Abstract
Eine wirksame Behandlung der diabetischen sensomotorischen Polyneuropathie bleibt eine Herausforderung. Um die Wirksamkeit und Sicherheit von α-Liponsäure (ALA) über einen Zeitraum von 20 Wochen zu bewerten, haben wir eine multizentrische randomisierte offene Entzugsstudie durchgeführt, in der 45 Patienten mit Typ-2-Diabetes und symptomatischer Polyneuropathie zunächst 4 Wochen lang mit ALA (600 mg tid) behandelt wurden (Phase 1). Anschließend wurden die Responder randomisiert und erhielten 16 Wochen lang ALA (600 mg tgl.) oder einen ALA-Entzug () (Phase 2). In Phase 1 sank der Gesamtsymptom-Score (TSS) von 8,9 ± 1,8 Punkten auf 3,46 ± 2,0 Punkte. In Phase 2 verbesserte sich der TSS von 3,7 ± 1,9 Punkten auf 2,5 ± 2,5 Punkte in der mit ALA behandelten Gruppe () und blieb in der ALA-Entzugsgruppe unverändert. In der ALA-Entzugsgruppe wurden mehr Analgetika eingesetzt als in der ALA-Behandlungsgruppe (). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei Typ-2-Diabetikern mit symptomatischer Polyneuropathie, die auf eine anfängliche 4-wöchige Verabreichung von hochdosierter ALA (600 mg täglich) ansprachen, eine anschließende Behandlung mit ALA (600 mg täglich) über 16 Wochen die neuropathischen Symptome verbesserte, während der ALA-Entzug mit einem höheren Einsatz von Analgetika verbunden war. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov registriert (Identifier): NCT02439879.
1. Einleitung
Der Typ-2-Diabetes mellitus ist eine der am weitesten verbreiteten Erkrankungen in Mexiko und weltweit. Nach den Ergebnissen der mexikanischen Gesundheits- und Ernährungserhebung 2012 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012) gibt es in Mexiko 6,4 Millionen diagnostizierte Diabetiker, und 1,8 Millionen haben diabetische Komplikationen. Da die chronischen diabetischen Komplikationen mit erheblicher Morbidität und erhöhter Mortalität verbunden sind und sich direkt auf die Gesundheitskosten auswirken, ist es wichtig, nach wirksamen Behandlungen zu suchen, die einen Teil der mit chronischen diabetischen mikrovaskulären Komplikationen wie Neuropathie verbundenen Belastung verringern.
DSPN tritt bei etwa einem Drittel aller Diabetiker auf und sagt kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität voraus . Eine schmerzhafte Neuropathie wird bei 13-26 % der Diabetiker beobachtet und hat erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität. Eine intensive Diabetestherapie gilt als der kausale Ansatz zur Vorbeugung und Behandlung von DSPN, aber die derzeitigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine optimierte Blutzuckereinstellung in der Regel nicht ausreicht, um die Entwicklung und das Fortschreiten von DSPN vollständig zu verhindern, insbesondere bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Darüber hinaus ist eine annähernd normale Blutzuckereinstellung bei einer beträchtlichen Anzahl von Diabetikern schwer zu erreichen. Die symptomatische Behandlung neuropathischer Schmerzen mit Analgetika-Monotherapie ist im Allgemeinen nur mäßig wirksam, und das unzureichende Ansprechen auf medikamentöse Behandlungen stellt einen erheblichen ungedeckten Bedarf bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen dar. Darüber hinaus wurden diese Medikamente ausschließlich zur Schmerzlinderung entwickelt, nicht aber zur positiven Beeinflussung der Pathophysiologie der zugrunde liegenden Neuropathie.
Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese diabetischer mikrovaskulärer Komplikationen, einschließlich der Neuropathie. Auf der Grundlage der vermuteten Mechanismen, die der DSPN zugrunde liegen, wurden mehrere therapeutische Ansätze entwickelt, darunter Antioxidantien wie α-Liponsäure (ALA) zur Verringerung des erhöhten oxidativen Stresses. In der NATHAN-1-Studie führte eine 4-Jahres-Behandlung mit ALA bei leichter bis mittelschwerer, im Wesentlichen asymptomatischer DSPN zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung und zur Verhinderung eines Fortschreitens der neuropathischen Beeinträchtigungen. Zuvor hatten wir in einer Metaanalyse, die auch die 3-Wochen-Studien einschloss, berichtet, dass die Behandlung mit ALA (600 mg/Tag i.v.) bei Diabetikern mit symptomatischer DSPN sowohl positive neuropathische Symptome als auch neuropathische Defizite in einem klinisch bedeutsamen Maße verbesserte. Zwei kürzlich veröffentlichte Meta-Analysen bestätigten diese Ergebnisse. Allerdings kam man zu dem Schluss, dass ALA bei einer i.v.-Gabe in einer Dosierung von 600 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Wochen zu einer klinisch relevanten Verringerung neuropathischer Schmerzen führt, aber es bleibt unklar, ob die signifikanten Verbesserungen, die nach 3 bis 5 Wochen oraler Gabe beobachtet wurden, klinisch relevant sind. Daher sind weitere Studien bei symptomatischer DSPN unter Verwendung von oraler ALA über längere Zeiträume gerechtfertigt.
Das Ziel dieser multizentrischen randomisierten, offenen Entzugsstudie mit angereicherter Rekrutierung war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von ALA unter Verwendung von 600 mg pro Tag über 16 Wochen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und symptomatischer DSPN zu bewerten, die auf eine 4-wöchige Vorbehandlung mit 600 mg pro Tag angesprochen hatten.
2. Materialien und Methoden
Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der Ethikkommission der Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Mexiko, genehmigt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). Typ-2-Diabetiker (gemäß den Kriterien der American Diabetes Association (ADA)) mit symptomatischer DSPN, definiert als das Vorhandensein von neuropathischen Symptomen (Schmerzen, Parästhesien oder Taubheitsgefühl), wurden zur Teilnahme an dieser offenen, multizentrischen, randomisierten Entzugsstudie mit erweitertem Einschlussbereich eingeladen. Einschlusskriterien waren ein Total Symptom Score (TSS) >7 Punkte, HbA1c < 10% und Serumkreatinin <2 mg/dL. Ausschlusskriterien waren Hinweise auf eine aktive kardiovaskuläre Erkrankung, ein malignes Geschehen oder andere Erkrankungen, die neuropathische Schmerzen verursachen, die Einnahme von Analgetika, Antidepressiva oder Antiepileptika oder andere Medikamente zur Linderung neuropathischer Schmerzen. Außerdem wurden Patientinnen im gebärfähigen Alter ausgeschlossen, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden und von einem zertifizierten Gynäkologen überwacht werden.
Phase 1. Alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, erhielten 600 mg α-Liponsäure (ALA) (Meda Pharma, Deutschland) oral tid, 30 Minuten nach jeder Hauptmahlzeit für 4 Wochen. Während der Phase 1 waren keine Medikamente zur Linderung neuropathischer Schmerzen erlaubt. Jede teilnehmende Einrichtung war für die Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle nach dem Ermessen des Prüfarztes verantwortlich und versuchte, alle Patienten gemäß den ADA-Richtlinien zu behandeln. Alle Patienten wurden einmal wöchentlich untersucht, und bei jedem Besuch vor Ort wurde das TSS zusammen mit einer Tablettenzählung bewertet, um die Einhaltung der Medikamenteneinnahme, das Vorhandensein unerwünschter Ereignisse und, falls erforderlich, Behandlungsanpassungen zur Aufrechterhaltung der Glukosewerte innerhalb der ADA-Zielwerte sicherzustellen. Patienten mit einer TSS-Reduktion >3 Punkte bis zum Ende der Phase 1 wurden ausgewählt, um mit Phase 2 der Studie fortzufahren. Patienten mit einem Rückgang des TSS um <3 Punkte oder die andere Medikamente gegen neuropathische Schmerzen einnahmen, wurden von der Studienphase 2 ausgeschlossen.
Phase 2. Patienten, die nach Phase 1 einen Rückgang von ≥3 TSS-Punkten aufwiesen, wurden randomisiert und erhielten 16 Wochen lang 600 mg ALA oral (täglich) oder ALA wurde abgesetzt. Die Patienten sollten alle 2 bis 3 Wochen zur TSS-Bestimmung, zum Monofilament und zur Beurteilung in die Klinik kommen. Bei Bedarf wurde den Patienten eine schmerzstillende Notfallmedikation verschrieben, die bei jedem Besuch überwacht wurde. Primärer Endpunkt war die Veränderung des TSS, bestehend aus vier Einzelkomponenten (brennender Schmerz, lanzinierender Schmerz, Parästhesien und Taubheitsgefühl) in den beiden in Phase 2 untersuchten Gruppen.
Neurologische Untersuchungen wurden zu Beginn und nach den Phasen 1 und 2 durchgeführt, einschließlich des Monofilamenttests, der Vibrationswahrnehmungsschwelle (VPT) und der Knöchelreflexe. Ein 10 g schweres Nylon-Monofilament (Thio-Feel Meda Pharma, Deutschland) wurde an vier anatomischen Stellen jedes Fußes (1., 3. und 5. Mittelfußköpfchen und Plantarfläche des distalen Hallux) wie zuvor beschrieben angebracht (richtige Antwort = 1 Punkt, mit einem Maximum von 4 Punkten an jedem Fuß). Acht richtige Antworten galten als normal, 1-7 richtige Antworten deuteten auf eine verminderte Monofilamentempfindung hin, während bei keiner richtigen Antwort von einer fehlenden Empfindung ausgegangen wurde. Die VPT wurde mit einer 128-Hz-Stimmgabel (Thio-Vib, Meda Pharma, Deutschland) bewertet, die beidseitig an der Spitze des großen Zehs angebracht wurde. Die Antworten wurden als abnormal (keine Vibrationswahrnehmung), vorhanden (der Untersucher nimmt die Vibration <10 Sekunden nach dem vom Patienten angegebenen Verschwinden der Vibrationswahrnehmung wahr) und vermindert (der Untersucher nimmt die Vibration >10 Sekunden nach dem vom Patienten angegebenen Verschwinden der Vibrationswahrnehmung wahr) kategorisiert. Die Knöchelreflexe wurden als normal, vermindert und fehlend eingestuft.
2.1. Statistische Analyse
Alle Daten wurden mit dem Statistikpaket SPSS v16 ausgewertet. Für den Vergleich kategorischer Variablen wurde der Test und für kontinuierliche Variablen der Test für unabhängige oder gepaarte Stichproben angewandt. Die Daten werden als Prozentwerte mit 95% Konfidenzintervallen (CI) oder Mittelwert ± SD (Tabelle 1) oder Mittelwert ± SEM (Abbildungen 1 und 2) angegeben.
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| Werte sind Mittelwerte ± SD oder Prozentwerte mit 95% CI. OADs: orale Antidiabetika; VPT: Vibrationswahrnehmungsschwelle. |
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3. Ergebnisse und Diskussion
3.1. Ergebnisse
Fünfundvierzig Patienten nahmen an der Phase 1 der Studie teil, von denen 12 aus verschiedenen Gründen ausgeschlossen wurden, darunter 4 Teilnehmer mit einer TSS-Reduktion < 3 Punkte, 6 Probanden, die sich aus persönlichen Gründen aus der Studie zurückzogen, und 2 Personen, die verbotene Medikamente einnahmen. Die demografischen und klinischen Daten der Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Für keinen der aufgeführten Parameter wurden signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt, mit Ausnahme der abnormen VPT am rechten Hallux, die in der ALA-Entzugsgruppe häufiger auftrat ().
In der Phase 1 sank der TSS in der Respondergruppe von 8,9 ± 0,3 Punkten auf 3,5 ± 0,3 Punkte () und in der Non-Respondergruppe von 7,7 ± 0,4 auf 6,2 ± 0,9 Punkte (Abbildung 1). Der Verlauf des TSS in den beiden in Phase 2 untersuchten Gruppen ist in Abbildung 2 dargestellt. Die TSS ging in der mit ALA behandelten Gruppe von 3,7 ± 0,5 Punkten auf 2,5 ± 0,6 Punkte zurück (), während die TSS in der ALA-Entzugsgruppe mit 3,2 ± 0,5 Punkten bei der Randomisierung und 3,1 ± 0,8 Punkten bei Studienende unverändert blieb (). Der Verlauf der vier einzelnen TSS-Komponenten während Phase 2 ist in Abbildung 3 dargestellt. Brennende Schmerzen und Parästhesien nahmen vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Ende der Studie ab (beide ), während lanzinierende Schmerzen und Taubheitsgefühle in der mit ALA behandelten Gruppe unverändert blieben.
Die Prozentsätze mit 95 % CI der Patienten mit verminderter Empfindung von Monofilament und Vibration und vermindertem/abwesendem Knöchelreflex bei Studienbeginn und nach 4 Wochen (Phase 1) sind in Tabelle 2 angegeben. Die VPT sowohl am rechten als auch am linken Hallux verbesserte sich vom Ausgangswert bis zu 4 Wochen signifikant, während bei den übrigen neuropathischen Zeichen keine signifikanten Veränderungen festgestellt wurden. Die prozentualen Anteile (95 % CI) der Patienten mit vermindertem Monofilament- und Vibrationsempfinden sowie vermindertem/abwesendem Knöchelreflex in den beiden in Phase 2 untersuchten Gruppen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Bei den Veränderungen der neuropathischen Defizite in Phase 2 wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt.
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| VPT: Vibrationswahrnehmungsschwelle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| VPT: Vibrationswahrnehmungsschwelle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Die Prozentsätze (95% CI) der Patienten, die während der Phase 2 eine analgetische Notfallmedikation benötigten, sind in 4-Wochen-Intervallen in Tabelle 4 angegeben. Die Verwendung von Analgetika als Notfallmedikation war in der ALA-Entzugsgruppe höher als in der mit ALA behandelten Gruppe (76,5 % gegenüber 43,8 %). Die einzelnen Analgetika, die als Notfallmedikation eingesetzt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Der Verlauf des TSS in den Wochen 8-20 bei den Teilnehmern, die eine ALA-Behandlung erhielten, und denen, denen die ALA entzogen wurde, ist in Abbildung 4 dargestellt, und zwar getrennt für die Untergruppen, die eine analgetische Notfallmedikation erhielten, und diejenigen, die keine erhielten. Insgesamt nahm der TSS bei den Probanden, die in der ALA-Behandlungsgruppe eine Notfallmedikation erhielten, tendenziell zu, während der TSS in der ALA-Entzugsgruppe um etwa 50 % auf ein Niveau zurückging, das mit dem der Untergruppe ohne Notfallmedikation identisch war. Bei Probanden, die keine analgetische Notfallmedikation erhielten, nahm der TSS in der ALA-Behandlungsgruppe tendenziell ab, während er in der ALA-Entzugsgruppe relativ konstant blieb. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen und innerhalb der Untergruppen festgestellt, die eine analgetische Notfallmedikation erhielten, und denen, die dies nicht taten.
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(a)
(b)
(a)
(b)
In der mit ALA behandelten Gruppe lag der HbA1c-Wert nach 4 Wochen bei 9,3 ± 3,0 % und am Ende der Studie bei 8,2 ± 2,2 % (), während der HbA1c-Wert in der ALA-Entzugsgruppe nach 4 Wochen bei 8,1 ± 1,4 % und am Ende der Studie bei 7,7 ± 1,7 % lag (). Während der gesamten Studie wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse beobachtet.
3.2. Diskussion
Schmerzen im Zusammenhang mit DSPN haben einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität, insbesondere durch erhebliche Beeinträchtigung des Schlafs und der Lebensfreude. Die Auswirkungen von DSPN werden jedoch sowohl von Ärzten als auch von Patienten immer noch unterschätzt. In einer britischen Erhebung wurden nur 65 % der Patienten mit Diabetes wegen ihrer neuropathischen Schmerzen behandelt, obwohl 96 % ihren Arzt über die Schmerzen informiert hatten. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass 20 % der Diabetiker im Alter von >65 Jahren, die Schmerzmedikamente erhielten und bei denen innerhalb von 30 Tagen nach der Verschreibung eine periphere Neuropathie diagnostiziert wurde, trizyklische Antidepressiva (TCA) verschrieben bekamen. Von diesen Patienten hatten fast 50 % Komorbiditäten und/oder erhielten andere Medikamente, die die Verschreibung von TCAs möglicherweise unangemessen machen könnten. Somit werden viele ältere Diabetiker mit DSPN, die eine TCA-Therapie erhalten, möglicherweise unangemessen behandelt. Sicherere Wirkstoffe wie ALA könnten insbesondere bei älteren Diabetikern besser geeignet sein. In einer deutschen bevölkerungsbasierten Umfrage wussten 77 % der Patienten mit DSPN nicht, dass sie an dieser Erkrankung leiden, d. h. sie beantworteten die Frage “Hat Ihnen ein Arzt jemals gesagt, dass Sie an Nervenschäden, Neuropathie, Polyneuropathie oder diabetischem Fuß leiden?” mit “Nein”. Etwa ein Viertel der Personen mit bekanntem Diabetes hatte sich noch nie einer Fußuntersuchung unterzogen. Selbst unter den Personen mit bekanntem Diabetes, die angaben, ihre Füße von einem Arzt untersuchen zu lassen, gaben 72 % der Personen mit DSPN an, nicht zu wissen, dass sie eine DSPN haben. Es gibt also immer noch eine hohe Prävalenz der Unkenntnis über eine klinische DSPN unter Diabetikern und eine unzureichende Häufigkeit professioneller Fußuntersuchungen, was auf eine unzureichende Aufmerksamkeit für die Praxis der diabetischen Fußprävention hindeutet. Auch in Mexiko dauert es in der Regel relativ lange, bis Patienten mit DSPN eine korrekte Diagnose und angemessene Behandlung erhalten. In unserer eigenen Erhebung haben wir festgestellt, dass Diabetiker etwa zwei Jahre lang unter neuropathischen Schmerzen leiden, bevor sie eine professionelle Behandlung erhalten.
Vor diesem Hintergrund zeigen die Ergebnisse dieser multizentrischen, offenen, randomisierten Rückzugsstudie (enriched enrolment randomized withdrawal, EERW), dass bei Typ-2-Diabetikern mit symptomatischer Polyneuropathie, die auf die anfängliche vierwöchige Verabreichung einer hohen Dosis (600 mg tid) von ALA ansprachen, eine anschließende Behandlung mit ALA (600 mg qd) über 16 Wochen zu einer Verbesserung des TSS führte. Bemerkenswert ist, dass in der mit ALA behandelten Gruppe am Ende der Studie eher brennende Schmerzen und Parästhesien als lanzinierende Schmerzen und Taubheitsgefühle zur Verbesserung des TSS beitrugen. Im Gegensatz dazu änderten sich die neuropathischen Symptome während des 16-wöchigen ALA-Entzugs nicht, was jedoch offensichtlich nur um den Preis eines verstärkten Einsatzes von analgetischen Notfallmedikamenten in Woche 20 bei 53 % der Probanden, denen ALA entzogen wurde, gegenüber 25 % der mit ALA behandelten Probanden, erreicht werden konnte. Bei den Probanden, die eine Notfallmedikation erhielten, sank der TSS in der ALA-Entzugsgruppe um etwa 50 % auf das gleiche Niveau, das in der ALA-Entzugsuntergruppe ohne Notfallmedikation am Ende der Studie beobachtet wurde. Im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus des Medikaments liegt die Vermutung nahe, dass die anfängliche Wirkung auf die neuropathischen Symptome und das Vibrationsempfinden, die durch die hochdosierte ALA-Behandlung ausgelöst wurde, durch eine Verringerung des oxidativen Stresses vermittelt wurde und möglicherweise eine Zeit lang anhält. Daher verdient die Feststellung, dass die Wirksamkeit bei Probanden, die keine Notfallmedikamente einnahmen, anhielt, weitere Untersuchungen. Da die TSS-Ansprechraten auf eine orale ALA-Behandlung in der Regel bei 50-60 % liegen, ist es nicht überraschend, dass 4 Patienten (25 %) unter ALA in Phase 2 eine analgetische Notfallmedikation benötigten. Selbst in Studien, in denen wirksame Analgetika für schmerzhafte diabetische Neuropathie eingesetzt werden, ist die durchschnittliche Tagesdosis für die gleichzeitige Einnahme von Paracetamol während der Placebobehandlung (203 mg) und der aktiven Behandlung (152 mg) in der Regel ähnlich.
In den Studien ORPIL und SYDNEY 2 wurde bereits berichtet, dass die orale Behandlung mit ALA bei Diabetikern mit symptomatischer DSPN zu einer signifikanten Verringerung der neuropathischen Symptome führt, die mit dem TSS bewertet werden. Allerdings betrug die Dauer der ALA-Behandlung in diesen Studien nur 3 bzw. 5 Wochen. Daher erweitert die vorliegende Studie den derzeitigen Wissensstand, indem sie zeigt, dass eine Behandlung mit ALA in einer Ladedosis von 600 mg tgl. über 4 Wochen, gefolgt von 600 mg tgl. über 16 Wochen, neuropathische Symptome bei Patienten mit symptomatischer DSPN wirksam reduziert. Wir haben ein EERW-Studiendesign verwendet, um die Sensitivität zu erhöhen, indem wir eindeutige Non-Responder ausgeschlossen haben, und um einen Hinweis auf den Gesamtanteil der Patienten zu erhalten, die davon profitieren. Angereicherte Designs können die Randomisierung auf Patienten beschränken, die auf eine Behandlung angesprochen haben und/oder deren Nebenwirkungen toleriert haben, die auf eine oder mehrere andere aktive Behandlungen oder Placebo nicht angesprochen haben oder die durch verschiedene klinische Merkmale gekennzeichnet sind. Ein solches Studiendesign kann eine höhere Sensitivität des Tests bieten, wenn die Randomisierung auf Probanden beschränkt wird, die während einer offenen Phase ein klinisch bedeutsames Ansprechen auf die Behandlung gezeigt haben, und die Reaktionen auf die Behandlung in der offenen Phase direkter auf die klinische Praxis anwendbar sind. In der Tat wurde ein EERW-Studiendesign kürzlich erfolgreich in Zulassungsstudien zur Bewertung der Wirksamkeit einer Opioidbehandlung bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie angewandt.
Während der anfänglichen vierwöchigen Phase wurde der TSS bei den Respondern um fast zwei Drittel von 8,9 ± 1,8 Punkten auf 3,5 ± 2,0 Punkte reduziert (). Die Fortsetzung der ALA-Behandlung mit 600 mg pro Tag über weitere 16 Wochen führte jedoch zu einem weiteren Rückgang des TSS um 32 % und war sicher. Angesichts des Umstands, dass das TSS-Niveau bei den Respondern nach der ersten 4-wöchigen Phase bereits relativ niedrig war, gehen wir davon aus, dass die mittlere TSS-Reduktion um 1,2 Punkte nach weiteren 16 Wochen ALA-Behandlung klinisch bedeutsam ist. Diese Annahme wird durch die von Mijnhout et al. veröffentlichte Metaanalyse gestützt, die einen standardisierten mittleren Unterschied (95 % CI) im TSS zwischen ALA und Placebo von 1,78 (1,10-2,45) Punkten zeigt. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass der Ausgangswert des TSS in der Gruppe, die in der SYDNEY-2-Studie mit ALA 600 mg qd behandelt wurde, 9,4 ± 1,9 Punkte betrug, was dem Ausgangswert des TSS in der vorliegenden Studie ähnelt, aber hier war der Spielraum für eine weitere Verbesserung nach 4 Wochen viel kleiner als in der SYDNEY-2-Studie.
Eine Einschränkung dieser Studie ist das offene Studiendesign mit einem Kontrollarm ohne Behandlung. Daher kann eine Verzerrung aufgrund der fehlenden Placebobehandlung in Phase 2 der Studie nicht ausgeschlossen werden. Eine weitere Einschränkung ist, dass wir keine Nervenleitfähigkeitsstudien als objektives Maß für die Nervenfunktion einbezogen haben. Die NATHAN-1-Studie hat jedoch gezeigt, dass nach einer vierjährigen Behandlung mit ALA eher eine Verbesserung der neuropathischen Beeinträchtigungen als der Nervenleitfähigkeit zu erwarten ist. Eine Stärke der vorliegenden Studie ist ihr erweitertes Studiendesign, das die Auswahl von Respondern ermöglicht und das den realen Behandlungsansatz besser widerspiegelt als eine randomisierte klinische Standardstudie.
4. Schlussfolgerungen
In dieser multizentrischen, randomisierten, offenen Entzugsstudie konnten wir zeigen, dass bei Patienten, die auf die anfängliche 4-wöchige Verabreichung einer hohen Dosis (600 mg tid) von ALA ansprachen, eine anschließende Behandlung mit ALA (600 mg qd) über 16 Wochen die neuropathischen Symptome wirksam verringerte, während der Entzug von ALA bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit symptomatischer DSPN mit einem höheren Einsatz von Hilfsanalgetika verbunden war.
Interessenkonflikt
Dan Ziegler ist Berater und/oder Beiratsmitglied bei den folgenden Unternehmen: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas und Mitsubishi Tanabe. Carlos García war Mitarbeiter von Bayer Mexiko.
Beitrag der Autoren
Hector Garcia-Alcala konzipierte die Studie. Hector Garcia-Alcala und Dan Ziegler schrieben und redigierten die Studie. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez und Carlos García trugen zum Studiendesign bei, führten die Studie durch und sammelten Daten.
Danksagung
Die Autoren danken Dr. Alexander Strom für die Erstellung der Abbildungen. Diese Studie wurde finanziert von MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Deutschland.