Abstract

Die Pharmakotherapie wird häufig zur Behandlung der allergischen Rhinitis (AR) eingesetzt, führt jedoch häufig nicht zu einer angemessenen Kontrolle der Symptome. Eine Allergie-Immuntherapie (AIT) sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine symptomatische Behandlung nicht ausreicht. Die AIT gewinnt zunehmend an Aufmerksamkeit, da sie die Symptome lindern und die Lebensqualität verbessern kann und durch die Veränderung des Krankheitsverlaufs auch nach Abschluss der Behandlung eine nachhaltige Wirkung erzielt. Die Wirksamkeit muss jedoch für jedes einzelne AIT-Produkt auf der Grundlage modernster Studien nachgewiesen werden. Die meisten Produkte können keine wirkliche Wirksamkeit und kein krankheitsveränderndes Potenzial für sich beanspruchen, da es an Belegen für eine solche Wirkung aus soliden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudien fehlt. Das Potenzial eines spezifischen Immuntherapieprodukts sollte anhand von vier Nutzenebenen bewertet werden, die in der Leitlinie der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur klinischen Entwicklung von AIT-Produkten definiert sind. Diese unterscheiden klar zwischen der Wirksamkeit der Symptomlinderung im ersten Jahr, der Wirksamkeit über zwei bis drei Behandlungsjahre, der anhaltenden Wirksamkeit und Krankheitsmodifikation am Ende der Behandlung und der anhaltenden Abwesenheit von allergischen Symptomen in den Jahren nach der Behandlung. Bei der Wahl eines bestimmten AIT-Produkts sollte der Arzt den Grad der Evidenz und das Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen, da die Lebensqualität des Patienten und die potenzielle Langzeitwirkung des Produkts wichtige Komponenten seiner Gesamtkostenwirksamkeit sind. Ohne den Nachweis eines anhaltenden klinischen Nutzens und einer Krankheitsveränderung nach Beendigung der Behandlung lassen sich Behauptungen über einen langfristigen wirtschaftlichen Nutzen bestimmter AIT-Produkte nicht rechtfertigen. In diesem Beitrag werden die Belege erörtert, die für eine kritische Bewertung von Produktaussagen in gesundheitsökonomischen Analysen zum Vergleich von AIT-Produkten unerlässlich sind.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Die wirtschaftlichen Auswirkungen der allergischen Rhinitis und der potenzielle Nutzen der Allergie-Immuntherapie

Allergische Rhinitis (AR) hat eine hohe Prävalenz und betrifft zwischen 17 und 29 % der Bevölkerung in Europa. Sie hat messbare Auswirkungen auf die Gesellschaft wie auch auf den einzelnen Patienten, da ihre Auswirkungen auf den Schlaf und die Verringerung der Arbeitsleistung und der Lebensqualität sowohl für den Patienten als auch für das Gesundheitssystem mit Kosten verbunden sind. Darüber hinaus entwickeln 40 % der Patienten mit AR Asthma, was diese Auswirkungen und ihre Kosten noch verstärkt. AR verschlechtert auch die Asthmasymptome und die Asthmakontrolle, wenn beide Erkrankungen gleichzeitig auftreten.

Die kontinuierliche Zunahme von Atemwegsallergien verursacht erhebliche direkte und indirekte wirtschaftliche Auswirkungen. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung hat gezeigt, dass in der EU die vermeidbaren indirekten Kosten pro unzureichend behandeltem Allergiepatienten aufgrund von Fehlzeiten und Präsentismus zwischen 55 und 151 Mrd. EUR pro Jahr liegen, was 2.405 EUR pro unbehandeltem Patienten pro Jahr entspricht.

Etwa 15 % der europäischen Bevölkerung erhalten eine symptomatische Langzeitbehandlung für Allergien und/oder Asthma, was sie zum häufigsten Grund für eine Langzeitbehandlung in der pädiatrischen Bevölkerung macht; die verfügbaren Behandlungsoptionen sind jedoch mit einem unterschiedlichen Maß an Kosteneffizienz verbunden. Jüngste Meta-Analysen kamen zu dem Schluss, dass sowohl die subkutane Immuntherapie (SCIT) als auch die sublinguale Immuntherapie in Tropfen- oder Tablettenform (SLIT) im Vergleich zu Placebo die Symptome der saisonalen allergischen Rhinopathie wirksam reduzieren, wobei eine Verringerung der Symptom- und Medikamentenwerte um mehr als 20 % im Vergleich zu Placebo zu verzeichnen ist. SCIT und SLIT sind auch langfristig wirksamer als Antihistaminika und Montelukast und haben eine vergleichbare klinische Wirkung wie Kortikosteroide.

In den ARIA-Leitlinien heißt es eindeutig, dass neben der Wirksamkeit auch die Kostenwirksamkeit der Behandlung nachgewiesen werden muss. Bei der Überarbeitung der ARIA-Leitlinien im Jahr 2010 wurde eine weitere Untersuchung der Kosteneffektivität der SLIT gefordert – ein Bedarf, der inzwischen weitgehend erfüllt wurde.

Die aktuellen ökonomischen Belege unterstützen die Kosteneffektivität der Allergie-Immuntherapie (AIT) im Vergleich zur symptomatischen Medikation, aber die veröffentlichten Studien, die die Vergleichsstudien auswerten, sind in Bezug auf das klinische Studiendesign und die Interpretation der angewandten Methodik uneinheitlich. In der jüngsten Studie wiesen 23 der 24 von Hankin und Cox untersuchten Studien auf signifikante Kosteneinsparungen durch AIT (für SCIT und SLIT) im Vergleich zur symptomatischen Behandlung hin. In den 6 Fällen dieser Analyse, in denen die SLIT mit der SCIT verglichen wurde, wurden in 4 Fällen signifikante Kosteneinsparungen durch die SLIT festgestellt.

Die durchschnittliche Wirksamkeit eines Produkts in Studien muss jedoch nicht unbedingt mit der Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten übereinstimmen, und die Kosteneffizienz des Produkts für den Einzelnen kann daher vom Mittelwert abweichen, es sei denn, es besteht eine gute Übereinstimmung zwischen den Sensibilisierungen des Einzelnen und dem für die Behandlung ausgewählten AIT-Produkt. Für die einzelnen Patienten sind unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten geeignet. Nur wenige Patienten sind auf nur ein Allergen sensibilisiert, obwohl nicht alle Sensibilisierungen klinisch relevant sind. Der Leitfaden der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur klinischen Entwicklung von Produkten für die spezifische Immuntherapie zur Behandlung allergischer Erkrankungen befasst sich mit diesem Thema und empfiehlt eine sorgfältige Auswahl der Allergenquelle (Allergenextrakte oder gereinigte Allergene) in Bezug auf die in klinischen AIT-Studien untersuchte Population. Die Empfehlungen der ARIA-Leitlinien stützen sich auf alle verfügbaren Belege, die je nach ihrer Qualität in Kategorien eingeteilt sind. Eines der Kriterien für diese Einstufung ist das Ausmaß, in dem die verfügbaren Nachweise direkt auf Zielpatienten, Interventionen und Ergebnisse angewandt werden können.

Die pharmakotherapeutische Behandlung der saisonalen AR verschafft den meisten Patienten eine symptomatische Erleichterung, die je nach Medikamentenklasse zwischen 5 und 19 % über der Placebobehandlung liegt; die Tatsache, dass die Mehrheit der Patienten mehrere Medikamente benötigt, weist jedoch eindeutig darauf hin, dass dieser Ansatz bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Erkrankung unzureichend ist. In allen Fällen endet die Linderung, wenn die Behandlung abgesetzt wird.

Wenn die Symptome durch eine Pharmakotherapie nur unzureichend kontrolliert werden können, sollten die Wirksamkeit und der längerfristige Nutzen einer Immuntherapie in Betracht gezogen werden. Im Gegensatz zur Pharmakotherapie sind AIT-Produkte nachweislich sowohl eine wirksame symptomatische Behandlung – mit einer relativen Veränderung gegenüber Placebo von bis zu 35 % – als auch ein potenziell dauerhafter Schutz gegen künftige Reaktionen auf das spezifische Allergen. Die wichtigste Triebfeder für evidenzbasierte klinische Entscheidungen am Behandlungsort ist der langfristige Nutzen der anhaltenden krankheitsmodifizierenden Fähigkeiten von AIT, mit dem damit verbundenen wirtschaftlichen Vorteil der anhaltenden Immunogenität.

Die Wahl der langfristigen Behandlung der saisonalen AR ist für den Kliniker eine komplexere Entscheidung, als es auf den ersten Blick erscheinen mag, und hat gesundheitsökonomische Auswirkungen sowohl für den Kliniker als auch für das Gesundheitssystem. Im Gegensatz zur Symptombehandlung ist das optimale Ziel der Immuntherapie eine nachhaltige Wirkung, die sich aus Veränderungen im Immunsystem des Einzelnen ergibt. Die Entscheidung für ein bestimmtes Produkt mit einem solchen Nutzen muss auf einer zugelassenen Indikation beruhen, die sich aus gut konzipierten klinischen Studien ergibt, wie sie von der EMA oder den entsprechenden nationalen Behörden empfohlen werden.

Die derzeitige produktspezifische Evidenzbasis ist jedoch häufig unzureichend oder begrenzt, und ihre Qualität ist sehr unterschiedlich. Die Qualität klinischer Studien kann von der Studienkonzeption über die Leistungsberechnung bis hin zur Berichterstattung variieren. Darüber hinaus reicht die Dauer der Studien von einer einzigen Pollensaison bis zu 3 Jahren oder mehr. Daher sind die in der Literatur veröffentlichten Ergebnisse das Ergebnis heterogener klinischer Studiendesigns, mit unterschiedlichen primären Ergebnisparametern und unterschiedlicher statistischer Robustheit. In einigen Studien werden Daten aus Kurz- und Langzeitstudien kombiniert oder indirekte Vergleiche angestellt, was dazu führt, dass viele Studien für eine Metaanalyse nicht in Frage kommen. Klinische Studien von ausreichender Dauer, um langfristige Behauptungen zu untermauern, sind selten und können nicht für alle Immuntherapieprodukte verallgemeinert werden. Außerdem kann nicht davon ausgegangen werden, dass die Ergebnisse von Studien mit erwachsenen Probanden auch für Kinder gelten und umgekehrt.

Interpretation von Studienergebnissen

Die CONSORT-Erklärung (Consolidated Standards of Reporting Trials) wies bereits 2001 darauf hin, dass zum vollständigen Verständnis der Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) deren Planung, Durchführung, Analyse und Interpretation von den Autoren völlig transparent dargestellt werden muss. Die CONSORT-Autoren fügten hinzu, dass die Berichterstattung über RCTs trotz jahrzehntelanger Aufklärungsbemühungen immer noch verbesserungsbedürftig sei, und das CONSORT-Statement wurde entwickelt, um diesen Prozess durch die Verwendung einer Checkliste und eines Flussdiagramms zu unterstützen.

In der 2011 durchgeführten Studie zur Anwendung des CONSORT-Statements auf Immuntherapie-Studien wurde die Berichterstattung über 46 doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte SCIT- und 48 SLIT-Studien bewertet, die zwischen 1996 und 2009 veröffentlicht wurden. Davon erfüllten nur 4,2 % der randomisierten, kontrollierten SLIT-Studien alle Kriterien der CONSORT-Erklärung zur Verbesserung der Qualität der Berichte über randomisierte Parallelgruppenstudien. Eine unvollständige Randomisierung wurde in 33 %/32 % (SCIT/SLIT) festgestellt; eine Power-Analyse wurde nur in 33 %/27 % (SCIT/SLIT) berichtet. Eine Intention-to-treat-Analyse wurde nur in 1 (2,2 %) SLIT-Studie berichtet, und eine modifizierte Intention-to-treat-Analyse wurde in 1 (2,2 %) SCIT-Studie und 2 (4,4 %) SLIT-Studien verwendet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Qualität der Berichterstattung über die meisten Immuntherapie-Studien gering ist und dass die Anwendung der CONSORT-Kriterien gefördert werden sollte.

Es gibt keine veröffentlichten und validierten Werte für die minimalen klinisch bedeutsamen Unterschiede für solche kombinierten Symptom-Medikations-Scores in der Immuntherapie. Der von der Weltallergieorganisation (WAO) empfohlene Schwellenwert für die klinische Relevanz einer primären Wirksamkeitsanalyse liegt bei 20 % über dem Placebo-Wert, wobei zu berücksichtigen ist, dass eine Verringerung des Symptomscores um 20 % je nach dem anfänglichen Schweregrad der Symptome und den zur Messung des Schweregrads verwendeten Scores und Algorithmen variieren kann. Bei der Interpretation der Ergebnisse veröffentlichter AIT-Studien sollte auch sorgfältig auf die analysierte Population (Intention-to-Treat, vollständiger Analysesatz vs. Per-Protocol-Population) und die Darstellung des primären Endpunkts vs. Post-Hoc-Analyse geachtet werden. Die Robustheit von Studien muss von der Größe der Patientenstichprobe abhängen, die erforderlich ist, um zu einem Ergebnis mit einem Signifikanzniveau von beispielsweise p > 0,05 zu gelangen.

Die daraus resultierende Evidenz muss für jedes Produkt nachgewiesen werden, und die Evidenz von einem Produkt darf nicht auf andere übertragen werden. Der Nachweis der kausalen Rolle des betreffenden Allergens muss durch geeignete Tests (Hautprick und allergenspezifisches IgE) und den Ausschluss einer klinisch überlappenden Relevanz anderer Allergene, gegen die der Patient sensibilisiert ist, erbracht werden, bevor die Behandlung durchgeführt wird. Die Erfüllung der oben genannten Kriterien ist entscheidend, um eine valide Grundlage für die Durchführung einer Kosten-Wirksamkeits-Analyse eines einzelnen Produkts zu schaffen.

EMA-Leitlinien und Pharmakoökonomie

Die EMA stimmt zu, dass langfristige Strategien, einschließlich der AIT, eine wichtige Rolle bei der Behandlung von AR neben der symptomatischen Pharmakotherapie spielen. Ihre Leitlinien enthalten detaillierte Vorgaben für die Gestaltung von Studien, einschließlich der Diagnose von Patienten mit einer Vorgeschichte von IgE-vermittelten Erkrankungen wie AR/Rhinokonjunktivitis oder allergischem Asthma, die sich bei saisonalen Allergien über mindestens zwei aufeinander folgende Jahre und bei ganzjährigen Allergien über ein Jahr erstrecken. Die Tests auf spezifische Allergene werden mit dem Ziel durchgeführt, Mehrfachsensibilisierungen so weit wie möglich auszuschließen. Patienten mit einer Komorbidität von AR und allergischem Asthma sollten von Wirksamkeitsstudien zu Asthma ausgeschlossen werden.

Die Versuchsstrategie sollte eine frühe Bestimmung der Reizbarkeit bei gesunden Personen und eine vorläufige Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit umfassen, gefolgt von Dosisfindungsstudien, Tests zur Bestimmung immunologischer Veränderungen und Bestätigungsstudien. Geeignete primäre und sekundäre Endpunkte werden detailliert spezifiziert.

Die EMA erkennt zwar an, dass signifikante Ergebnisse zur Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie bei AR/Rhinokonjunktivitis nach der Auswertung einer einzigen Pollensaison oder einer oder zwei Kontrollperioden bei ganzjährigen Allergien erzielt werden können, sie ist jedoch der Ansicht, dass das Hauptziel der spezifischen Immuntherapie eine anhaltende Wirkung aufgrund von Veränderungen im Immunsystem ist, die nur in Langzeitstudien nachgewiesen werden kann. Vor allem hält die EMA folgende unterschiedliche Aussagen für möglich, die jedoch von der Dauer der Studie abhängen:

1 Behandlung allergischer Symptome: Wirksamkeit in der ersten Pollensaison

2 Anhaltende klinische Wirkung: Aufrechterhaltung der Wirksamkeit während 2-3 Behandlungsjahren

3 Langfristige Wirksamkeit und krankheitsmodifizierende Wirkung: Anhaltende Wirksamkeit in den Nachbehandlungsjahren

4 Heilung der Allergie: Anhaltende Abwesenheit von allergischen Symptomen

Um eine langfristige Wirksamkeit und einen echten krankheitsmodifizierenden Effekt nachzuweisen, sind daher Daten erforderlich, die mehr als ein Nachbehandlungsjahr umfassen.

Während Cochrane-Metaanalysen die Wirksamkeit und Sicherheit von sublingualen Tropfen oder Tabletten bei saisonaler Rhinitis und Konjunktivitis bestätigt haben, stimmen die angewandten klinischen Entwicklungsstrategien nicht durchgängig mit den EMA-Leitlinien überein, und es besteht eine große Heterogenität der Ergebnisse aufgrund unterschiedlicher Einschlusskriterien, Ergebnisse, Dosierungen und Dauer der Studien.

Zusätzliche Schwierigkeiten beim Vergleich der von klinischen Studien vorgelegten Evidenz wurden kürzlich von Calderon et al. in einer Studie über randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien für SLIT bei saisonaler AR aufgezählt, die zwischen 2009 und 2013 durchgeführt wurden. In der Studie wurde festgestellt, dass allein aufgrund der Anzahl der bewerteten Symptome und deren Definition große Unterschiede bei der maximalen täglichen Symptomzahl möglich sind. Die Methoden zur Zuweisung der täglichen Medikamentenpunktzahl hängen davon ab, welche Medikamente zugelassen sind und wie sie gewichtet werden. Auch die Methoden zur Bewertung von Studien variieren, ebenso wie die Studiendesigns und Analysemethoden.

Die Folge dieser Heterogenität ist, dass nicht jedes Produkt das gleiche Maß an Wirksamkeit gemäß den EMA-Wirksamkeitsangaben aufweist. Daher ist es für den Kliniker wichtig, die Wirksamkeit des einzelnen Produkts laut Etikett kritisch zu bewerten.

Kosten-Wirksamkeits-Analysen verwenden derzeit einen 9-Jahres-Zeithorizont bei der Bewertung, daher sind Langzeitstudien für die Extrapolation besser geeignet, da sie zusätzliche Daten einschließlich der Auswirkungen einer krankheitsverändernden Wirkung auf die Gesundheitsbudgets liefern. Beim Vergleich der Kosteneffizienz verschiedener Produkte sollte die zugelassene Produktindikation berücksichtigt werden, die in der Regel den Grad der klinischen Evidenz widerspiegelt. Krankheitsverändernde Langzeiteffekte sind nur für wenige Produkte nachgewiesen worden. Um gültige Schlussfolgerungen ziehen zu können, muss man sich dieser Probleme bewusst sein, um zwischen Produkten, die nur eine symptomatische Linderung bewirken, und Produkten, die eine krankheitsmodifizierende Langzeitwirkung haben, zu unterscheiden.

Was bedeutet dies für den Leistungserbringer im Gesundheitswesen in Bezug auf die Behandlungsoptionen?

Ökonomische Bewertungen unterstützen den Einsatz von AIT zur Ergänzung der symptomatischen Behandlung bei Patienten mit saisonaler Allergie, die schwerwiegend ist oder durch eine symptomatische Behandlung allein nicht kontrolliert werden kann. Der Mangel an Studien für viele Produkte und die Unterschiede in der Methodik und Qualität der gesundheitsökonomischen Modelle, die für die verschiedenen Produkte verwendet werden, machen einen direkten Vergleich jedoch schwierig. Alle vier von der EMA definierten Wirksamkeitsstufen bieten eine valide Grundlage für eine produktspezifische Bewertung, um genau festzustellen, welche Behauptungen in Bezug auf den langfristigen Patientennutzen und die Kosteneffizienz stichhaltig sind.

Bei der Auswahl von Behandlungsoptionen für unkontrollierte oder schwere AR müssen Kliniker den Hintergrund der Budgetbeschränkungen der Kostenträger im Gesundheitswesen gegen den zusätzlichen langfristigen Nutzen einer krankheitsmodifizierenden Behandlung sowohl für den Patienten als auch die Kostenträger abwägen. Verschreibungsentscheidungen sollten auf validen Belegen für den tatsächlichen langfristigen Nutzen der verschiedenen Behandlungsoptionen und dem anerkannten Potenzial der Produkte zur Linderung der Symptome und/oder zur Veränderung der Krankheit beruhen. Je mehr Studien abgeschlossen werden, desto einheitlicher dürften die Standards für die Planung und Durchführung von Studien werden, was eine wirksamere Behandlung ermöglicht. In der Zwischenzeit werden Kliniker und Kostenträger ermutigt, geeignete produktspezifische Studien zu konsultieren, um die Wirksamkeit gemäß den vier von der EMA definierten Wirksamkeitsstufen nachzuweisen.

Danksagung

Die Autoren danken Dr. Vivienne Kendall von Copentown Healthcare Consultants.

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