnitlige HAMD-baseline-sværhedsgrad (18,1 vs. 24) kun var i et moderat interval .
Så alt i alt ligger satserne i den foreliggende rapport i et lignende interval som andre naturalistiske data med en tendens til det øvre interval, på trods af den tertiære henvisningsinfrastruktur. En vigtig begrænsning i denne sammenhæng er den høje frafaldsprocent på 82 %, hvilket fører til en udvælgelse af patienter med gunstige resultater (se også begrænsninger)
Og selv om “virkelige” patienter og patienter, der indgår i randomiserede kontrollerede forsøg, ikke er let sammenlignelige , kan et kig på langtidsdata fra et nyere randomiseret kontrolleret forsøg stadig være informativt. I Co-Med-forsøget var remissionsraten efter 7 måneder f.eks. lavere med 48 % (LOCF). Men her var observationsperioden kortere, og remissionskriteriet var strengere (patienterne skulle være i en remitteret tilstand ved to på hinanden følgende besøg). Et andet eksempel er PREVENT-forsøget, hvor remissionsprocenterne i dette dobbeltblindede randomiserede kontrollerede langtidsforsøg, der sammenlignede fluoxetin med venlafaxin (N = 268), var højere i det første år (67-68 %) og (71-77 %) i det andet år (OC) .
Stabilitet af remission og sygdomsforløb
Stabiliteten af remission for LOCF- og OC-analyse er illustreret i flowdiagrammer (se fig. 2 og 3). På grund af den høje frafaldsprocent synes OC-analysen at være den mest pålidelige i denne henseende (se begrænsninger)
Det stærkt svingende forløb af svær depressiv lidelse afspejles af, at 52 % af patienterne (OC) viser et sving fra remission til ikke-remission og omvendt i løbet af de tre år. Dette resultat er i overensstemmelse med de tidligere offentliggjorte tilsvarende tilbagefaldsrater, som er blevet retrospektivt vurderet ved hver opfølgning. Af de 458 patienter oplevede 155 (33,6 %) mindst ét alvorligt tilbagefald i løbet af den treårige opfølgningsperiode. Den højeste rate blev fundet i den første måned og det første år (25,3 %) efter udskrivelsen fra den stationære behandling faldende til 16,1 % to år derefter .
Et mere finkornet billede kan opnås ved kun at se på skiftetallet fra remission til ikke-remission. Disse satser varierer mellem 11 % og 25 %, idet 45 % mister remission på et tidspunkt i løbet af de tre år. Kun 36 % af alle patienter (og 55 % af de patienter, der oprindeligt var i remission) forblev i remission i hele perioden (OC). Den nylige naturalistiske PREDICT-NL-undersøgelse fulgte 174 ambulante patienter i primærsektoren med svær depressiv lidelse (ud af 1338 behandlere) i en periode på tre år. I overensstemmelse med vores resultater fandt forfatterne en andel på 40 % med et svingende forløb og en andel på 43 %, der var i remission lige fra starten. De godartede satser kan igen godt forklares med de mildere og mindre komplekse tilfælde i en ambulant population af patienter i primærsektoren. Dog havde stadig 17 % af patienterne i PREDICT-NL-undersøgelsen et kronisk forløb og var i en episode i hele tre år. I den foreliggende rapport forblev 12 % af alle udskrevne patienter i non-remission fra udskrivelsen og op til 3 år og havde således et kronisk forløb (OC, tabel 3). Dette niveau af kronicitet er også i overensstemmelse med tidligere rapporter. Keller rapporterede, at 12 % af patienterne i CDS-undersøgelsen ikke opnåede helbredelse efter 5 år . Ligeledes rapporterede Jules Angst i sin 21-årige opfølgning af 406 oprindeligt indlagte patienter, at 13 % af alle patienter udviklede et kronisk forløb . Spijker fandt en lidt højere andel på 20 % af patienter med MDD, som ikke var kommet sig fuldt ud efter en periode på to år i NEMESIS-undersøgelsen .
Behandling
Efter tre år modtog 70,4 % af den fuldstændige stikprøve mindst et antidepressivt middel. En nylig systematisk gennemgang, der omfattede 14 store observationelle naturalistiske/epidemiologiske undersøgelser, rapporterede om adhærensrater på mellem 30-97 % (median 67 %) . Den forholdsvis høje psykoterapirate samt den høje rate af patienter, der var i specifik mental sundhedspleje (84 % år 1, 81 % år 2 og 78 % år 3), sammen med en større chance for, at patienter med adhærens blev i den fuldstændige stikprøve, kan have ført til høje adhærensrater i den fuldstændige stikprøve. Desuden skal man huske på, at det tyske sundhedssystem giver sundhedsforsikring til alle medlemmer af samfundet, hvilket giver mulighed for frit valg af læge. Derfor kan de opmuntrende tilslutningsprocenter til dels spores tilbage til den specialiserede mentale sundhedspleje, som den tyske forsikringspolitik har fremmet.
Begrænsninger
Den vigtigste begrænsning vedrører den høje frafaldsprocent. Frafaldsprocenten i langtidsundersøgelser af lignende varighed varierer fra 18 % til 72 % . Texas-algoritmeprojektet viste en lignende frafaldsrate efter et år på 47 % . Således synes den treårige frafaldsrate i den foreliggende undersøgelse på ca. 82 % af de patienter, der indgik i opfølgningen, at ligge inden for et højt interval.
En af årsagerne til den høje frafaldsrate i den foreliggende undersøgelse kan bl.a. have været den måde, deltagerne under opfølgningen skulle kontaktes på i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen. Deltagerne måtte kun kontaktes via breve og ikke via telefon eller e-mail. I løbet af de tre år er der således blevet gennemført tyve mailingbølger. Desuden var det ikke meningen, at der skulle foretages telefoninterviews i forbindelse med de årlige besøg, men at der i stedet skulle foretages personlige interviews. Selv om disse interviews på den ene side kan resultere i en højere datakvalitet, kan de på den anden side føre til en højere frafaldsrate. I fremtidige undersøgelser er kontakt via e-mail og især telefonsamtaler, som har vist sig at øge fastholdelsestiden i forsøg, klart at foretrække.
Analysen af frafald viste, at patienter, der blev op til tre år i opfølgningen, udviste variabler, der er forbundet med bedre langsigtede resultater (kvindeligt køn, mindre komokride personlighedsforstyrrelser, bor oftere sammen med partner, udskrives sjældnere mod lægeligt råd, længere indlæggelsestid, lavere Hamilton-baselinescore, (tabel 1)).
Disse variabler er stort set i overensstemmelse med de variabler, der er forbundet med lavere frafald i STAR*D-undersøgelsen og Texas-algoritmeprojektet . Patienterne i frafaldsstikprøven viste signifikant lavere remissionsrater i trin et og to af STAR*D . Således er resultatet af OC-stikprøven i den foreliggende rapport om noget optimistisk, og det forekommer sandsynligt, at vi har overvurderet det positive resultat.
Nu er denne stikprøve af 3-årige langtidsdata af oprindeligt indlagte, naturalistisk behandlede og omfattende revurderede patienter med svær depression stadig en af de største europæiske opfølgninger.
Da der var brede inklusionskriterier og kun få eksklusionskriterier, blev patienter, som ville være blevet ekskluderet i de fleste randomiserede kontrollerede forsøg, inkluderet i vores undersøgelse. Dette er en begrænsning og en styrke på samme tid. Resultaterne af denne undersøgelse kunne være mere generaliserbare til rutinemæssig klinisk praksis og udøve høj ekstern validitet for voksne indlagte patienter med større depressiv lidelse. På den anden side er den interne validitet reduceret på grund af manglen på en kontrolgruppe. Derfor er konklusionerne vedrørende behandlingseffekter meget begrænsede. Desuden kan disse resultater muligvis ikke let generaliseres til ambulante populationer eller ældre patienter .
Vi fokuserede også strengt på remission på bestemte tidspunkter uden at anvende nogen varighedstærskler. Flere forfattere foreslog, at en patient i det mindste skal forblive i remission i mindst 8 på hinanden følgende uger, før han kan betragtes som helbredt . Da der desuden ikke blev gennemført nogen forløbssamtale, kan vi ikke udelukke, at en patient, der er i remission ved alle tre besøg, kan have oplevet episoder eller mere sygdomsaktivitet i mellem besøgene. Derfor er vores remissionsrater om noget optimistiske. Moderne resultatmålinger som f.eks. økologiske momentane vurderingsteknikker (EMA) kunne være lovende redskaber, som kunne supplere sådanne traditionelle resultatmålinger.
Sammenfattende er resultaterne af den 3-årige stikprøve, selv om de er positivt forudindtagede, temmelig skuffende med 12 %, der viser et kronisk forløb, 52 % et stærkt svingende forløb og kun 36 % procent en stabil remission, og de kræver fremtidige strategier, der forbedrer det langsigtede resultat.
En kommentar til manglende data i langtidsforsøg – Last observation carried forward (LOCF) og observerede tilfælde (OC)
Valide analyser af longitudinelle data er komplekse og vanskelige, især hvis der mangler data af årsager, der er relateret til resultatet. Vi anvendte to traditionelle metoder til at løse dette problem: 1) LOCF-metoden, som imputerer data ved at overføre den sidste observation fremad og 2) completer- eller observeret case-analysen ved kun at medtage de patienter, som havde en observation ved hvert besøg og ved endpoint. Det hævdes ofte, at skævheden i LOCF-metoden fører til et “konservativt” (under-) skøn over behandlingseffekterne. På den anden side antages det, at analysen af fuldstændige deltagere eller analysen af observerede tilfælde fører til en overvurdering af behandlingseffekterne. Derfor kan en kombineret tilgang være med til at give et realistisk billede af resultaterne.
I den foreliggende undersøgelse estimerede LOCF faktisk den absolutte remission på de foruddefinerede tidspunkter mere konservativt, men overvurderede stabiliteten over det langsigtede forløb på grund af den høje andel af patienter, der gik tabt til opfølgning. F.eks. var antallet af stabile remittere højere i LOCF-analysen end med OC-metoden (43 %, LOCF vs. 36 % OC). I modsætning hertil viste analysen af observerede tilfælde mindre konservative absolutte resultater (f.eks. højere remissionsrater efter 1, 2 og 3 år), men giver et mere realistisk billede af udviklingen på lang sigt.
I de senere år er moderne imputeringsmetoder som blandede modeller for gentagne målinger blevet mere og mere almindelige og anbefales ofte som den foretrukne metode. På den anden side er det blevet understreget, at de ikke er kuren mod alle problemer i forbindelse med manglende data .