Abstract

Einführung

Invasive Candidose ist eine wichtige Ursache für Komplikationen und Todesfälle bei hospitalisierten Patienten. Amphotericin B dient seit fünf Jahrzehnten als Standardbehandlung, aber toxische Wirkungen schränken seine Anwendung oft ein. Fluconazol spielt eine Rolle bei der Behandlung von Candidämie bei Patienten ohne Neutropenie.1 Einige Candida-Arten wie Candida krusei oder Candida glabrata sind jedoch häufig resistent gegen Fluconazol. Diese Tatsache und die fungistatische Aktivität der Triazole stellen die wichtigsten Einschränkungen von Fluconazol als Erstlinientherapie bei Candidaemie dar. Nach den Studien von Mora Duarte et al.2, Reboli et al.3 und Kuse et al.4 haben sich Echinocandine als wichtige Wirkstoffe für die Behandlung der invasiven Candidose herausgestellt. Die Echinocandin-Aktivität ist fungizid und ihr Spektrum umfasst alle Candida spp. Kürzlich wurden in den Leitlinien für die Behandlung von Patienten mit invasiver Candidose und Schleimhautcandidose Fluconazol oder ein Echinocandin als Initialtherapie für die meisten erwachsenen Patienten empfohlen.5

Wir haben die vorliegende Studie mit dem Ziel durchgeführt, den Einfluss der antimykotischen Behandlung auf das Ergebnis der Blutstrominfektion mit Candida spp. in einer einzigen Einrichtung während zweier Zeiträume zu analysieren: vor und nach der Einführung von Echinocandin in die klinische Praxis.

Patienten und Methoden

Umgebung und Datenerhebung

Das Hospital Clínic in Barcelona, ein universitäres Tertiärzentrum mit 700 Betten, das eine spezialisierte und breit gefächerte medizinische, chirurgische und intensivmedizinische Versorgung für eine städtische Bevölkerung von 500 000 Menschen anbietet. Ab Januar 1991 wurde ein Programm zur Überwachung von Blutkulturen durchgeführt. Kurz gesagt, ein Spezialist für Infektionskrankheiten und ein Mikrobiologe überprüfen die Krankenblätter von Patienten mit positiven Blutkulturen. Je nach dem klinischen Kontext und den Ergebnissen der Blutkulturen, der Identifizierung der Organismen und der Empfindlichkeiten empfahlen sie eine spezifische antimikrobielle Therapie. Die Patienten wurden von der Candidämie-Diagnose bis zur 30-tägigen Nachbeobachtung, dem Tod oder der Entlassung beobachtet. Die Daten über die Candidämie-Episode werden somit prospektiv erfasst und in eine eigens für das Blutkultur-Überwachungsprogramm entwickelte Datenbank eingegeben.

Studiendesign und Einschlusskriterien

Die Art der Studie war eine Analyse der Fälle von monomikrobiellen Candida spp.-Blutstrominfektionen, die prospektiv über das zuvor beschriebene Blutkultur-Überwachungsprogramm von Januar 1994 bis Dezember 2008 erfasst wurden. Die Ethikkommission des Krankenhauses genehmigte die Studie.

Mikrobiologische Methoden

Zwischen 1994 und 1997 wurden Blutproben mit dem BACTEC NR-730 System (Becton-Dickinson Microbiology Systems) aufbereitet und routinemäßig für 7 Tage aufbewahrt. Seit 1998 verwenden wir das BACTEC 9240 System (Becton-Dickinson Microbiology Systems) mit einer Inkubationszeit von 5 Tagen. Die Isolate wurden mit Standardtechniken identifiziert, einschließlich kommerzieller Methoden, wenn diese verfügbar waren (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; und Chromagar-Platten, Becton Dickinson). Die MHKs wurden durch eine Mikroverdünnungsmethode unter Anwendung der Empfehlungen in den seit 1997 veröffentlichten CLSI-Dokumenten (M27-A-M27-A3) bestimmt.6

Patientenmerkmale

Die folgenden Daten wurden für alle Patienten erhoben: Alter, Geschlecht, vorbestehende Komorbiditäten, Prognose der Grunderkrankung, vorherige antimikrobielle Therapie, vorherige Operation (innerhalb des letzten Monats), aktuelle Verabreichung von ≥20 mg Kortikosteroiden pro Tag, Quelle der Candidämie, Leukozytenzahl, Ursprung der Infektion (ambulant oder nosokomial erworben, einschließlich des letzten konventionellen Krankenhausaufenthalts oder ambulanten Besuchs), Dauer des Krankenhausaufenthalts vor der Diagnose der Candidämie, Aufnahme auf die Intensivstation, Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung, empirische und endgültige antimykotische Behandlung, Vorliegen eines Schocks und Sterblichkeit.

Begriffsdefinition

Signifikante Candidaemie wurde definiert als eine oder mehrere Blutkulturen, die positiv für Candida spp. waren, und klinisch erkennbare Anzeichen und Symptome einer Sepsis (wie zuvor beschrieben).7 Eine Candidämie-Episode galt als nosokomial, wenn sie ≥72 Stunden nach der Einweisung stattfand oder wenn der Patient innerhalb von zwei Wochen vor der aktuellen Einweisung ins Krankenhaus eingewiesen worden war oder eine langfristige Gesundheitsversorgung (im Zusammenhang mit der Gesundheitsversorgung) erhalten hatte; andernfalls wurde die Candidämie als ambulant erworben betrachtet. Die Infektionsquelle wurde von einem leitenden Facharzt für Infektionskrankheiten bestimmt, der die Krankengeschichte des Patienten, die körperliche Untersuchung und die Ergebnisse anderer mikrobiologischer Tests und ergänzender bildgebender Untersuchungen berücksichtigte. Ein intravenöser Katheter galt als Quelle einer Candidämie, wenn bei Fehlen eines anderen klinisch erkennbaren Herdes eines der folgenden Kriterien vorlag: lokale Entzündungszeichen oder Eiterung an der Einstichstelle oder eine positive Kultur der Katheterspitze, in der dieselben Candida spp. gezüchtet wurden wie im peripheren Blut. Ab Januar 2000 wurde das folgende Kriterium in die Definition einer katheterbedingten Blutstrominfektion aufgenommen: mindestens 2 Stunden vorher das gleiche Wachstum von Mikroorganismen in einer vom Katheter gezogenen und einer von einer Venenpunktion gezogenen Blutkultur.8,9 Eine abdominale Quelle wurde definiert, wenn eine Candidaemie gleichzeitig mit einer Peritonitis oder mit einem Candida spp.-Isolat in einer abdominalen Drainage auftrat. Wenn keine fokale Infektion nachgewiesen werden konnte, wurde die Quelle als unbekannt kategorisiert.

Als Co-Morbidität wurde eine Krankheit oder Therapie definiert, die den Patienten für eine Infektion prädisponieren, die Abwehrmechanismen verändern oder eine funktionelle Beeinträchtigung verursachen könnte, wie z. B: Diabetes; Leberzirrhose; Niereninsuffizienz; Alkoholismus (>100 g Alkohol pro Tag); Konsumenten von injizierten Drogen; aktive neoplastische Erkrankung; schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; schwere Herzerkrankung mit symptomatischer Herzinsuffizienz; schwere Demenz; und Verabreichung von immunsuppressiven Medikamenten (≥20 mg Kortikosteroide pro Tag auf regelmäßiger Basis). Die Prognose der zugrundeliegenden Erkrankung wurde nach den Kriterien von McCabe und Jackson als rasch tödlich (wenn der Tod innerhalb von ≤3 Monaten zu erwarten war), letztlich tödlich (wenn der Tod innerhalb eines Zeitraums von >3 Monaten, aber <5 Jahren zu erwarten war) und nicht tödlich (wenn die Lebenserwartung ≥5 Jahre betrug) eingestuft.10

Eine antimykotische Behandlung, entweder empirisch oder endgültig (bevor bzw. nachdem die mikrobiologischen Ergebnisse und Anfälligkeiten bekannt waren), wurde als angemessen betrachtet, wenn mindestens eines der beteiligten antimykotischen Arzneimittel eine In-vitro-Aktivität gegen ein Candida spp.-Isolat aufwies und die Dosis und der Verabreichungsweg angemessen waren. Ein Schock wurde definiert als ein systolischer Druck von <90 mmHg, der nicht auf eine Flüssigkeitsbehandlung ansprach oder eine vasoaktive Arzneimitteltherapie erforderte.7 Der Tod wurde als mit der Blutstrominfektion in Zusammenhang stehend betrachtet, wenn er vor dem Abklingen der Symptome oder Anzeichen oder innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Candidaemie eintrat und wenn es keine andere Erklärung gab; andernfalls wurde der Tod innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Candidaemie als nicht mit der Episode in Zusammenhang stehend betrachtet.

Nachbeobachtung

Die Patienten wurden ab der Diagnose der Candidaemie bis 30 Tage danach, bis zum Tod im Krankenhaus oder bis zur Entlassung beobachtet.

Statistische Analyse

Statistische Analysen wurden mit dem Programm SPSS (Version 14.0; SPSS, Chicago, IL, USA) durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden entsprechend ihrer Homogenität als Mittelwert ± SD oder Median (Bereich) angegeben. Kategorische Variablen wurden mit dem χ2-Test oder dem exakten Test von Fisher (falls erforderlich) verglichen. Die quantitativen Variablen wurden mit Hilfe des Student-Fisher t-Tests oder der Varianzanalyse (ANOVA) verglichen. Nichtparametrische Tests wurden verwendet, wenn die Anwendungsbedingungen nicht anwendbar waren. Statistische Signifikanz wurde definiert als ein zweiseitiger P-Wert <0,05.

Variablen mit P ≤ 0,2 in der univariaten Analyse wurden weiter analysiert, indem eine schrittweise nicht bedingte (logistische Regression) multivariate Analyse durchgeführt wurde, um die unabhängigen Faktoren zu ermitteln, die mit der Mortalität in Verbindung stehen. Für die Analyse wurden verbundene und unverbundene Sterblichkeit (innerhalb von 30 Tagen nach der Blutstrominfektion) zusammen betrachtet, und der Studienzeitraum wurde entsprechend der Einführung von Echinocandin in der klinischen Praxis in zwei Perioden unterteilt (Periode A, 1994-2003; und Periode B, 2004-2008).

Ergebnisse

In den 15 Jahren der Studie wurden 433 monomikrobielle Blutstrominfektionen mit Candida spp. von 15 628 (3 %) positiven Blutkulturepisoden gemeldet. Tabelle 1 zeigt die epidemiologischen und klinischen Merkmale der in die Studie einbezogenen Candidämie-Episoden. Hämatologische Neoplasien und Krebserkrankungen fester Organe waren die häufigsten Komorbiditäten. Es gab 399 (92 %) Fälle von nosokomialer Ansteckung. Unbekannter Herd und Katheter waren die häufigsten Candidaemiequellen (55 % bzw. 35 %). Im ersten Untersuchungszeitraum (Zeitraum A: 1994-2003) wurden insgesamt 262 (61 %) Candidämie-Episoden registriert, während im zweiten Zeitraum (Zeitraum B: 2004-2008) 171 (39 %) Episoden erfasst wurden. Die Sterblichkeit wurde in 132 Fällen (30 %) in der gesamten Serie festgestellt. Im Zeitraum A gab es 94 (36 %) Todesfälle, im Zeitraum B 38 (22 %) (P = 0,03). Candida albicans war die häufigste Spezies (211; 49% der Fälle), gefolgt von Candida parapsilosis (77; 18%), Candida tropicalis (62; 14%), C. glabrata (50; 12%), C. krusei (20; 5%) und anderen Spezies (13; 3%).

Tabelle 2 zeigt eine univariate und multivariate Analyse der Faktoren, die mit der Sterblichkeit bei Candidämie-Episoden der Periode A verbunden sind. Alter, Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz, eine letztlich oder schnell tödlich verlaufende Prognose der Grunderkrankung, ein abdominaler Fokus, invasive mechanische Beatmung (IMV) und Schock waren in der univariaten Analyse mit der Sterblichkeit assoziiert. Dreizehn Fälle (5 %) erhielten keine antimykotische Therapie. Neun dieser 13 Fälle starben in den ersten 24 Stunden nach der Isolierung der Candidaemie, während die übrigen 4 Patienten nach der Entfernung des zentralen Venenkatheters überlebten. Einhunderteinundfünfzig (58 %) Patienten erhielten Fluconazol als antimykotische Therapie und 89 (34 %) Fälle wurden mit Amphotericin B behandelt. Unter den mit Fluconazol behandelten Patienten gab es 41 Todesfälle (27 %) und unter den mit Amphotericin B behandelten Patienten 41 (46 %) (P = 0,003). In der multivariaten Analyse waren die folgenden unabhängigen Risikofaktoren mit der Sterblichkeit in der Periode A assoziiert: Alter, Leberzirrhose, endgültige oder schnell tödliche Prognose der Grunderkrankung und Schock. Katheterbedingte Blutstrominfektionen und die Verwendung von Fluconazol als endgültige antimykotische Therapie (OR = 0,31, 95% CI = 0,16-0,60, P = 0,001) waren signifikant mit einem besseren Ergebnis verbunden.

Tabelle 3 zeigt eine univariate und multivariate Analyse der Faktoren, die mit der Mortalität bei Candidämie-Episoden der Periode B assoziiert sind. Alter, Krebserkrankung eines festen Organs, chronische Niereninsuffizienz, endgültige oder schnell tödliche Prognose der Grunderkrankung, abdomineller Fokus, IMV und Schock waren Merkmale, die in der univariaten Analyse mit der Sterblichkeit assoziiert waren. Elf Fälle (6 %) erhielten keine antimykotische Therapie aus ähnlichen Gründen wie den zuvor beschriebenen (acht Patienten starben 24 Stunden nach der Candidaemie-Episode). Einhundertdreizehn Patienten erhielten ein Triazol (26 Tote, 23 %), 30 ein Echinocandin (21 Caspofungin, 9 Anidulafungin, 3 Tote, 10 %, P = 0,08) und 9 (0 Tote) wurden mit einer Kombinationstherapie (Echinocandin und Triazol) behandelt. Tabelle 4 zeigt die wichtigsten klinischen Merkmale der Patienten je nach Therapie mit Triazol oder Echinocandin. In der multivariaten Analyse waren die folgenden unabhängigen Risikofaktoren mit der Sterblichkeit in der Periode B assoziiert: Alter, chronische Niereninsuffizienz, eine letztlich oder schnell tödliche Prognose der Grunderkrankung und Schock. Die Verwendung von Echinocandin als endgültige antimykotische Monotherapie war mit einem besseren Ergebnis verbunden (OR = 0,41, 95% CI = 0,13-1,12, P = 0,07); wenn Echinocandin allein oder in kombinierten Therapieschemata verwendet wurde, war der Unterschied statistisch signifikant (OR = 0.22, 95% CI = 0,06-0,81, P = 0,02).

Tabelle 5 zeigt Candida spp.-Isolate, antimykotische Behandlung und Ergebnisse, die im Zeitraum B gemeldet wurden.

Diskussion

Nach unseren Ergebnissen ist die Sterblichkeitsrate der Candidämie-Episoden während des Studienzeitraums deutlich zurückgegangen: von 36 % der Fälle im ersten 10-Jahres-Zeitraum auf 22 % im letzten 5-Jahres-Zeitraum. Diese niedrigere Sterblichkeitsrate fällt mit der Einführung von Echinocandin in die Therapie und mit der geringeren Verwendung von Amphotericin B-Formulierungen zusammen. Im ersten analysierten Zeitraum war die Sterblichkeit der mit Amphotericin B behandelten Patienten (46 %) höher als die Sterblichkeit der Patienten, die Fluconazol erhielten (27 %). Dieser Unterschied war in der univariaten und multivariaten Analyse statistisch signifikant. Im zweiten Untersuchungszeitraum war die Sterblichkeit der mit einem Triazol behandelten Patienten ähnlich hoch wie im vorangegangenen Zeitraum (23 %), während die Sterblichkeit der mit einem Echinocandin behandelten Patienten 10 % betrug. Bei Patienten, die Echinocandine erhielten, traten häufiger Neutropenien und seltener C. albicans auf als bei Patienten, die Fluconazol erhielten. Bei den übrigen Merkmalen der Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede je nach Therapie festgestellt. In der multivariaten Analyse war die Verwendung von Echinocandin, allein oder in Kombination mit einem Triazol, ein unabhängiger Faktor, der mit einem besseren Ergebnis verbunden war. Reboli et al.3 berichteten, dass die Wirksamkeit von Anidulafungin bei der Behandlung der invasiven Candidose höher war als die von Fluconazol. Dabei ist zu beachten, dass die in der letztgenannten Studie berichtete Sterblichkeitsrate (31,4 % in der Fluconazol-Gruppe und 22,8 % in der Anidulafungin-Gruppe) höher war als die in der vorliegenden Studie (23 % bzw. 10 %). Diese Diskrepanz in der Sterblichkeitsrate könnte auf Unterschiede im Schweregrad der Erstinfektion oder in den Merkmalen der Patienten zurückzuführen sein. Dennoch war die Sterblichkeit in beiden Studien in der Gruppe, die mit Echinocandin behandelt wurde, geringer, was wahrscheinlich auf seine fungizide und konzentrationsabhängige Wirkung gegen Candida-Spezies und seine ausgezeichnete Verträglichkeit zurückzuführen ist.11

In unserer Studie waren Alter, septischer Schock, Leberzirrhose, eine letztlich oder rasch tödlich verlaufende Prognose der Grunderkrankung und chronische Niereninsuffizienz unabhängige Risikofaktoren für die Sterblichkeit. Eine katheterbedingte Candidaemie war im ersten Zeitraum der Studie mit einem besseren Ergebnis verbunden. Diese Beobachtung konnte jedoch im zweiten Studienzeitraum nicht wiederholt werden, was wahrscheinlich auf den allgemeinen Rückgang der Sterblichkeit in unserer Serie zurückzuführen ist. Andererseits reichte die Zahl der Patienten, die ein Echinocandin erhielten, nicht aus, um die Wirksamkeit in Abhängigkeit von den verschiedenen Candida-Spezies zu analysieren. Die Sterblichkeit von Patienten mit einer Infektion mit C. albicans, C. tropicalis oder C. glabrata, die mit einem Echinocandin behandelt wurden, war niedriger als bei den mit einem Triazol behandelten Fällen. Allerdings starb 1 von 13 (8 %) Patienten mit einer C. parapsilosis-Infektion, die mit Fluconazol behandelt wurden, im Vergleich zu 1 von 7 (14 %), die mit einem Echinocandin behandelt wurden.

Es gibt mehrere potenzielle Einschränkungen unserer Studie. Erstens beträgt der Untersuchungszeitraum 15 Jahre, und wahrscheinlich haben sich in den untersuchten Jahren neben den Veränderungen in der antimykotischen Behandlung auch die Merkmale der Gesundheitsversorgung geändert. Wir haben die Studie jedoch in zwei Zeiträume unterteilt, um eine homogenere statistische Analyse durchführen zu können. Die zweite Einschränkung besteht darin, dass die Auswahl der Antimykotika-Behandlung nicht zufällig erfolgte, was auf das Design der Studie zurückzuführen ist. Andererseits liegen uns keine Daten über die Art und Dauer der anfänglichen Triazolverabreichung vor, aber wahrscheinlich wurde es in der Mehrzahl der Fälle parenteral verabreicht. Die derzeitige Praxis in unserem Krankenhaus ist die Verabreichung von oralem Triazol als Erstlinientherapie nur in Fällen mit leichter oder mittelschwerer Infektion.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass Patienten mit Candidämie, die mit Echinocandin behandelt wurden, ein besseres Ergebnis haben als diejenigen, die Triazol als Monotherapie erhielten. Diese Ergebnisse stimmen mit den letzten Leitlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) für die Behandlung der invasiven Candidiasis überein, in denen das Expertengremium ein Echinocandin für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung befürwortet.5

Finanzierung

Diese Arbeit wurde ohne finanzielle Unterstützung durchgeführt.

Transparenzerklärungen

Interessenkonflikte: keine zu deklarieren.

Anerkennungen

Diese Studie wurde teilweise auf der Forty-ninth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 2009 (M-1036) vorgestellt.