Die Behandlungslandschaft des nicht-onkogenen NSCLC hat sich in den letzten Jahren dramatisch verändert, und IO ist ein wichtiger Eckpfeiler der Erst- und Zweitlinientherapien (wir verweisen auf die jüngsten ESMO- und ASCO-Leitlinien). Dennoch treten IO-Resistenzen häufig auf, was die Notwendigkeit einer besseren Therapiezuweisung auf der Grundlage prädiktiver Biomarker unterstreicht. Die zelluläre und molekulare Heterogenität des TME schafft die Voraussetzungen für innovative Vorhersagemodelle in der Diagnostik und stellt ein zentrales Ziel vieler maßgeschneiderter Therapieansätze dar, die darauf abzielen, die IO-Resistenz zu überwinden.

Mehrere klinische Studien bei verschiedenen Krebsarten basieren auf einer explodierenden Zahl präklinischer Studien mit neuartigen IO-Kombinationen oder gezielten Therapien. Im folgenden Abschnitt werden der Hintergrund, die Wirkungsweise und der klinische Stand der wichtigsten kommenden Behandlungsoptionen bei IO-refraktärem NSCLC erörtert.

IO-Kombination oder Re-Challenge

IC-Koinhibition durch Erweiterung des Anti-PD-1- oder PD-L1-Backbone mit einem zweiten ICI war eine der ersten Strategien zur Überwindung der IO-Resistenz, und die meisten klinischen Erfahrungen wurden mit einem kombinierten CTLA-4-Inhibitor gesammelt. Die beobachtete synergistische Wirkung von PD-1/CTLA-4-Inhibitoren hängt wahrscheinlich von den unterschiedlichen Mustern von PD-1 und CTLA4 bei der Immunaktivierung ab, da die PD1-Blockade die periphere und die CTLA4-Blockade die zentrale Toleranz hemmt, siehe 2.1, 3.

Klinische Erfahrungen mit IO-Kombinationen

Die Kombination von CTLA-4- und PD-1-Inhibitoren ist bei Melanom- und Nierenzellkarzinompatienten wirksam und wurde von der FDA zugelassen. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) zeigte die CheckMate227-Studie einen verlängerten OS-Vorteil für die Erstlinienbehandlung mit Ipilimumab plus Nivolumab bei fortgeschrittener Erkrankung (medianes OS 17,1 vs. 13,9 Monate mit Chemotherapie, 2-Jahres-OS von 40% vs. 32,8% (HR 0,79, 97,72% CI 0,65-0,96; P = 0,007)), unabhängig von der TMB- oder PD-L1-Expression. Erstaunlicherweise war der OS-Effekt bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression am ausgeprägtesten. Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AE) jeglichen Grades traten unter Ipilimumab plus Nivolumab häufiger auf als unter Chemotherapie (24,5 % vs. 13,9 %).

Rezente Ergebnisse der Phase-II-Studie CITYSCAPE zeigten einen signifikanten PFS- und ORR-Vorteil für die Erstlinienkombination des TIGIT-Inhibitors siehe 3.1.4 Tiragolumab plus Atezolizumab im Vergleich zur Atezolizumab-Monotherapie bei PD-L1-positiven Patienten mit metastasiertem NSCLC. Insbesondere wurde eine signifikante ORR-Verbesserung bei Patienten mit hohem PD-L1-Gehalt (TPS > 50%) beobachtet (55,2% vs. 17,2%), während sich die Toxizität nicht verschlimmerte.

Diese Daten unterstreichen die Potenz der IO-Kombination, aber es fehlen noch optimale Kriterien für die Patientenauswahl.

Wiederholung der IO-Behandlung

In den letzten Jahren wurde das Dogma, dass das Fortschreiten der Erkrankung gleichbedeutend mit Arzneimittelresistenz ist, in Frage gestellt, so dass die Wiederholung der IO-Behandlung nach dem Fortschreiten der Erkrankung eine mögliche Strategie darstellt.

Retrospektive Studien haben die Wiederholung der IO-Behandlung bei einer kleinen Anzahl von NSCLC-Patienten untersucht, wobei nur eine Minderheit von ihnen einen klinischen Nutzen hatte. Kürzlich wurde in einer retrospektiven Studie mit 10.452 NSCLC-Patienten die Wirksamkeit einer Nivolumab-Wiederbehandlung nach einer Behandlungsunterbrechung oder einer Interimschemotherapie nachgewiesen. Das OS in der Retreatment-Situation korrelierte signifikant mit der Dauer der ursprünglichen IO-Exposition, was auf eine zeitabhängige Konsolidierung eines Immungedächtnisses zurückzuführen sein könnte. Das mediane Gesamtüberleben bei der IO-Retreatment-Behandlung lag bei über 12 Monaten, was im Vergleich zum Gesamtüberleben während der ersten Nivolumab-Behandlung oder der Standard-Drittlinien-Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC günstig ist. Darüber hinaus zeigte die Phase-III-Studie KEYNOTE-024 die Durchführbarkeit einer zweiten Pembrolizumab-Behandlung bei 10 NSCLC-Patienten, die nach Abschluss einer zweijährigen Pembrolizumab-Monotherapie einen Progress erlitten hatten, mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) bei 7/10 Patienten.

Die Frage der dualen ICI nach IO-Progression wurde derzeit in zwei RCC-Studien untersucht. Eine kleine retrospektive Studie (n = 17) konnte keinen substanziellen Nutzen von Nivolumab plus Ipilimumab nach Progression unter Nivolumab in der Erstlinie zeigen. Dagegen zeigte die Phase-II-Studie TITAN (n = 207) einen signifikanten ORR-Vorteil für den “immuntherapeutischen Boost” mit 2-4 Zyklen Nivolumab plus Ipilimumab in der Erstlinie im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie.

IO nach Progression

Die Diskussion über die Fortführung der IO-Therapie nach Progression geht auf die Beobachtung einer anfänglichen Pseudoprogression vor dem objektiven Ansprechen zurück. Eine Pseudoprogression ist jedoch selten (weniger als 10 % der NSCLC-Patienten), so dass eine Fortsetzung der IO-Therapie nur bei Patienten mit klinischem Nutzen und ohne schwere Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden sollte. Bei einigen NSCLC-Patienten, die mit ICI behandelt werden, kann es zu einem dissoziierten Ansprechen kommen, bei dem einige Tumorbereiche fortschreiten, während sich andere zurückbilden. Ähnlich wie bei oligometastatischen Erkrankungen könnte ein begleitender lokaler Behandlungsansatz (Strahlentherapie, Operation) der resistenten Klone als mögliche Option diskutiert werden.

Alternative Immun-Checkpoints: LAG-3, TIM-3 und TIGIT

Neben PD-1/PD-L1/CTLA-4 regulieren weitere hemmende IC die T-Zell-Antwort und könnten den IO-Resistenzmechanismus beeinflussen. Die Blockierung dieser zusätzlichen IC hat sich in präklinischen und klinischen Studien als Monotherapie oder in Kombination mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren als sehr effizient erwiesen. Die folgenden IC wurden untersucht:

Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3 oder CD223) wird auf verschiedenen Immunzellen exprimiert (Abb. 2). LAG-3-positive T-Zellen binden an Liganden wie FGL1, die von Krebszellen exprimiert werden, was die Aktivierung und Zytokinsekretion durch indirekte Blockierung der TCR-Signalisierung hemmt. Studien zeigten eine signifikante Koexpression von LAG-3 und PD-1 auf TILs, wobei PD-1 eine Reihe von Erschöpfungsphänotypen in T-Zellen markiert, von leicht bis anergisch, während LAG-3 vorwiegend stark erschöpfte PD-1-positive CD8+ T-Zellen markiert. Daher wirkt LAG-3 synergistisch mit anderen IC, insbesondere PD-1, und die duale IC-Blockade mit einem Anti-LAG3-Antikörper (z. B. IMP321, Relatlimab) plus einem PD-1/PD-L1-Inhibitor hat bei verschiedenen Tumorentitäten vielversprechende präklinische Ergebnisse gezeigt, und derzeit laufen zahlreiche klinische Phase-I/II-Studien. In einer Melanomstudie (NCT01968109) wurde die vorläufige Wirksamkeit von Relatlimab plus Nivolumab bei LAG-3-positiven Tumoren nach Fortschreiten der Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren untersucht. Weitere Phase-I/II-Studien bei NSCLC laufen als Upfront-IO-Kombination oder in der Resistenzsituation (NCT02750514, NCT02817633).

Ähnlich wie LAG-3 reguliert das T-Zell-Immunglobulin Mucin-3 (TIM-3) die T-Zellaktivierung negativ (Abb. 2). Obwohl die Biologie von TIM-3 kontextabhängig ist, wirkt TIM-3 als IC in stark erschöpften CD8+ T-Zellen. Hier aktivieren TIM-3-Liganden wie Galectin-9, HMGB1 oder CEACAM-1, die von Krebszellen exprimiert werden, TIM-3 und fördern die T-Zell-Anergie. Auf der Grundlage positiver präklinischer Ergebnisse für Anti-TIM-3-Antikörper laufen derzeit mehrere klinische Studien, in denen Anti-TIM-3-Monotherapie oder in Kombination mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren getestet wird: Vorläufige Ergebnisse der Phase-I-Studie Amber (NCT02817633), in der der Anti-TIM3-Antikörper TSR-022 in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor getestet wird, zeigten eine erhöhte klinische Aktivität bei refraktärem NSCLC und Melanom. Eine Phase-I-Studie (NCT03099109) zur Untersuchung des Anti-TIM3-Antikörpers LY3321367 als Monotherapie zeigte eine vorläufige Anti-Tumor-Aktivität, und eine Phase-I-Studie (NCT03708328) untersucht einen biospezifischen Antikörper, der auf TIM-3 und PD-1 bei fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren abzielt.

Die T-Zell-Immunglobulin (Ig)- und Immunrezeptor-Tyrosin-basierte inhibitorische Motiv (ITIM)-Domäne (TIGIT) ist ein lymphozytenspezifischer Transmembran-Glykoprotein-Rezeptor (Abb. 2). Als koinhibitorischer Rezeptor übt er direkte immunsuppressive Wirkungen auf diese Zellen aus, indem er an CD155 (und mit geringerer Affinität an CD112) auf APC oder Zielzellen bindet. TIGIT wird in naiven Zellen nur schwach exprimiert, kann aber als Reaktion auf Entzündungsreize schnell induziert werden. Es hat sich gezeigt, dass es sich auf viele Schritte des Krebsimmunitätszyklus auswirkt (nachzulesen in ), und die Hemmung von TIGIT kann die Anti-Tumor-T-Zell-Antwort verstärken (CITYSCAPE-Studie), wie später noch erläutert wird.

IO in Kombination mit antiangiogenen Medikamenten (AAD)

Hintergrund und Gründe für die Kombination

VEGF ist der wichtigste Promotor der hypoxiebedingten Neoangiogenese im TME und dient auch als wichtiges immunsuppressives Molekül. Darüber hinaus kann die Hemmung von VEGF die Tumorgefäße normalisieren und den chaotischen Blutfluss wiederherstellen, wodurch die Tumorhypoxie verringert und die Infiltration von Immunzellen erleichtert wird. Diese Mechanismen stellen die funktionelle Grundlage der synergistischen Wirkungen von AAD und IO dar. Positive präklinische Untersuchungen bei verschiedenen Krebsarten bilden eine gute Grundlage für weitere klinische Studien.

Klinische Umsetzung

Therapeutische Kombinationen von AAD und IO wurden bereits für RCC und Endometriumkrebs zugelassen. Bei nicht-squamösem NSCLC zeigte die IMpower150-Studie einen OS-Vorteil für die Erstlinien-Quadrupeltherapie (Atezolizumab/Bevacicumab/Carboplatin/Paclitaxel) im Vergleich zur AAD/Doublett-Chemotherapie mit einem besonderen Vorteil bei Patienten mit EGFR-Mutanten/ALK-positiven Tumoren oder Lebermetastasen im Ausgangsstadium. Der beobachtete Vorteil bei Patienten mit Lebermetastasen ergänzt frühere Untersuchungen von Sandler et al., die einen Vorteil der Kombination aus AAD und Chemotherapie zeigten, was auf einen organotypischen vaskulären Phänotyp hindeutet, der für eine AAD-Empfindlichkeit prädisponiert. Um diese Kombinationsansätze klinisch zu validieren, ist eine eingehendere Untersuchung der synergistischen Antitumorfunktionen und der damit verbundenen Toxizität erforderlich. Zu den derzeit laufenden Studien und den grundlegenden Konzepten verweisen wir auf andere umfassende Übersichtsarbeiten.

IO und Strahlentherapie

Hintergrund und Überlegungen

Strahlung wirkt zytotoxisch, indem sie eine Caspase-gesteuerte genomische und mitochondriale DNA-Fragmentierung in Tumorzellen auslöst und die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien fördert, um die Caspase 9 (CASP9) zu aktivieren und schließlich die intrinsische Apoptose einzuleiten. Darüber hinaus verändert die Strahlung das entzündliche TME durch die Aktivierung zytosolischer DNA-Sensing-Signalwege (insbesondere der c-GAS-cGAMP-STING-Kaskade, die weiter unten erörtert wird) in DC und möglicherweise auch in Endothelzellen (EC), was zur Produktion von IFN I und zur Aktivierung von Immunantworten gegen Krebs führt. Bestrahlte Tumorzellen scheitern oft an der Aktivierung von DNA-Sensorwegen, um IFN I zu produzieren, und diese Barriere hängt höchstwahrscheinlich von CASP9 ab, da die Blockierung von strahleninduziertem CASP9 mit dem Pan-Caspase-Inhibitor Emricasan die tumoreigene Typ-I-IFN-Produktion aktiviert und dadurch Anti-Tumor-Immunantworten fördert. In dieser Studie führte die CASP9-Hemmung jedoch zu einer Hochregulierung von PD-L1 durch Tumorzellen als adaptive Resistenzstrategie. Somit verstärkte die kombinierte Blockade durch Emricasan plus PD-L1-Inhibitor die Wirkung der Bestrahlung.

Klinische Umsetzung

Die additive Wirkung von Strahlentherapie und IO wurde in der Phase-III-Studie PACIFIC untersucht. Ein langfristiger Überlebensvorteil wurde mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab im Vergleich zu Placebo beobachtet, wenn er als Konsolidierungstherapie bei Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III eingesetzt wurde, die nach gleichzeitiger Chemoradiotherapie keine Krankheitsprogression hatten.

DNA-Schadensinhibitoren (PARP-Inhibitoren)

Hintergrund und Überlegungen

DNA-Schäden treten häufig während der Zellreplikation auf, und die Zellen haben verschiedene DNA-Schadensreaktionswege entwickelt, um geschädigte DNA zu reparieren, die, wenn sie sich anhäufen, zum Stillstand des Zellzyklus oder zur Apoptose führen würden. Einer der DDR-Mechanismen betrifft die Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), ein Schlüsselprotein, das DNA-Einzelstrangbrüche repariert. Eine therapeutische PARP-Hemmung löst wirksame Immunreaktionen gegen Krebs aus. Doppelstrang-DNA-Brüche werden durch homologe Rekombination (HR) repariert. Die BRCA1/2-Gene in der Keimbahn sind am HR-Mechanismus beteiligt, und ihre Mutation kann zu einem HR-Mangel (HRD) führen. HRD allein löst nicht immer Apoptose aus, da andere Reparaturmechanismen die Anhäufung von geschädigter DNA verhindern können. Die Beeinträchtigung zweier DDR-Mechanismen durch Zugabe von PARPi zu HR-defizienten Zellen kann jedoch zum Zelltod führen (synthetische Letalität) .

Klinische Umsetzung

PARP-Inhibitoren (PARPi) haben sich bei der Behandlung von BRCA-mutiertem Brust- (Olaparib, Talazoparib) und Eierstockkrebs unabhängig vom HRD-Status (Olaparib, Niraparib, Rucaparib) bewährt, da sie in hohem Maße mit einer Empfindlichkeit gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie assoziiert sind.

Der BRCA-profiziente nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) spricht klinisch nicht auf eine PARPi-Monotherapie an. Zahlreiche klinische Studien zeigten jedoch synergistische Wirkungen von PARPi und IO bei mehreren soliden BRCA-profizienten Malignomen. Wie präklinisch beobachtet, führt PARPi zu genetischer Instabilität, erhöht die TMB- und Neoantigen-Belastung durch einen Mangel an DDR und ist möglicherweise an der Hochregulierung von PD-L1 durch Krebszellen beteiligt. Diese verstärkte Immunogenität des Tumors erklärt die potenzielle Synergie mit IO.

Nach diesen ermutigenden Untersuchungen laufen derzeit kombinierte IO/PARPi NSCLC-Studien: Die Phase II Hudson Umbrella-Studie (NCT03334617) untersucht Durvalumab plus Olaparib bei PD-1/PDL-1-refraktären Patienten. Die Phase-II-Studie Jasper (NCT03308942) untersucht die Erstbehandlung mit Niraparib plus einem PD-1-Inhibitor bei PD-L1-positiven Patienten, bei denen die Chemotherapie fortschreitet. Die Ergebnisse liegen noch nicht vor, aber vorläufige Daten von anderen Tumorentitäten sind vielversprechend. Schließlich wird in einer laufenden Phase-III-Studie (NCT02106546) die Erstlinienbehandlung mit Veliparib plus Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie bei fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC-Patienten untersucht.

Insgesamt ist die Kombination von PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit PARPi bei BRCA-positiven Tumoren präklinisch aktiv, und zahlreiche klinische Untersuchungen bei NSCLC laufen.

STING-Agonisten

Hintergrund und Überlegungen

Der cGAS-STING-Signalweg wurde als wichtiger intrazellulärer Signalweg identifiziert, der eine Brücke zwischen der angeborenen und der adaptiven Immunität gegen Krebs schlägt. Stimulator of Interferon Genes (STING) ist ein zytosolisches Protein von phagozytären Immun-, Endothel- und Krebszellen (Abb. 2), das durch das Enzym zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) über den zyklischen Dinukleotid-(CDN)-Botenstoff cGAMP aktiviert wird. Der STING-Signalweg erkennt zytosolische DNA (eigene oder fremde, z. B. von Krebs stammende DNA) und induziert über die Aktivierung zahlreicher nachgeschalteter Signale IFN I IFN-ß. IFN-ß spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der adaptiven Immunität, einschließlich der Aktivierung und Rekrutierung von CD8+T-Zellen und der Förderung der Migration und Reifung von Gleichstromzellen, wodurch die antitumorale Immunantwort verstärkt wird. Krebszellen können die STING-Aktivität herunterregulieren, um der immunvermittelten Apoptose zu entgehen.

Klinische Umsetzung

Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse werden STING-Agonisten, einschließlich STING-bindende Moleküle und CDN-Derivate, als neuartige Krebstherapeutika entwickelt. Präklinische Studien zeigten dramatische krebshemmende Wirkungen von intratumoral (i.t.) verabreichten STING-Agonisten. Wichtig ist, dass die durch STING induzierte Zunahme von CD8+ T-Zellen am Tumorort die Wirkung einer gleichzeitigen Anti-PD-1-Therapie verstärken kann. Der synthetische STING-Agonist ADU-S100 wird derzeit in klinischen Phase-I/II-Studien (NCT02675439, NCT03937141) als i.t. Monotherapie oder in Kombination mit ICI bei fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen untersucht. Eine erste Studie am Menschen (NCT03010176) mit dem STING-Agonisten MK1454 als i.t.-Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen zeigte ermutigende Ergebnisse mit einer PR bei 24 % der Patienten und einer erheblichen Verringerung der Tumorgröße (83 % der injizierten und nicht injizierten Zielläsionen).

Abschließend lässt sich sagen, dass i.t. STING-Agonisten als wirksame Kombination zur ICI-Behandlung entwickeln, indem sie krebsbedingte Immunantworten “ankurbeln” und die Tumorzellen für ICI sensibilisieren.

IDO-Inhibitoren

Hintergrund und Überlegungen

Der Abbau von Tryptophan, an dem die Schlüsselenzyme Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 und 2 (IDO1 und 2) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO2) beteiligt sind, ist ein kritischer Stoffwechselweg bei der Krebsentstehung. IDO wird durch IFN in Krebszellen, nicht-immunen Stromazellen und Immunzellen induziert und verstoffwechselt Tryptophan zu Kynurenin. Seine Überexpression hat immunsuppressive Funktionen, indem sie Tryptophan abbaut und Kynurenin im TME erhöht. Die Anhäufung von Kynurenin und der Verlust von Tryptophan fördern die Bildung von Tregs und MDSCs und hemmen die Proliferation und Aktivierung von Teff. Eine Hochregulierung von IDO1 wurde bei zahlreichen Krebsarten, einschließlich NSCLC, nachgewiesen und geht mit einer schlechten Prognose und IO-Resistenz einher. In verschiedenen präklinischen Studien wurden eine erhöhte T-Zell-Proliferation und Tumorinfiltration sowie eine IL-2-Hochregulierung bei IDO1-Hemmung nachgewiesen (Übersicht in ). Obwohl in geringerem Umfang untersucht, übt TDO2 ähnliche immunsuppressive Funktionen aus, und eine verstärkte Expression wurde bei NSCLC nachgewiesen.

Klinische Umsetzung

IDO1-Inhibitoren (IDO1i) wurden in mehreren Phase-I/II-Studien in Kombination mit PD-1/PD-L1/CTLA-4-Inhibitoren mit vielversprechenden Ergebnissen getestet (siehe Übersicht in ). Die erste große Phase-III-Studie ECHO-301, in der der selektive IDO1i-Inhibitor Epacadostat in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom untersucht wurde, wurde jedoch vorzeitig abgebrochen, da der primäre Endpunkt (verbessertes PFS im Vergleich zu Pembrolizumab) nicht erreicht wurde. Zahlreiche Mängel, wie eine unzureichende Dosierung, fehlende pharmakodynamische Surrogate für die Wirksamkeit des Medikaments und die Prüfung an einer nicht ausgewählten Patientenpopulation (ohne vorherige IDO-Prüfung) schränken den Wert der Studie ein. Darüber hinaus könnte der Einschluss von Patienten, die mit CTLA4- oder BRAF-Inhibitoren vorbehandelt wurden, das Fehlen einer selektiven IDO1i-Behandlung erklären, da diese Therapien die TME-Konzentrationen von IDO1 und den kompensatorischen Molekülen TDO2 und IDO2 erhöhen, die möglicherweise die zytotoxischen TIL und IFN-γ erhöht haben, wodurch die Wirkung der gleichzeitigen PD-1-Blockade beeinträchtigt wird. Dennoch ist die wissenschaftliche Begründung für IDO1i solide, und weitere klinische Untersuchungen sind im Gange. Andere Medikamentenkombinationen könnten sich als effiziente Partner für IDO1i erweisen, z.B. CTLA-4-Inhibitoren, STING-Agonisten oder Radiochemotherapie.

Arginase-Inhibitoren

Hintergrund und Überlegungen

Arginin ist eine semi-essentielle Aminosäure, die für die Lymphozytenproliferation und -funktion entscheidend ist. Die Enzyme Arginase 1 und 2 (ARG1/2) regulieren die extrazelluläre Argininverfügbarkeit durch Umwandlung von Arginin in Ornithin und Harnstoff. Eine hohe ARG1/2-Expression und -Aktivität wurde bei verschiedenen Krebsarten einschließlich NSCLC nachgewiesen und geht mit einer schlechten Prognose einher. Innerhalb des TME wird ARG hauptsächlich von myeloischen Zellen (d. h. MDSC, Makrophagen) als Reaktion auf lokale Reize (z. B. immunsuppressive Zytokine, Hypoxie, Azidose) produziert. ARG behindert die Funktion der T-Zellen, z. B. durch Herabregulierung der TCR-CD3ζ-Kette, senkt die Produktion von Th1-Zytokinen (IFN-γ, TNF-β) und hemmt die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen. Daher könnte eine therapeutische ARG-Hemmung die Anti-Tumor-Immunität verbessern. Im Gegensatz dazu deuteten präklinische Studien darauf hin, dass Arginin-Entzug unter Verwendung von rekombinantem menschlichem ARG bei einigen Tumoren, einschließlich NSCLC, Apoptose auslösen kann.

Klinische Umsetzung

ARG-Inhibitoren sind in die klinische Erprobung gegangen, und die meisten Substanzen zielen konkurrierend auf ARG1 und ARG2. Bei fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Krebserkrankungen einschließlich NSCLC wird in einer Phase-I/II-Studie (NCT02903914) das kleine Molekül INCB001158 allein oder in Kombination mit Pembrolizumab untersucht. Erste Ergebnisse von CRC zeigen überschaubare Nebenwirkungen und klinisches Ansprechen. Die Substanz OATD-02 ist ein selektiver ARG1/2-Inhibitor und hat in präklinischen Tumormodellen allein oder in Kombination mit PD-1 oder IDO1i eine signifikante Anti-Tumor-Immunität gezeigt.

Epigenetische Modulatoren + IO

Hintergrund und Überlegungen

Epigenetisch modulierende Medikamente wie 5-Azacitidin (DNA-Hypomethylierungsmittel) und Entinostat (Klasse I HDAC-Inhibitor) sind in der Hämatologie gut etabliert. Diese Medikamente reaktivieren nicht nur die Expression epigenetisch stillgelegter Tumorsuppressorgene in Krebszellen, sondern können auch selektiv MDSC hemmen, indem sie virale Mimikry induzieren, indem sie von Retrotransposonen abgeleitete dsRNA induzieren. Dies erhöht die Fremdheit des Tumors durch die verstärkte Expression von Neoepitopen und die Hochregulierung von Genen, die mit der Immunabwehr zusammenhängen, wie z. B. B2M. In präklinischen Modellen hat die Kombination von epigenetischen Modulatoren und PD-1-Inhibitoren große therapeutische Wirkungen gezeigt.

Klinische Umsetzung

Auf der Grundlage dieser Untersuchungen wurden zahlreiche klinische Studien der Phase I/II bei verschiedenen soliden Tumorentitäten, einschließlich NSCLC, eingeleitet. Obwohl Zwischenanalysen (z.B. die ENCORE 601-Studie) vielversprechende Ergebnisse zeigten, sind die meisten dieser Studien derzeit noch nicht abgeschlossen.

Adenosin-Signalweg (CD73)

Hintergrund und Überlegungen

Adenosin ist ein wirksamer endogener immunsuppressiver Mediator in normalem und krebsartigem Gewebe. Es wird entweder von gestressten oder verletzten Zellen ausgeschieden oder über einen mehrstufigen Weg aus extrazellulärem Adenosintriphosphat (ATP) durch Dephosphorylierung von Adenosinmonophosphat (AMP) durch das Enzym CD73 gebildet. Im TME sind sowohl CD73 als auch Adenosin auf einer Vielzahl von Zellen weit verbreitet (Abb. 2). Adenosin wirkt über die Bindung an den A2a-Rezeptor (A2aR) (der auf Lymphozyten, myeloischen und NK-Zellen, CAF und EC exprimiert wird) und provoziert z. B. die Akkumulation von Treg- und MDSC-Zellen, die Hemmung von Teff- und NK-Zellen oder die Proliferation von CAF, wodurch ein tumorigenes TME begünstigt wird. Die Expression von CD73 und damit die Adenosinbildung wird über komplexe molekulare Signalwege reguliert, darunter HIF-1alpha, MAPK, mTOR und TGF-beta. Einige Tumore überexprimieren CD73 als mögliche Strategie zur Immunabwehr, andere nicht. Eine Hochregulierung von CD73 wurde mit einem schlechteren Ergebnis bei NSCLC in Verbindung gebracht, und in präklinischen Krebsmodellen korrelierte eine hohe CD73-Expression mit einem besseren Ansprechen auf eine CD73-Blockade. Bei NSCLC korrelierte eine hohe A2aR-Expression mit einer geringeren Aktivierung von CD4+ und CD8+ T-Zellen und einer geringeren PD-L1-Expression.

Klinische Umsetzung

Therapieversuche konzentrierten sich auf die Hemmung der Adenosinproduktion durch Angreifen von CD73 oder die Störung der Adenosin-Signalübertragung durch Angreifen von A2aR. Verschiedene Anti-CD73-Antikörper sind als Monotherapie oder in Kombination mit ICI in die klinische Erprobung gegangen: Der Anti-CD73-Antikörper Oleclumab plus Durvalumab wird in Phase-II-Studien bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ICI-refraktärem (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617) oder als neo-adjuvante Therapie bei resektablem (NeoCOAST, NCT03794544) NSCLC getestet. Bei den A2aR-Antagonisten werden derzeit die beiden oralen kleinen Moleküle Cifroadenant (CPI-444) und AZD4635 in Phase-I-Studien (NCT03337698 bzw. NCT02740985) allein oder in Kombination mit PD-L1-Inhibitoren untersucht. NSCLC-relevante Ergebnisse beider Studien liegen noch nicht vor.

Chemokinrezeptor-Antagonisten: CCR4- und CXCR2-Inhibitoren

Hintergrund und Überlegungen

Der CC-Chemokinrezeptor Typ 4 (CCR4) wird auf Treg- und anderen zirkulierenden/tumorinfiltrierenden T-Zellen exprimiert, und die Bindung von TME-abgeleiteten Liganden (CCL17, CCL22) an CCR4 fördert die Rekrutierung von immunsuppressiven Treg. Die therapeutische Treg-Depletion kann die Unterdrückung der Anti-Tumor-Immunität abmildern und somit mit der PD-1-Hemmung synergieren, wie auch eine präklinische Studie nahelegt. Darüber hinaus vermittelt die CXCL5/CXCR2-Achse die Rekrutierung myeloischer Zellen, und die Blockade von CXCR2 reduzierte die Präsenz von MDSC in Mäusetumoren signifikant. Die Expression von CCR4 und CXCL5 wurde mit einer schlechten Prognose bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich NSCLC, in Verbindung gebracht.

Klinische Umsetzung

Der monoklonale Anti-CCR4-Antikörper Mogamulizumab übt Treg-depletierende Effekte aus und ist von der FDA für refraktäre T-Zell-Lymphome zugelassen. Erste Ergebnisse aus Phase-I-Studien zu soliden Tumoren in Kombination mit PD-1/PD-L1/CTLA-4-Inhibitoren deuten auf ein akzeptables Sicherheitsprofil und Antitumoreffekte von Mogamulizumab/Nivolumab in einer kleinen NSCLC-Untergruppe hin. Verschiedene CXCR2-Antagonisten werden derzeit präklinisch und klinisch untersucht (siehe Übersicht in ) und dienen als neutrophil-gerichtete Immuntherapie. In einer Phase-II-Studie wird derzeit der selektive CXCR2-Antagonist Navarixin (MK-7123) zusammen mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren einschließlich NSCLC getestet (NCT03473925). Obwohl diese Daten erst am Anfang eines Verständnisses stehen, weisen sie auf mögliche künftige Chemokin-gerichtete Therapien bei Krebs hin.

CSF1R-Antagonisten

Hintergrund und Begründung

Die Polarisierung von TAM in den pro-tumorigenen M2-Phänotyp wird durch die Bindung von aus Tumorzellen stammendem M-CSF an CSF1R auf TAM gefördert. Anti-CSF1R-Antikörper können die TAM dezimieren, klinische Studien konnten jedoch keine wirksame Antitumorwirkung der Monotherapie zeigen (z. B. NCT01494688). Eine Studie von Kumar et al. zeigte, dass CSF die Produktion granulozytärer Chemokine (z. B. CXCL1/2) durch CAF herunterreguliert und dass Anti-CSF1-Antikörper daher die TME-Infiltration durch immunsuppressive MDSC fördern. Die Hemmung sowohl von CSF1R als auch von CXCR2 verringerte die TME-Infiltration durch TAM und MDSC, reduzierte das Tumorwachstum signifikant und verstärkte die Wirkung des PD-1-Inhibitors.

Klinische Umsetzung

In zahlreichen laufenden präklinischen Studien werden CSF1R-Antagonisten mit verschiedenen IO-Partnern getestet. Bei fortgeschrittenem NSCLC wird derzeit in zwei Phase-I-Studien (NCT03502330, NCT02526017) der CSF1R-Antagonist Cabiralizumab in Kombination mit einem Anti-CD40-MAb bzw. Nivolumab untersucht. Leider hat eine kürzlich durchgeführte Phase-II-Studie (NCT03336216), in der Cabiralizumab plus Nivolumab bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet wurde, ihren primären Endpunkt verfehlt.

Hintergrund und Überlegungen

Retinoic acid Inducible Gene 1 (RIG-I) ist ein zytosolischer RNA-Rezeptor, der in den meisten menschlichen Körperzellen ubiquitär exprimiert wird und für seine wichtige Rolle bei der antiviralen Immunabwehr durch Induktion der Pyroptose bekannt ist. RIG-I wird auch in Krebszellen exprimiert und wirkt durch die Expression von INF I und anderen Zytokinen pro-inflammatorisch. In präklinischen Modellen waren systemisch verabreichte RIG-I-Agonisten in der Lage, das Tumorwachstum durch Induktion des immunogenen Krebszelltods zu hemmen.

Klinische Umsetzung

Die intratumorale Anwendung des selektiven RIG-I-Agonisten RGT100 wurde in einer kleinen Phase I/II-Studie am Menschen (NCT03065023) bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Krebs (n = 15) untersucht. Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf, zumal nach i.t.-Applikation nur eine minimale systemische Exposition festgestellt wurde. Interessanterweise wurden ein Anstieg der systemischen Chemokine und eine INF-assoziierte Genexpression festgestellt. RIG-I-Agonisten stehen erst am Anfang ihrer klinischen Anwendbarkeit. Zu den therapeutischen Herausforderungen gehört die Entwicklung hochselektiver Agonisten aufgrund der ubiquitären RIG-I-Expression und zur Vermeidung einer unkontrollierten Zytokinfreisetzung.

Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAPα)

Hintergrund und Überlegungen

Die immunsuppressive Aktivität von CAF kann durch die Blockierung von Zelloberflächenmarkern gehemmt werden, und die meisten Erfahrungen wurden mit dem Fibroblasten-Aktivierungsprotein α (FAPα) gesammelt, einem häufigen, aber nicht selektiven CAF-Marker bei vielen Krebsarten. In einem Mausmodell führte die FAPα-Blockade zu einer Hemmung des Tumorwachstums und zu einer stromalen Verringerung der Myofibroblasten und des Gefäßsystems in Lungen- und Dickdarmtumoren. Andere präklinische Strategien umfassen FAPα-gerichtete onkolytische Adenovirus-Vakzinierung oder FAPα-gerichtete chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) .

Klinische Umsetzung

In einer kürzlich durchgeführten Pionierstudie wurde die Verwendung eines bispezifischen Antikörpers (RO6874281) untersucht, der aus einer Interleukin-2-Variante (IL-2v)-Domäne, die den IL-2-Rezeptor auf Immunzellen bindet, und einer FAPα-spezifischen Domäne besteht, die das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat im Tumor verfolgt und den Efflux reduziert. RO6874281 wies ein akzeptables Sicherheitsprofil auf und zeigte als Monotherapie Aktivität bei Tumorarten, die bisher nicht auf IL-2 ansprachen. Eine Phase-II-Studie (NCT02627274) mit RO6874281 zusammen mit Atezolizumab läuft derzeit. CAFs und ihr immunsuppressives Netzwerk stellen ein interessantes therapeutisches Ziel dar, jedoch stellt die Unspezifität der molekularen Marker eine große Hürde dar und muss weiter erforscht werden.