Blutgerinnungsfaktor 10a

Biologische Aspekte

Das Faktor-X-Gen befindet sich auf Chromosom 13 an Position q34, neben dem Faktor-VII-Gen. Es erstreckt sich über ~27 kb und hat sieben Introns und acht Exons. Exon I kodiert das Signalpeptid, Exon II die Propeptid/Gla-Domäne, Exon III den C-terminalen Teil der Gla-Domäne und den aromatischen Aminosäurestapel, Exon IV und V die EGF-ähnlichen Domänen, Exon VI die Aktivierungspeptidregion und Exon VII und VIII die katalytische Domäne. Faktor X wird hauptsächlich in der Leber synthetisiert, seine ~1700-Nukleotide umfassende mRNA und/oder sein Protein wurden jedoch auch in mehreren anderen Geweben nachgewiesen. Faktor X wird in das Blut sezerniert (normale Konzentration, 5-10 μg ml-1). Das Protein unterliegt einer umfangreichen posttranslationalen Modifikation. Das Signalpeptid wird durch Signalpeptidase während der Translokation in das endoplasmatische Retikulum entfernt, wo die 11 Glu-Reste in der Gla-Domäne durch γ-Glutamylcarboxylase γ-carboxyliert werden. Anschließend wird das Propeptid durch das Subtilisin-ähnliche Enzym Furin proteolytisch entfernt. Asp63 in der ersten EGF-ähnlichen Domäne wird durch eine Dioxygenase in Erythro-β-Hydroxyasparaginsäure umgewandelt. Im Aktivierungspeptid sind Thr159 und Thr171 O-glykosyliert und Asn181 und Asn191 sind N-glykosyliert. Die O-gebundenen Kohlenhydratanteile scheinen für eine effiziente Aktivierung von Faktor X wichtig zu sein. Das Aktivierungspeptid von Rinderfaktor X enthält eine Sulfatgruppe, die mit Tyr160 verestert ist. Im trans-Golgi-Apparat wird das Faktor-X-Polypeptid an der Arg142↓Ser143-Bindung gespalten, um ein Disulfid-gebundenes Dimer zu bilden. Die drei C-terminalen Reste der leichten Kette (Arg140-Lys141-Arg142) werden entweder vor der Sekretion oder im Plasma entfernt.

Die Aktivierung von Faktor X zu einer Serinprotease erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse der Arg194↓Ile195-Bindung in der schweren Kette, die ein Aktivierungspeptid mit 52 Resten freisetzt und Faktor Xaα bildet. Die Spaltung bewirkt, dass sich der neue N-Terminus der schweren Kette neu anordnet, so dass Ile195 an der Bildung der Substratbindungstasche teilnehmen kann, indem es eine Salzbrücke mit Asp378 bildet. Dies trägt auch zur Bildung der Na+- und Faktor-Va-Bindungsstellen bei und scheint den Übergang vom Zymogen zur aktiven Protease zu bewirken. Eine zweite, durch Plasmin vermittelte oder autokatalytische Spaltung an der Lys435↓Ser436-Bindung führt zu Faktor Xaβ. Die prokoagulierende Aktivität beider Formen von Faktor Xa ist ähnlich.

Die Aktivierung von Faktor X erfolgt über zwei Hauptwege. Er wird durch Faktor VII/VIIa im Komplex mit einem nicht-enzymatischen, membrangebundenen Kofaktor, dem Gewebefaktor (TF), aktiviert. Dieser Weg wird als “extrinsischer Weg” bezeichnet und ist für die Einleitung der Gerinnung verantwortlich, die hauptsächlich auf der Oberfläche geschädigter Endothelzellen und Makrophagen, aber wahrscheinlich auch auf aktivierten Blutplättchen stattfindet. Alternativ wird Faktor X auf der Oberfläche der Blutplättchen durch einen membrangebundenen “Tenase”-Komplex aktiviert, der aus Faktor IXa, seinem Kofaktor Faktor VIIIa und Kalziumionen besteht und Faktor X ~ 106-mal schneller aktiviert als Faktor IXa allein. Dieser “intrinsische Weg” ist für die Verstärkung des Gerinnungsprozesses verantwortlich (siehe auch Kapitel 640), und seine Bedeutung wird durch die Tatsache veranschaulicht, dass ein erblicher Mangel an den Faktoren IX oder VIII die Hämophilie B bzw. A verursacht. Faktor X spielt also eine zentrale Rolle bei der Blutgerinnung an der Stelle, an der die beiden Gerinnungswege zusammenlaufen. Dementsprechend wurden mehrere seltene Mutationen im Faktor-X-Gen identifiziert, die zu Blutungsneigungen unterschiedlicher Schwere führen (z. B. Chafa et al. , Bereczky et al. ). Theoretisch sollte die Injektion von Faktor Xa bei Patienten mit Hämophilie den intrinsischen Weg umgehen und die Bildung von Thrombin ermöglichen, was jedoch an der kurzen Halbwertszeit von Faktor Xa im Plasma scheitert. Mutanten, bei denen Ile16 oder Val17 ersetzt sind, haben jedoch eine viel längere Halbwertszeit, da sie im Hämophilieplasma keine Komplexe mit Antithrombin III oder dem Gewebefaktor-Inhibitor bilden, und sind dennoch in der Lage, Prothrombin zu aktivieren, so dass sie als Therapeutika nützlich sein könnten.

Faktor X kann auch über einen alternativen Weg aktiviert werden, der auf der Oberfläche von Leukozyten initiiert wird und die Gerinnung auslösen kann. In diesem Fall wird das Zymogen durch das β2-Integrin Mac-1 (CD11b) gebunden, und die Aktivierung erfolgt durch Hydrolyse der Leu177↓Leu178-Peptidbindung im Aktivierungspeptid; eine Spaltung, die durch Cathepsin G erfolgt, das von stimulierten Leukozyten sezerniert wird. Mac-1 bindet Faktor X mit hoher Affinität (Kd ~ 30 nM), hat aber keine Affinität für Faktor Xa. Enzyme in Schlangengiften (z. B. RVV-X; ) (Kapitel 235) und anderen giftigen Tieren können Faktor X ebenfalls aktivieren.

Zusätzlich zu seiner direkten Beteiligung an der Blutgerinnung interagiert Faktor Xa mit Signalrezeptoren auf der Oberfläche vieler Zelltypen. Dadurch kann er eine Vielzahl von Reaktionen auslösen, darunter Zellaktivierung, Genexpression und Mitogenese. Ein Faktor-Xa-Rezeptor mit der Bezeichnung Effektorzellproteaserezeptor-1 (EPR-1), der eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit mit der leichten Kette von Faktor V aufweist, wurde kloniert. EPR-1 bindet den Faktor X nicht, während der Faktor Xa einen Protease-Rezeptor-Komplex bildet, der die Genexpression von Zytokinen und die Freisetzung des aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktors induziert. In Endothelzellen scheint Faktor Xa seine Wirkung durch Andocken an EPR-1 und anschließende Spaltung und Aktivierung des proteaseaktivierten Rezeptors-2 (PAR-2) auszuüben. PAR-2 gehört zu einer Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch Abspaltung eines N-terminalen Peptids aktiviert werden; der neue N-Terminus (ein “Tethered Ligand”) fügt sich dann in den Rezeptorkörper ein und aktiviert ihn. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Faktor Xa die Zellsignalisierung in Gefäßwandzellen durch Aktivierung von PAR-2 und/oder PAR-1 über einen von EPR-1 unabhängigen Mechanismus auslösen kann (z. B. McLean et al.). Faktor Xa aktiviert PAR-1 mit der Folge, dass epitheliale Tumorzellen in die Apoptose gehen und die Migration von Brust-, Darm- und Lungenkrebszellen gehemmt wird. In Epithelzellen erfolgt die Signalübertragung über den ERK-Weg (Extracellular Signal Regulated Kinase), was zu einer Hochregulierung von Bim und einer Aktivierung von Caspase-3 führt. In Brustkrebszellen werden die Rho/ROCK- und Src/FAK/Paxillin-Signalwege aktiviert, was zur Phosphorylierung der leichten Myosinkette, zur Aktivierung von LIMK1, zur Inaktivierung von Cofilin und zur Stabilisierung der Aktinfilamente führt, die mit der Zellmigration unvereinbar sind.

Faktor Xa hat weitere physiologische und pathologische Funktionen. Er wird in Makrophagen der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit von Asthmamodellen der Maus exprimiert, wo er die Muzinproduktion induziert. Faktor Xa vermittelt die Anheftung des Adenovirus 5 an Hepatozyten über das Hexon-Protein, wobei basische Reste in der Serin-Peptidase-Domäne für diese Interaktion wesentlich sind. Beim SARS-Coronavirus wird das Spike-Protein, das an Wirtsrezeptoren bindet, von Faktor Xa in Untereinheiten gespalten, was die virale Infektion erleichtert.

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