Abstract

Abstract Immunität ist der Zustand des Schutzes gegen Infektionskrankheiten, der entweder durch eine Immunantwort, die durch eine Immunisierung oder eine frühere Infektion hervorgerufen wird, oder durch andere nicht-immunologische Faktoren entsteht. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die aktive und passive Immunität und die Unterschiede zwischen ihnen. Er beschreibt auch die vier verschiedenen kommerziell erhältlichen Impfstofftypen (abgeschwächte Lebendimpfstoffe, abgetötete/inaktivierte Impfstoffe, Untereinheiten und Toxoide) und untersucht, wie diese verschiedenen Impfstoffe eine adaptive Immunantwort hervorrufen.

Einführung

Im ersten Artikel dieser Reihe wurden die Wirtsmechanismen untersucht, die vor mikrobieller Invasion schützen. Sowohl die begrenzte Wirksamkeit gegen bestimmte Erreger als auch die Ausweichprozesse der Erreger führen dazu, dass bestimmte Infektionskrankheiten immer noch häufig auftreten; einige sind berufsbedingt, wobei das Risiko für Beschäftigte im Gesundheitswesen besonders gut dokumentiert ist. Da bestimmte beruflich übertragene Infektionen durch Impfungen verhindert werden können, wird in diesem Artikel untersucht, wie die verschiedenen Impfstofftypen die adaptiven Reaktionen modulieren, um einen zusätzlichen Schutz zu bieten. Zunächst werden jedoch die Begriffe aktive und passive Immunität betrachtet.

Aktive und passive Immunität

Aktive Immunität bezieht sich auf den Prozess, bei dem der Körper einem Antigen ausgesetzt wird, um eine adaptive Immunreaktion hervorzurufen: Die Reaktion braucht Tage/Wochen, um sich zu entwickeln, kann aber lange anhalten – sogar lebenslang. Die aktive Immunität wird in der Regel als natürliche oder erworbene Immunität eingestuft. Eine wilde Infektion, z. B. mit dem Hepatitis-A-Virus (HAV), und die anschließende Genesung führen zu einer natürlichen aktiven Immunreaktion, die in der Regel zu lebenslangem Schutz führt. In ähnlicher Weise erzeugt die Verabreichung von zwei Dosen Hepatitis-A-Impfstoff eine erworbene aktive Immunreaktion, die zu einem lang anhaltenden (möglicherweise lebenslangen) Schutz führt. Der Hepatitis-A-Impfstoff ist erst seit Ende der 1980er Jahre zugelassen, so dass Folgestudien über die Dauer des Schutzes auf <25 Jahre beschränkt sind – daher der vorstehende Vorbehalt bezüglich der Dauer des Schutzes.

Passive Immunität bezieht sich auf den Prozess der Bereitstellung von IgG-Antikörpern zum Schutz vor einer Infektion; sie bietet einen sofortigen, aber kurzlebigen Schutz – mehrere Wochen bis höchstens 3 oder 4 Monate. Passive Immunität wird in der Regel als natürliche oder erworbene Immunität eingestuft. Die Übertragung von mütterlichen Tetanus-Antikörpern (hauptsächlich IgG) über die Plazenta verleiht dem Neugeborenen für mehrere Wochen/Monate eine natürliche passive Immunität, bis diese Antikörper abgebaut werden und verloren gehen. Im Gegensatz dazu bezieht sich die erworbene passive Immunität auf den Prozess der Gewinnung des Serums von immunen Personen, der Zusammenführung dieses Serums, der Konzentration der Immunglobulinfraktion und der anschließenden Injektion zum Schutz einer anfälligen Person.

Die vier am häufigsten verwendeten Immunglobulinpräparate sind die folgenden.

• (i) Humanes Hepatitis-B-Immunglobulin Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Humanes Hepatitis-B-Immunglobulin wird in zwei Fläschchengrößen von 200 und 500 IE angeboten. Jeder Milliliter enthält 10-100 mg/ml menschliches Protein, von dem mindestens 95% Gammaglobuline (IgG) sind. Dieses Produkt wird aus Plasma von ausgewählten Spendern aus den USA hergestellt. Ein Milliliter enthält nicht <100 IU Hepatitis-B-Antikörper. Es wird beruflich zum sofortigen Schutz von nicht immunem Gesundheitspersonal verwendet, das Hepatitis-B-Viren ausgesetzt ist (zusammen mit einem geeigneten Impfprogramm).

• (ii) Humanes Tollwut-Immunglobulin Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Humanes Tollwut-Immunglobulin wird in einer Fläschchengröße von 500 IE angeboten. Jeder Milliliter enthält 40-180 mg/ml menschliches Protein, wovon mindestens 95% Gammaglobuline (IgG) sind. Dieses Produkt wird aus Plasma von ausgewählten Spendern aus den USA hergestellt. Ein Milliliter enthält nicht <150 IE Tollwut-Antikörper. Es wird als Teil der Postexpositionsprophylaxe an nicht immune Personen mit einer Tollwut-Exposition verabreicht.

• (iii) Humanes Tetanus-Immunglobulin Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Humanes Tetanus-Immunglobulin wird in einer Fläschchengröße von 250 IE angeboten. Jeder Milliliter enthält 40-180 mg/ml menschliches Protein, von dem mindestens 95% Gammaglobuline (IgG) sind. Dieses Produkt wird aus Plasma von ausgewählten Spendern aus den USA hergestellt. Ein Milliliter enthält nicht <100 IE Tetanus-Antikörper. Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Präparat für Mitarbeiter des Gesundheitswesens verwendet wird; es wird sowohl im Rahmen der Behandlung von tetanusgefährdeten Wunden bei starker Verschmutzung durch Erde/Mist als auch im Rahmen der Behandlung aller Wunden verabreicht, wenn davon ausgegangen wird, dass die Person nicht immun ist.

• (iv) Humanes Varizellen-Zoster-Immunglobulin Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Jedes Fläschchen enthält 250 mg Protein (40-180 mg/ml), wovon mindestens 95% Gammaglobuline (IgG) sind. Dieses Produkt wird aus Plasma von ausgewählten Spendern aus den USA hergestellt. Ein Milliliter enthält nicht <100 IE Varicella-Zoster-Antikörper. Es wird im Rahmen der Postexpositionsprophylaxe an bestimmte nicht immune Personen verabreicht, die Windpocken ausgesetzt waren.

Weitere ausführliche Informationen über alle diese Produkte finden Sie unter http://www.emc.medicines.org.uk.

Impfstofftypen

Die meisten im Vereinigten Königreich geborenen Arbeitnehmer dürften gegen Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten und Polio geimpft sein. Je nach Alter und Geschlecht können sie auch gegen Masern, Mumps, Röteln, Haemophilus influenzae Typ b (Hib) und Neisseria meningitidis Typ C (Men C) geimpft worden sein.

Diese verschiedenen im Handel erhältlichen Impfstoffe können je nach Art der Impfantigene in vier Typen eingeteilt werden: abgeschwächte Lebendimpfstoffe, abgetötete inaktivierte Impfstoffe, Toxoidimpfstoffe und Untereinheitenimpfstoffe. Subunit-Impfstoffe lassen sich weiter unterteilen in solche, bei denen das Antigen mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird, und solche, die auf normalen bakteriologischen Wachstumsprozessen beruhen.

Außerdem enthalten alle Impfstoffe andere Substanzen (so genannte Hilfsstoffe), die vorhanden sind, weil sie die Immunantwort verbessern (Adjuvans), für die Stabilität des Produkts notwendig sind (Stabilisatoren und Konservierungsmittel), das Vehikel für die Verabreichung des Impfstoffs darstellen (Trägerstoff) oder ein Überbleibsel des Herstellungsprozesses sind (z. B. Antibiotika oder Zellkulturkomponenten).

Toxoid-Impfstoffe

Bestimmte Krankheitserreger verursachen Krankheiten, indem sie ein Exotoxin absondern: Dazu gehören Tetanus, Diphtherie, Botulismus und Cholera – außerdem scheinen einige Infektionen, z. B. Keuchhusten, teilweise durch Toxine vermittelt zu werden.

Bei Tetanus bindet das Haupttoxin (Tetanospasmin genannt) an spezifische Membranrezeptoren, die sich nur auf präsynaptischen motorischen Nervenzellen befinden. Die anschließende Internalisierung und Migration dieses Toxins in das zentrale Nervensystem blockiert den Stoffwechsel von Glycin, das für das normale Funktionieren von GABA-Neuronen (Gama-Aminobuttersäure) unerlässlich ist. Da die GABA-Neuronen eine hemmende Wirkung auf die Motoneuronen haben, führt ihr Ausfall zu einer übermäßigen Aktivität der Motoneuronen, wobei die von diesen Nerven versorgten Muskeln häufiger als normal kontrahieren, was zu Muskelkrämpfen führt, die ein charakteristisches Merkmal des Tetanus sind.

Tetanus-Toxoid-Impfstoff wird hergestellt, indem ein hochtoxigener Stamm von Clostridium tetani in einem halbsynthetischen Medium gezüchtet wird: Durch das Bakterienwachstum und die anschließende Lyse wird das Toxin in den Überstand freigesetzt, und durch die Behandlung mit Formaldehyd wird das Toxin in ein Toxoid umgewandelt, indem bestimmte Aminosäuren verändert und geringfügige molekulare Konformationsänderungen hervorgerufen werden. Durch Ultrafiltration werden dann unnötige Proteine, die als Rückstände aus dem Herstellungsprozess übrig bleiben, entfernt, um das Endprodukt herzustellen. Das Toxoid ist dem nativen Toxin physikalisch-chemisch ähnlich und induziert daher kreuzreagierende Antikörper, aber die durch die Formaldehyd-Behandlung induzierten Veränderungen machen es nicht toxigen.

Nach der tiefen subkutanen/intramuskulären (sc/im) Verabreichung des Tetanusimpfstoffs werden die Toxoidmoleküle an der Impfstelle von unreifen dendritischen Zellen aufgenommen: In dieser Zelle werden sie über den endosomalen Weg (unter Beteiligung des Phagolysosoms) verarbeitet, wo sie an Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes Typ II (MHC II) gebunden werden; der MHC II:Toxoid-Komplex wandert dann an die Zelloberfläche. Während dieser Prozess in der Zelle abläuft, wandert die nun aktivierte reife dendritische Zelle entlang der Lymphkanäle zum drainierenden Lymphknoten, wo sie auf naive T-Helferzellen vom Typ 2 (TH2) trifft, die jeweils ihren eigenen einzigartigen T-Zell-Rezeptor (TCR) besitzen. Die Identifizierung und anschließende Bindung des MHC II:Toxoids an den spezifischen TH2-Rezeptor aktiviert dann die naive T-Zelle und veranlasst sie zur Vermehrung.

Gleichzeitig wandern Toxoidmoleküle, die nicht von dendritischen Zellen aufgenommen werden, entlang der Lymphkanäle zu denselben drainierenden Lymphknoten, wo sie mit B-Zellen in Kontakt kommen, die jeweils ihren eigenen einzigartigen B-Zell-Rezeptor (BCR) haben. Die Bindung an die B-Zelle durch den spezifischen Immunglobulinrezeptor, der das Tetanustoxoid erkennt, führt zur Internalisierung des Toxoids, zur Verarbeitung durch den endosomalen Weg und zur Präsentation auf der Zelloberfläche als MHC II:Toxoid-Komplex, wie es in der dendritischen Zelle geschieht.

Diese beiden Prozesse finden im selben Teil des Lymphknotens statt, mit dem Ergebnis, dass die B-Zelle mit dem MHC II:Toxoid-Komplex auf ihrer Oberfläche nun mit der aktivierten TH2 in Kontakt kommt, deren Rezeptoren spezifisch für diesen Komplex sind. Der als “linked recognition” bezeichnete Prozess führt dazu, dass die TH2 die B-Zelle aktiviert und zu einer Plasmazelle macht, die zunächst IgM und dann IgG produziert; außerdem wird eine Untergruppe der B-Zellen zu Gedächtniszellen.

Der oben beschriebene Mechanismus beschreibt die adaptive Immunantwort auf ein Proteinantigen wie Tetanustoxoid; solche Antigene werden als T-abhängige Impfstoffe bezeichnet, da die Beteiligung von T-Helferzellen für die erzeugte Immunantwort wesentlich ist. Polysaccharid-Antigene erzeugen dagegen eine etwas andere Reaktion, wie im Abschnitt über Subunit-Impfstoffe beschrieben wird.

Das Grundprinzip der Tetanus-Impfung beruht also auf der Erzeugung von Antikörpern gegen das Toxoid, die im Vergleich zu den Toxinrezeptor-Bindungsstellen auf Nervenzellen eine erhöhte Fähigkeit zur Bindung des Toxins haben; im Falle einer Exposition gegenüber C. tetani kann dieser große Toxin-Antikörper-Komplex dann nicht an den Rezeptor binden, wodurch das Toxin neutralisiert und die Entwicklung der Krankheit verhindert wird.

Diphtherie- und Keuchhusten-Toxoid (in azellulären Keuchhusten-Impfstoffen) sind zwei im Handel erhältliche Toxoid-Impfstoffe, gegen die Antikörper auf genau analoge Weise wie oben beschrieben produziert werden. Tetanus- und Diphtherieimpfstoffe (sowie inaktivierte Polioimpfstoffe) sollten Arbeitnehmern, die kein Fünf-Dosen-Programm absolviert haben, im beruflichen Umfeld angeboten werden. Das geeignete Präparat im Vereinigten Königreich wäre Revaxis, das nicht <2 IE gereinigtes Diphtherietoxoid, nicht <20 IE gereinigtes Tetanustoxoid, 40 D-Antigen-Einheiten inaktivierter Polio Typ 1, 8 vom Typ 2 und 32 vom Typ 3 enthält; die Toxoide sind an Aluminiumhydroxid als Adjuvans adsorbiert (siehe unten).

Toxoidimpfstoffe sind in der Regel nicht sehr immunogen, es sei denn, es werden große Mengen oder mehrere Dosen verwendet: Ein Problem bei der Verwendung größerer Dosen ist, dass eine Toleranz gegenüber dem Antigen induziert werden kann. Um sicherzustellen, dass die adaptive Immunantwort ausreichend wirksam ist, um eine lang anhaltende Immunität zu gewährleisten, wird dem Impfstoff ein Adjuvans beigefügt. Für Diphtherie-, Tetanus- und azelluläre Keuchhustenimpfstoffe wird ein Aluminiumsalz (entweder das Hydroxid oder das Phosphat) verwendet, das an der Injektionsstelle ein Depot bildet, das eine anhaltende Freisetzung des Antigens über einen längeren Zeitraum bewirkt und die an der adaptiven Immunreaktion beteiligten Zellen aktiviert. Aluminiumadjuvantien werden auch leicht von unreifen dendritischen Zellen aufgenommen und erleichtern die Antigenverarbeitung in der Milz/den Lymphknoten, wo die notwendigen Zell-Zell-Interaktionen stattfinden, die zur Entwicklung von hochaffinen Klonen von Antikörper produzierenden B-Zellen führen.

Es gibt drei Hauptvorteile von Toxoidimpfstoffen. Erstens sind sie sicher, weil sie die Krankheit, der sie vorbeugen, nicht auslösen können, und es besteht keine Möglichkeit der Rückkehr zur Virulenz. Zweitens können sich die Impfantigene nicht auf nicht geimpfte Personen übertragen, da sie sich nicht aktiv vermehren. Drittens sind sie in der Regel stabil und lange haltbar, da sie weniger anfällig für Temperatur-, Feuchtigkeits- und Lichtschwankungen sind, die bei der Verwendung von Impfstoffen in der Bevölkerung auftreten können.

Toxoid-Impfstoffe haben zwei Nachteile. Erstens benötigen sie in der Regel ein Adjuvans und erfordern aus den oben genannten Gründen mehrere Dosen. Zweitens kommt es häufiger zu lokalen Reaktionen an der Impfstelle, die auf das Adjuvans oder eine Reaktion vom Typ III (Arthus) zurückzuführen sind. Letztere beginnt im Allgemeinen als Rötung und Verhärtung an der Injektionsstelle einige Stunden nach der Impfung und klingt in der Regel innerhalb von 48-72 Stunden ab. Die Reaktion resultiert aus überschüssigen Antikörpern an der Injektionsstelle, die einen Komplex mit Toxoidmolekülen bilden und das Komplement über den klassischen Weg aktivieren, was eine akute lokale Entzündungsreaktion hervorruft.

Abgetötete/ inaktivierte Impfstoffe

Der Begriff “abgetötet” bezieht sich im Allgemeinen auf bakterielle Impfstoffe, während “inaktiviert” sich auf virale Impfstoffe bezieht. Typhus war einer der ersten abgetöteten Impfstoffe, der Ende des 19. Jahrhunderts bei den britischen Truppen eingesetzt wurde. Polio und Hepatitis A sind derzeit die wichtigsten inaktivierten Impfstoffe, die im Vereinigten Königreich verwendet werden – in vielen Ländern ist der Ganzzellimpfstoff gegen Keuchhusten nach wie vor der am häufigsten verwendete abgetötete Impfstoff.

Die adaptive Immunreaktion auf einen abgetöteten/inaktivierten Impfstoff ist einem Toxoidimpfstoff sehr ähnlich, mit der Ausnahme, dass die erzeugte Antikörperreaktion gegen ein viel breiteres Spektrum von Antigenen gerichtet ist. Nach der Injektion wird der gesamte Organismus von unreifen dendritischen Zellen phagozytiert; bei der Verdauung im Phagolysosom entsteht eine Reihe verschiedener antigener Fragmente, die auf der Zelloberfläche als getrennte MHC II:antigene Fragmentkomplexe präsentiert werden. Im drainierenden Lymphknoten wird durch die Präsentation der aktivierten reifen dendritischen Zelle eine Reihe von TH2-Zellen aktiviert, die jeweils einen TCR für ein separates antigenes Fragment besitzen. B-Zellen, jede mit einem BCR für ein separates Antigenfragment, binden Antigene, die entlang der Lymphkanäle abfließen: Die separaten Antigene werden internalisiert und als MHC II:Antigenfragment präsentiert; dies führt zu einer verknüpften Erkennung durch die entsprechende TH2. Die Freisetzung von IL2, IL4, IL5 und IL6 durch die TH2 induziert die Aktivierung, Differenzierung und Proliferation von B-Zellen mit anschließendem Isotypwechsel (IgM zu IgG) und Bildung von Gedächtniszellen.

Dieser Prozess dauert mindestens 10-14 Tage, aber bei einer anschließenden Exposition gegenüber dem Organismus wird eine sekundäre Reaktion durch Aktivierung der verschiedenen Gedächtnis-B-Zellen ausgelöst, die innerhalb von 24-48 Stunden zu hohen Konzentrationen der verschiedenen IgG-Moleküle führt.

Hepatitis A ist ein Beispiel für einen inaktivierten Impfstoff, der von Arbeitsmedizinern verwendet werden könnte. Es handelt sich um einen formalininaktivierten, an Zellkulturen angepassten HAV-Stamm; die Impfung erzeugt neutralisierende Antikörper und die Schutzwirkung liegt bei über 90 %. Eine Impfung sollte für Labormitarbeiter, die mit HAV arbeiten, und für Mitarbeiter der Abwasserentsorgung, die mit Abwasser in Berührung kommen, in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus kann die Impfung auch Mitarbeitern angeboten werden, die mit Kindern arbeiten, die noch nicht auf der Toilette sind, oder die in Wohngebieten mit schlechten Hygienestandards leben. Eine Grundimmunisierung mit einer Auffrischung zwischen 6 und 12 Monaten nach der ersten Impfung sollte einen Schutz von mindestens 25 Jahren bieten.

Abgetötete/inaktivierte Impfstoffe haben die gleichen Vorteile wie Toxoid-Impfstoffe, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass alle mit der Infektion assoziierten Antigene vorhanden sind und zur Bildung von Antikörpern gegen jedes dieser Antigene führen.

Abgetötete/inaktivierte Impfstoffe haben eine Reihe von Nachteilen. Sie erfordern in der Regel mehrere Dosen, da sich die Mikroben im Wirt nicht vermehren können und daher eine Dosis kein starkes Signal an das adaptive Immunsystem sendet; Ansätze zur Überwindung dieses Problems sind die Verwendung mehrerer Dosen und die Verabreichung des Impfstoffs mit einem Adjuvans. Lokale Reaktionen an der Impfstelle sind häufiger, was oft auf das Adjuvans zurückzuführen ist. Die Verwendung abgetöteter Mikroben für Impfstoffe ist ineffizient, da ein Teil der Antikörper gegen Teile des Erregers gebildet wird, die bei der Krankheitsentstehung keine Rolle spielen. Einige der im Impfstoff enthaltenen Antigene, insbesondere die Proteine auf der Oberfläche, können die Anpassungsreaktion des Körpers tatsächlich herunterregulieren – vermutlich ist ihr Vorhandensein eine evolutionäre Entwicklung, die dem Erreger hilft, die körpereigenen Abwehrkräfte zu überwinden. Und schließlich lassen abgetötete/inaktivierte Impfstoffe keine zytotoxischen T-Zellen entstehen, die wichtig sein können, um Infektionen durch intrazelluläre Krankheitserreger, insbesondere Viren, zu stoppen.

Untereinheiten-Impfstoffe

Untereinheiten-Impfstoffe sind eine Weiterentwicklung des abgetöteten Impfstoffs: Anstatt jedoch Antikörper gegen alle Antigene des Erregers zu erzeugen, wird ein bestimmtes Antigen (oder bestimmte Antigene) verwendet, so dass eine Infektion verhindert wird, wenn der von einer B-Zelle produzierte Antikörper daran bindet; der Schlüssel zu einem wirksamen Untereinheiten-Impfstoff liegt daher in der Identifizierung dieses bestimmten Antigens oder dieser Kombination von Antigenen. Hepatitis B und Haemophilus influenzae b (Hib) sind Beispiele für Subunit-Impfstoffe, die nur ein Antigen verwenden; Influenza ist ein Beispiel für einen Subunit-Impfstoff mit zwei Antigenen (Hämagglutinin und Neuraminidase).

Die adaptive Immunantwort auf einen Subunit-Impfstoff hängt davon ab, ob es sich bei dem Impfstoffantigen um ein Protein oder ein Polysaccharid handelt – Subunit-Impfstoffe auf der Basis von Proteinantigenen, z. B. Hepatitis B und Influenza, sind T-abhängige Impfstoffe wie Toxoid-Impfstoffe (wie bereits erwähnt), während Polysaccharide eine T-unabhängige Reaktion hervorrufen.

Ein Beispiel für einen T-unabhängigen Untereinheit-Impfstoff, der im beruflichen Umfeld verabreicht werden könnte, ist Pneumovax, das aus dem Kapselpolysaccharid von 23 gängigen Pneumokokken-Serotypen besteht und das Kapselpolysaccharid als Impfantigen verwendet. Der Impfstoff wird in das tiefe subkutane Gewebe oder intramuskulär verabreicht. An der Injektionsstelle werden einige Polysaccharidmoleküle von unreifen dendritischen Zellen (und Makrophagen) phagozytiert, die anschließend in die lokalen Lymphknoten wandern, wo sie auf naive TH2 treffen. Der TCR erkennt jedoch nur Proteinmoleküle, so dass die TH2 nicht aktiviert wird, obwohl sie von einer reifen dendritischen Zelle präsentiert und auf MHC-II-Molekülen abgebildet werden.

Gleichzeitig wandern die nicht phagozytierten Polysaccharidmoleküle über Lymphkanäle zu denselben drainierenden Lymphknoten, wo sie auf B-Zellen treffen, die jeweils ihren eigenen BCR haben. Da das Impfstoffantigen aus linearen Wiederholungen desselben hochmolekularen Kapselpolysaccharids besteht, bindet es mit hoher Avidität an mehrere Rezeptoren auf einer B-Zelle mit der entsprechenden Spezifität. Eine solche multivalente Bindung ist in der Lage, die B-Zelle zu aktivieren, ohne dass eine TH2-Beteiligung erforderlich ist, was zur Produktion von IgM führt. Da TH2 jedoch nicht beteiligt ist, findet nur ein begrenzter Isotypwechsel statt, so dass nur geringe Mengen an IgG produziert werden und sich nur wenige Gedächtnis-B-Zellen bilden. Wenn Streptococcus pneumoniae bei einer ausreichend immunisierten Person die Schleimhautbarriere überwindet, binden sich die spezifischen IgM-Antikörper im Serum an das Kapselpolysaccharid des Erregers und erleichtern die komplementvermittelte Lyse. IgM ist hochwirksam bei der Aktivierung des Komplementsystems; es ist deutlich weniger in der Lage, als neutralisierender oder opsonisierender Antikörper zu wirken.

Pneumovax sollte Arbeitnehmern mit chronischen Atemwegs-, Herz-, Nieren- und Lebererkrankungen, Asplenie oder Hyposplenie, Immunsuppression oder dem Potenzial für ein Liquorleck angeboten werden: für Personen mit chronischen Nierenerkrankungen und Milzfunktionsstörungen, bei denen eine Abschwächung der Immunantwort zu erwarten ist, werden weitere Dosen alle 5 Jahre empfohlen.

T-unabhängige Impfstoffe können in effiziente T-abhängige Impfstoffe umgewandelt werden, indem sie kovalent an ein Proteinmolekül gebunden werden (ein Prozess, der als Konjugation bezeichnet wird). Nach der Phagozytose durch unreife dendritische Zellen werden die konjugierten Protein- und Polysaccharidmoleküle sowohl als MHC II:Protein- als auch als MHC II:Polysaccharid-Komplexe an der Zelloberfläche präsentiert. Die Migration zum drainierenden Lymphknoten bringt diese aktivierte reife dendritische Zelle in das T-Zell-reiche Gebiet und führt zur Aktivierung einer TH2 mit hoher Spezifität für das Trägerprotein.

Die gleichzeitige Passage des Impfstoffantigens entlang der drainierenden Lymphkanäle zum B-Zell-reichen Gebiet der drainierenden Lymphknoten führt zur Bindung zwischen dem Polysaccharid:Protein-Konjugat und einer B-Zelle, deren BCR eine hohe Spezifität für das Polysaccharid aufweist. Der Polysaccharid-Protein-Komplex wird internalisiert und phagozytiert, und das Protein wird als Zelloberflächenkomplex mit MHC II exprimiert. Es kommt dann zu einer verknüpften Erkennung zwischen der aktivierten TH2 mit hoher Spezifität für das Trägerprotein und dieser B-Zelle. Die TH2-Beteiligung führt zu einer Co-Stimulation und Zytokinfreisetzung, die zu IgM, dann zu IgG und zur Bildung von Gedächtniszellen führt.

Die Vorteile von Subunit-Impfstoffen sind die gleichen wie bei Toxoid-Impfstoffen mit dem zusätzlichen Vorteil, dass man geimpfte Personen von infizierten Personen unterscheiden kann – zum Beispiel ist bei der Hepatitis-B-Impfung nur eine adaptive Immunantwort auf das Oberflächenantigen möglich, während bei einer Infektion Kern- und E-Antworten auftreten.

Untereinheitenimpfstoffe haben die gleichen Nachteile wie Toxoidimpfstoffe, nämlich die Notwendigkeit eines Adjuvans (und oft mehrerer Dosen) sowie das häufige Auftreten von Lokalreaktionen an der Injektionsstelle.

Live attenuated

Variolation, ein in China und Indien ∼1000 n. Chr. entwickeltes Verfahren, bei dem ein Pocken-Lebendimpfstoff verwendet wurde, um eine Immunität zu erzeugen – unter Anwendung verschiedener Techniken wurden “gesunde Personen” variolösem Material von einem Menschen mit einer milderen Form der Pocken ausgesetzt, vermutlich in der Erwartung, dass dies bei dem Empfänger eine weniger schwere Erkrankung hervorrufen würde – eine frühe Form der “Abschwächung”.

Es gibt mehrere Ansätze zur Abschwächung eines viralen Erregers für den Einsatz beim Menschen. Ein Ansatz besteht darin, das Virus in einem fremden Wirt zu züchten – zum Beispiel wird das Masernvirus in Fibroblasten aus Hühnereiern kultiviert -, wobei die virale Replikation unter diesen Umständen zum Auftreten einer Reihe von Mutanten führt: Die Mutanten mit erhöhter Virulenz für den fremden Wirt werden dann als potenzielle Impfstämme ausgewählt, da sie im Allgemeinen eine geringere Virulenz für den menschlichen Wirt aufweisen, und dies ist ein besonders nützlicher Ansatz für RNA-Viren, die eine hohe Mutationsrate aufweisen. Die molekulare Grundlage der Abschwächung unter diesen Umständen ist nicht bekannt, da der Prozess weitgehend empirisch ist und es nicht möglich ist zu bestimmen, welche der beobachteten genomischen Nukleotidveränderungen mit einer verminderten Virulenz verbunden sind.

Ein alternativer Ansatz besteht darin, das Wildvirus in einem künstlichen Wachstumsmedium bei einer Temperatur zu züchten, die niedriger ist als die im menschlichen Körper – mit der Zeit kann sich ein Stamm herausbilden, der bei dieser niedrigeren Temperatur gut wächst, sich aber im Menschen so langsam vermehrt, dass adaptive Immunantworten ihn eliminieren können, bevor sich das Virus ausbreiten und eine Infektion verursachen kann – der kälteangepasste abgeschwächte Influenza-Lebendimpfstoff ist ein Beispiel hierfür.

Zu den abgeschwächten Lebendimpfstoffen, die im beruflichen Umfeld verwendet werden können, gehören Masern, Mumps, Röteln und Windpocken. Am Beispiel der Masern wird der Impfstoff tief in die Haut injiziert, wo die Virionen durch rezeptorvermittelte Endozytose in verschiedene Zelltypen gelangen. Im Zytosol findet ein proteolytischer Abbau der viralen Proteine statt; die entstehenden Peptide werden dann auf Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes vom Typ I geladen, und der Komplex wird auf der Zelloberfläche dargestellt. Zirkulierende zytotoxische T-Zellen (Tc) mit den entsprechenden hochspezifischen TCRs sind in der Lage, den Komplex zu erkennen und setzen Zytokine frei, die die (infizierte) Zelle zum programmierten Selbstmord (Apoptose) veranlassen. Darüber hinaus phagozytieren unreife dendritische Zellen den Virusimpfstoff und setzen damit denselben Prozess in Gang, der bereits für Proteinantigene beschrieben wurde und zur Bildung von Plasmazellen, neutralisierenden IgG-Antikörpern und B-Gedächtniszellen führt.

Wird das Masern-Wildvirus bei einem ausreichend immunisierten Individuum eingeatmet, funktionieren beide Schutzmechanismen – für das Virus, das sich lokal am Infektionsort vermehrt, können die Tc die infizierten Zellen abtöten; für das Virus, das sich dem entzieht und sich über die Blutbahn ausbreitet, binden die IgG-Antikörper es und verhindern die Erkrankung, indem sie die Anheftung an die Zielzelle neutralisieren.

Ein Nachteil von abgeschwächten Lebendimpfstoffen ist die Möglichkeit, dass sie die Krankheit, vor der sie schützen sollen, auslösen können, entweder weil sie wieder virulent werden oder weil sie bei manchen Personen (z. B. bei Immunsupprimierten) nicht ausreichend abgeschwächt sind.

Schlussfolgerung

Die derzeit im Handel erhältlichen Impfstoffe werden aus abgeschwächten Lebendimpfstoffen, abgetöteten/inaktivierten Toxoiden oder Untereinheiten hergestellt. T-unabhängige Antigene (im Allgemeinen Polysaccharide) können durch Konjugation des Polysaccharidmoleküls an ein Trägerprotein in wirksame T-abhängige Impfstoffe umgewandelt werden.

Varicella-Zoster- und Hepatitis-B-Gammaglobulin (IgG)-Präparate sind Beispiele für passive Immunität, die in der arbeitsmedizinischen Situation erhebliche Anwendung finden.

Interessenkonflikte

Keine angegeben.