US Pharm. 2012;37(6):26-29.

Chronische Nierenerkrankung (CKD) ist definiert als anhaltende Nierenschädigung, die mit einer Verringerung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und dem Vorhandensein von Albuminurie einhergeht. Die Prävalenz von CKD hat in den letzten zwei Jahrzehnten stetig zugenommen und betraf 2004 Berichten zufolge mehr als 13 % der US-Bevölkerung.1 Im Jahr 2009 wurden mehr als 570.000 Menschen in den Vereinigten Staaten als Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) eingestuft, darunter fast 400.000 Dialysepatienten und mehr als 17.000 Transplantatempfänger.2 Ein Patient wird als ESRD-Patient eingestuft, wenn er oder sie eine Ersatztherapie benötigt, einschließlich Dialyse oder Nierentransplantation. Der Anstieg der CKD-Inzidenz wird auf die alternde Bevölkerung und die Zunahme von Bluthochdruck (HTN), Diabetes und Fettleibigkeit in der US-Bevölkerung zurückgeführt. CKD geht mit einer Reihe von Komplikationen einher, darunter Elektrolytstörungen, Mineral- und Knochenstörungen, Anämie, Dyslipidämie und HTN. Es ist bekannt, dass CKD ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) ist und dass eine reduzierteGFR und Albuminurie unabhängig voneinander mit einem Anstieg der kardiovaskulären und der Gesamtmortalität verbunden sind.3,4

HTN tritt Berichten zufolge bei 85 % bis 95 % der Patienten mit CKD (Stadien 3-5) auf.5Die Beziehung zwischen HTN und CKD ist zyklischer Natur. Eine unkontrollierte HTN ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von CKD, geht mit einem schnelleren Fortschreiten der CKD einher und ist die zweithäufigste Ursache für terminales Nierenversagen in den USA.6,7 Gleichzeitig kann eine fortschreitende Nierenerkrankung eine unkontrollierte HTN aufgrund der Volumenexpansion und des erhöhten systemischen Gefäßwiderstands verschlimmern.8-10 In mehreren Leitlinien wird die Bedeutung einer Blutdrucksenkung erörtert, um das Fortschreiten der Nierenerkrankung zu verlangsamen und die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern. Um jedoch eine adäquate Blutdruckkontrolle zu erreichen und aufrechtzuerhalten, benötigen die meisten Patienten mit CKD eine Kombination von blutdrucksenkenden Mitteln; oft müssen bis zu drei oder vier Medikamentenklassen eingesetzt werden.11

Pathophysiologie

Bluthochdruck ist eine der Hauptursachen für CKD aufgrund der schädlichen Auswirkungen, die ein erhöhter Blutdruck auf die Nierengefäße hat.12,13 Langfristig führt ein unkontrollierter, hoher Blutdruck zu einem hohen intraglomerulären Druck, der die glomeruläre Filtration beeinträchtigt. Die Schädigung der Glomeruli führt zu einem Anstieg der Proteinfiltration, was zu normal erhöhten Proteinmengen im Urin führt (Mikroalbuminurie oder Proteinurie).12,13 Mikroalbuminurie ist das Auftreten kleiner Mengen von Albumin im Urin und ist oft das erste Anzeichen von CKD. Proteinurie (Protein-Kreatinin-Verhältnis ≥200 mg/g) entwickelt sich mit fortschreitender CKD und ist mit einer schlechten Prognose sowohl für Nierenerkrankungen als auch für CVD verbunden.3,4,14

Wie bereits erwähnt, ist die Beziehung zwischen CKD und HTN zyklisch, da CKD zu HTN beitragen oder diese verursachen kann. Erhöhter Blutdruck führt zu einer Schädigung der Blutgefäße in der Niere und im gesamten Körper. Diese Schädigung beeinträchtigt die Fähigkeit der Niere, Flüssigkeit und Abfallstoffe aus dem Blut zu filtern, was zu einer Zunahme des Flüssigkeitsvolumens im Blut und damit zu einem Anstieg des Blutdrucks führt.

Stufeneinteilung von CKD

Die geschätzte GFR, mit deren Hilfe Kliniker feststellen können, wie gut die Nieren Abfallstoffe filtern, wird bei der Stufeneinteilung von CKD verwendet. DieNational Kidney Foundation definiert CKD entweder als Nierenschädigung, die durch Marker im Urin oder Blut oder durch bildgebende Verfahren festgestellt wird, mit oder ohne Veränderungen der GFR, oder als eine GFR <60 ml/min/1,73 m2 über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten.9 TABELLE 1 zeigt die Kriterien für die Stadieneinteilung gemäß den Richtlinien der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).9

Therapieziele

Patienten mit nichtdiabetischer und diabetischer CKD sollten einen Blutdruckzielwert von <130/80 mmHg haben.8-10Die Aufrechterhaltung der Blutdruckkontrolle und die Minimierung der Proteinurie bei CKD- und HTN-Patienten ist für die Verhinderung des Fortschreitens der Nierenerkrankung und der Entwicklung oder Verschlimmerung von CVD von wesentlicher Bedeutung.8,9

Die neuere Literatur deutet darauf hin, dass die Blutdruckziele bei diabetischer und nichtdiabetischer CKD auf der Grundlage des Vorliegens einer Proteinurie individualisiert werden müssen. Einige Studien haben keine Verringerung der kardiovaskulären oder renalen Folgen bei diabetischen und nichtdiabetischen CKD-Patienten gezeigt, wenn ein Blutdruckziel von <130/80 mmHg erreicht wird, verglichen mit einer Senkung des Blutdrucks auf <140/90 mmHg.15,16 Bei Patienten mit Proteinurie ist die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion, eines Nierenversagens oder des Todes jedoch geringer, wenn das niedrigere Blutdruckziel erreicht wird.15,17Es ist wahrscheinlich, dass künftige Leitlinien ein niedrigeres Blutdruckziel (<130/80 mmHg) für Patienten mit Proteinurie vorsehen, aber ein Ziel von <140/90 mmHg für Patienten ohne Proteinurie beibehalten.

Behandlung

Wirkstoffe, die nicht nur den Blutdruck senken, sondern auch die Proteinurie reduzieren, werden als Erstlinientherapie für die meisten Patienten mit CKD und HTN empfohlen; Daten deuten darauf hin, dass die Verringerung der Proteinurie langfristig erhebliche Vorteile sowohl für das Herz-Kreislauf-System als auch für die Nieren mit sich bringen kann.9Mehrere Klassen von blutdrucksenkenden Mitteln können eine Rolle bei der Behandlung von CKD und HTN spielen. Wirkstoffe, die auf das Therenin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) abzielen, wie z. B. Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB), gelten im Allgemeinen als Antihypertensiva der ersten Wahl für diese Patientengruppe.8,9,18 TABELLE 2 enthält Leitlinien zu empfohlenen blutdrucksenkenden Mitteln für Patienten mit CKD mit oder ohne Diabetes und mit oder ohne Proteinurie.

ACE-Hemmer oder ARBs: Studien haben gezeigt, dass blutdrucksenkende Mittel, die auf das Renin-Angiotensin-System abzielen, eine Verschlechterung der Nierenfunktion stärker verhindern als andere Mittel, selbst wenn ähnliche Blutdruckziele erreicht werden.19 Diese Ergebnisse wurden vor allem bei Patienten mit Proteinurie gefunden, während der Nutzen bei Patienten ohne Proteinurie weniger deutlich war. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse empfehlen die Leitlinien eine ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie als Erstlinientherapie für Patienten mit Diabetes oder Patienten mit nichtdiabetischer Nierenerkrankung, HTN und Proteinurie. Die Daten deuten darauf hin, dass ACE-Hemmer und ARB bei der Senkung des Blutdrucks und der Verringerung der Proteinurie gleichermaßen wirksam sind.20 Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse legt nahe, dass eine ACE-Hemmer-Therapie bei der Behandlung von HTN aufgrund einer 10-prozentigen Verringerung der Gesamtmortalität der ARB-Therapie überlegen sein könnte.21 Diese Ergebnisse wurden für Patienten mit HTN ermittelt und galten nicht für Patienten mit zusätzlichen Komorbiditäten wie CKD. Daher hängt die Entscheidung für einen Wirkstoff von patientenspezifischen Faktoren wie möglichen Nebenwirkungen und Kosten ab. Die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem ARB wird nicht empfohlen, da diese Kombination nachweislich die Nierenfunktion verschlechtert. Eine Kombinationstherapie aus ACE-Hemmer und ARB hat die kardiovaskuläre Mortalität oder Morbidität im Vergleich zur Monotherapie mit einem ACE-Hemmer nicht verringert.20,21

ACE-Hemmer und ARB sind im Allgemeinen gut verträglich. ACE-Hemmer können einen trockenen Husten verursachen, der leider oft eine Änderung der Therapie erfordert. ARBs werden nicht mit trockenem Husten in Verbindung gebracht. Angioödeme sind sehr selten; Patienten, die mit ACE-Hemmern oder ARBs beginnen, sollten jedoch über die Anzeichen und Symptome informiert werden, die mit Angioödemen einhergehen können.Informieren Sie die Patienten darüber, dass Angioödeme unwahrscheinlich sind, aber wenn sie Schwellungen im Gesicht (oft einschließlich der Augenlider) und/oder an den Extremitäten verspüren, sollten sie die Behandlung abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen.18

Thiazid vs. Schleifendiuretika: Bei Patienten ohne Proteinurie ist die bevorzugte Erstlinientherapie nicht eindeutig festgelegt, und es können auch andere Wirkstoffe, wie z. B. Thiazide, in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit CKD und HTN kommt es häufig zu Flüssigkeitsretention oder Flüssigkeitsüberladung. Infolgedessen sind Diuretika in ihrem Behandlungsschema häufig erforderlich. Thiazide werden für Patienten mit CKD der Stadien 1 bis 3 (GFR ≥30 mL/min) empfohlen und haben sich als wirksame Mittel zur Senkung des Blutdrucks und des CVD-Risikos erwiesen.22 Schleifendiuretika werden für Patienten mit CKD der Stadien 4 oder 5 (GFR <30 mL/min) empfohlen, da sie nachweislich das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen bei Patienten mit stark reduzierter GFR effektiver reduzieren.18 Die Langzeitwirkung von Schleifendiuretika auf kardiovaskuläre Ergebnisse ist jedoch nicht eindeutig nachgewiesen.23

Thiaziddiuretika (Chlorthalidon, Hydrochlorothiazid)und Schleifendiuretika (Bumetanid, Furosemid, Torsemid) verursachen alle eine Hyperurikämie (vermehrtes Wasserlassen). Dieser erhöhte Flüssigkeitsverlust kann zu einem Elektrolyt-Ungleichgewicht führen. Es ist wichtig, dass bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, die Elektrolyte überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie keine Elektrolytanomalien wie Hyperkaliämie oder Hypomagnesiämie erleiden. Orthostatische Hypotonie kann als Reaktion auf jedes Antihypertensivum auftreten; sie ist jedoch bei Diuretika häufig. Es ist wichtig, Patienten, die eine Diuretikatherapie beginnen, darauf hinzuweisen, dass sie sich langsam aus einer sitzenden oder liegenden Position aufrichten müssen.24,25

Kalziumkanalblocker: Kalziumkanalblocker (CCBs) gelten als Zweit- oder Drittlinientherapie bei der Behandlung von HTN bei Patienten mit CKD.8,9Während es keinen Unterschied in der blutdrucksenkenden Wirkung zwischen Nicht-Dihydropyridin-CCBs (ND-CCBs; z. B. Diltiazem, Verapamil) und Dihydropyridin-CCBs (z. B., Amlodipin, Nifedipin) haben ND-CCBs eine signifikante Verringerung der Proteinurie gezeigt, entweder wenn sie allein oder in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB eingesetzt werden.26 Aufgrund ihres Potenzials zur Verringerung der Proteinurie, zusätzlich zu ihrer blutdrucksenkenden Wirkung, sollten ND-CCBs als Zweit- oder Drittlinientherapie bei Patienten mit diabetischer CKD oder nichtdiabetischer CKD mit Proteinurie in Betracht gezogen werden. Dihydropyridin-CCBs können bei Patienten mit nicht-diabetischer CKD ohne Proteinurie als Zweitlinienmittel eingesetzt werden. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Ödeme und Verstopfung bei ND-CCBs (insbesondere Verapamil) und Rötungen und periphere Ödeme bei Dihydropyridin-Wirkstoffen.18

Aldosteronantagonisten: Aldosteron spielt beim Fortschreiten von CKD eine sehr schädliche Rolle. Aldosteronrezeptorantagonisten (z. B. Spironolacton, Eplerenon) können einen Platz in der CKD-Therapie einnehmen, wenn die Blutdruckziele mit der Erst- und Zweitlinientherapie nicht erreicht wurden. Diese Wirkstoffe haben in Humanstudien gezeigt, dass sie in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder ARB zu einer Verringerung der Proteinurie führen.27,28

Aldosteronantagonisten sind kaliumsparende Diuretika, die das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen, insbesondere wenn sie zusammen mit einem ACE-Hemmer oder ARB eingenommen werden. Es ist wichtig, dass bei Patienten, die mit kaliumsparenden Diuretika behandelt werden, der Kaliumspiegel kontrolliert wird, um sicherzustellen, dass es nicht zu Elektrolytanomalien kommt. Zu den Symptomen einer Hyperkaliämie gehören Herzrhythmusstörungen und schwere Muskelschwäche.Leider kann eine Hyperkaliämie asymptomatisch verlaufen, was die Bedeutung der Überwachung unterstreicht.18,27

Reninhemmer: Aliskiren ist der einzige Reninhemmer, der derzeit auf dem Markt ist. Er ist für die Behandlung von HTN als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Valsartan indiziert. Jüngste Daten aus der ALTITUDE-Studie haben dazu geführt, dass der Einsatz von Aliskiren in Kombination mit ACE-Hemmern oder ARBs bei Patienten mit Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 mL/min) aufgrund des erhöhten Risikos für Niereninsuffizienz, Hypotonie und Hyperkaliämie kontraindiziert ist.29Aliskiren kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen kann; sein Einsatz kann jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Stadium 4 oder 5 nicht empfohlen werden.30

Beta-Blocker: Die Daten zur Wirkung von Betablockern auf das Fortschreiten von CKD und Proteinurie sind begrenzt.27 Betablocker sind zwar nicht in TABELLE 2 aufgeführt, können aber als Zweit- oder Drittlinientherapie in Betracht gezogen werden, wenn der Patient eine zwingende Indikation für einen Betablocker hat, wie z. B. eine koronare Herzkrankheit oder chronische Herzinsuffizienz.18

Nicht-pharmakologische Empfehlungen

Chronotherapie: Bei dieser Art der Therapie werden die zirkadianen Blutdruckmuster berücksichtigt und die Verabreichung von blutdrucksenkenden Medikamenten entsprechend den Tagesmustern eingeleitet, so dass nicht mehr alle blutdrucksenkenden Medikamente am Morgen verabreicht werden. Studien haben gezeigt, dass sich die 24-Stunden-Blutdruckkontrolle bei Patienten, die CCBs abends statt morgens einnehmen, verbessert hat.31,32 In weiteren Studien wurde ein Nutzen der nächtlichen Verabreichung anderer blutdrucksenkender Medikamente wie ACE-Hemmer oder ARBs festgestellt.33,34 Eine Chronotherapie kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die ihr Blutdruckziel nicht erreichen können, wenn sie alle blutdrucksenkenden Mittel morgens einnehmen. Wenn Patienten mehr als zwei blutdrucksenkende Mittel einnehmen, kann es sinnvoll sein, zwei Mittel am Morgen und die zusätzlichen Mittel am Abend zu verabreichen.

Lebensstilmodifikation: Erhöhte körperliche Aktivität, Gewichtsabnahme und Ernährungsumstellung werden für alle Patienten mit HTN empfohlen.8 Die Änderung des Lebensstils bleibt ein wichtiger Bestandteil der Therapie von HTN, unabhängig davon, ob Patienten Medikamente benötigen, um ihr Blutdruckziel zu erreichen. Die DASH-Diät (Dietary Approaches to Stop Hypertension) legt den Schwerpunkt auf den vermehrten Verzehr von Obst und Gemüse, den Verzehr von fettarmen Milchprodukten und magerem Eiweiß sowie die Einschränkung von gesättigten Fetten. Dieser Ernährungsplan senkt den systolischen Blutdruck nachweislich signifikant, und zwar in fast gleichem Maße wie eine antihypertensive Monotherapie.35 Darüber hinaus hat sich die Verringerung der Natrium- und Alkoholaufnahme als wirksame Maßnahme zur Senkung des Blutdrucks erwiesen.8Die Einführung dieser gesunden Ernährungsgewohnheiten bei gleichzeitiger Steigerung der täglichen Aktivität erhöht den Nutzen der antihypertensiven Therapie und kann eine wesentliche Rolle bei der Erreichung der Blutdruckziele spielen.

Zusammenfassung

Die Wechselbeziehung zwischen CKD und HTN führt zu einer weiteren Betonung der Bedeutung einer Blutdruckkontrolle und der Verringerung der Proteinurie, falls vorhanden. Wirkstoffe, die neben dem Blutdruck auch die Proteinurie senken, sind in der Regel die erste Wahl, doch benötigen die Patienten oft drei bis vier blutdrucksenkende Mittel, um ihre Ziele zu erreichen und ihr Risiko für CVD und ESRD zu minimieren. Darüber hinaus sollten Änderungen des Lebensstils immer als wesentlicher Bestandteil eines antihypertensiven Therapieschemas betrachtet werden.

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung in den Vereinigten Staaten. JAMA. 2007;298:2038-2047.
2. Collins AJ, Foley RN, Chavers B, et al. U.S. renal data system 2011 annual data report. Am J Kidney Dis. 2012;59(suppl 1):evii.
3. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al.Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria withall-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: acollaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375:2073-2081.
4. Rashidi A, Sehgal AR, Rahman M, O’Connor AS. Chronische Nierenerkrankung, Diabetes mellitus und Myokardinfarkt als gleichwertige Risikofaktoren für die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten über 65 Jahren. Am J Cardiol. 2008;102:1668-1673.
5. Rao MV, Qiu Y, Wang C, Bakris G. Hypertension and CKD:Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health and NutritionExamination Survey (NHANES), 1999-2004. Am J Kidney Dis. 2008;51(suppl 2):S30-S37.
6. Botdorf J, Chaudhary K, Whaley-Connell A. Hypertension in cardiovascular and kidney disease. Cardiorenal Med. 2011;1:183-192.
7. Segura J, Ruilope L. Hypertension in moderate-to-severe nondiabetic CKD patients. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18:23-27.
8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventhreport of the Joint National Committee on Prevention, Detection,Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572.
9. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practiceguidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, andstratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266.
10. American Diabetes Association. Standards der medizinischen Versorgung bei Diabetes-2012. Diabetes Care. 2012;35(suppl 1):S1-S63.
11. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preservingrenal function in adults with hypertension and diabetes: a consensusapproach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes ExecutiveCommittees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.
12. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk,assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper for theNational Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1999;33:1004-1010.
13. Yoshioka T, Rennke HG, Salant DJ, et al. Role ofabnormal high transmural pressure in the permselectivity defect ofglomerular capillary wall: a study in early passive Heymann nephritis. Circ Res. 1987:61:531-538.
14. Sarnak M, Levey A, Schoolwerth A, et al. Kidneydisease as a risk factor for the development of cardiovascular disease: astatement from the American Heart Association Councils on Kidney inCardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, ClinicalCardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003;108:2154-2169.
15. Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematicreview: blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuriaas an effect modifier. Ann Intern Med. 2011;154:541-548.
16. Cushman C, Evan GW Byington RP, et al. The ACCORDstudy group. Intensive Blutdruckkontrolle bei Typ-2-Diabetesmellitus. N Engl J Med. 2010;363:1575-1585.
17. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Effects oflosartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes andnephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
18. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensiveagents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(suppl 1):S1-S290.
19. Remuzzi G, Chiurchiu C, Ruggenenti P. Proteinuria predicting outcome in renal disease: nondiabetic nephropathies (REIN). Kidney Int Suppl. 2004;66:S90-S96.
20. Sharma P, Blackburn RC, Parke CL, et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptorblockers for adults with early (stage 1 to 3) non-diabetic chronicickidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(10):CD007751.
21. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality inhypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials ofrenin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998patients. Eur Heart J. 2012 Apr 17; Epub ahead of print.
22. Wichtige Ergebnisse bei Hochrisikohypertonikern, die auf Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer oder Kalziumkanalblocker vs. Diuretika randomisiert wurden: der Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatmentto Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.
23. Musini VM, Wright JM, Bassett K, Jauca CD. Blutdrucksenkende Wirksamkeit von Schleifendiuretika bei primärer Hypertonie. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD003825.
24. Microzide (Hydrochlorothiazid orale Kapseln) Packungsbeilage. Watson Pharma, Inc: Morristown, NJ; 2011.
25. Chlorthalidon Tabletten zum Einnehmen Packungsbeilage. Mylan Pharmaceuticals, Inc: Morgantown, WV; 2006.
26. Bakris GL, Weir MR, Secic M, et al. Differentialeffects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathyprogression. Kidney Int. 2004;65:1991-2002.
27. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, et al.Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidneydisease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:542-551.
28. Mehdi UF, Adams-Huet B, Raskin P, et al. Addition ofangiotensin receptor blockade or mineralocorticoid antagonism to maximalangiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2641-2650.
29. Aliskiren-haltige Medikamente: Mitteilung zur Arzneimittelsicherheit – neue Warnung und Kontraindikation. MedWatch.April 20, 2012.www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm301120.htm?source=govdelivery;4/20/2012.Accessed May 1, 2012.
30. Trimarchi H. Die Rolle von Aliskiren bei der Blutdruckkontrolle und Nierenprotektion. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2011;4:41-48.
31. Portaluppi F, Vergnani L, Manfredini R, et al.Time-dependent effect of isradipine on the nocturnal hypertension inchronic renal failure. Am J Hypertens. 1995;8:719-726.
32. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Dose andadministration-time dependent effects of nifedipine GITS on ambulatoryblood pressure in hypertensive subjects. Chronobiol Int. 2007;24:471-493.
33. Hermida RC, Ayala DE. Chronotherapie mit dem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor Ramipril bei essentieller Hypertonie: Verbesserte Blutdruckkontrolle mit Dosierung vor dem Schlafengehen. Hypertension. 2009;54:40-46.
34. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administrationtime-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure inhypertensive subjects. Hypertension. 2003;42:283-290.
35. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects onblood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches toStop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group.N Engl J Med. 2001;344:3-10.