Lewis arbeitete einst als Telefonverkäufer für Autoalarmanlagen, ein Job, den er verabscheute. Seinen ersten Fernsehauftritt hatte er als schnöseliger Student in einer frühen Folge der englischen Dramaserie A Touch Of Frost (1993). In Robinson Crusoe (1997) war er als Patrick Conner zu sehen. In Jonathan Kents Inszenierung von Hamlet spielte er Laertes. Diese Inszenierung wurde von Steven Spielberg gesehen, der Lewis später für die Rolle des Richard Winters in Band of Brothers besetzte, die erste von mehreren Rollen, die ihm einen glaubwürdigen amerikanischen Akzent abverlangte.
Im Jahr 2000 war er in der Serie Hearts and Bones in der Rolle der Dervla Kirwan zu sehen.
Danach spielte Lewis die Rolle des Soames Forsyte in der ITV-Serie The Forsyte Saga, die ihm positive Kritiken einbrachte. Er kehrte in die USA zurück, um in Dreamcatcher mitzuspielen, einem Film von Lawrence Kasdan über einen Mann, der von einem bösen Außerirdischen besessen wird. Die Figur ist Amerikaner, aber wenn er besessen ist, nimmt er einen britischen Akzent an. Im Anschluss an diese Rolle spielte er in Keane einen psychisch labilen Mann aus Manhattan, der auf der Suche nach seiner verschwundenen Tochter ist. Trotz des schlechten Einspielergebnisses des Films wurde Lewis’ Leistung in dieser Rolle sehr gut bewertet.
Er spielte Jeffrey Archer in dem TV-Special Jeffrey Archer: The Truth. Seit 2004 hat er in einer Reihe von Filmen mitgewirkt sowie 2005 in der BBC-Fernsehadaption von Shakespeares Komödie Much Ado About Nothing im Rahmen der Staffel ShakespeaRe-Told. Lewis spielte die Rolle des Yassen Gregorovich in dem Film Stormbreaker. Im Jahr 2006 spielte er in Stephen Poliakoffs BBC-Drama Friends and Crocodiles mit. Er trat mehrmals als Gastmoderator in der BBC-Sendung Have I Got News for You auf: am 10. November 2006, am 1. Mai 2009, am 18. November 2010, am 27. April, am 9. November 2012 und am 31. Oktober 2014.
Im Jahr 2008 spielte Lewis die Hauptrolle des Charlie Crews in der US-Fernsehserie Life auf NBC. Die Serie feierte ihre Premiere in den USA am 26. September 2007 und war von dem Streik der Writers Guild of America 2007-08 betroffen. Nur die Hälfte der Folgen der ersten Staffel wurde produziert. Trotzdem wurde die Serie 2008 mit einem AFI Award für die beste Fernsehserie ausgezeichnet. Obwohl die Serie von den Kritikern gelobt wurde, wurde sie bei ihrer Rückkehr in der folgenden Fernsehsaison von einem Abend zum anderen verschoben und schließlich von NBC abgesetzt, um den Sendeplatz für das billigere Abendprogramm The Jay Leno Show freizumachen.
Lewis spielte im folgenden Jahr die Hauptrolle in The Baker, einem Film unter der Regie seines Bruders Gareth. Damian übernahm eine Nebenrolle als Rizza in The Escapist, den er auch mitproduzierte. Er spielte die Hauptrolle in Martin Crimps Version von Molières Komödie The Misanthrope, die im Dezember 2009 am Comedy Theatre in London Premiere hatte. Weitere Darsteller waren Tara Fitzgerald, Keira Knightley und Dominic Rowan.
Seit 2010 spielt Lewis den Tory-Premierminister Simon Laity in zwei Staffeln von Number 10 auf BBC Radio 4.
In dem Film Will von 2011 spielte er Gareth, den Vater eines 11-jährigen Liverpool F.C. Fans.
Von 2011 bis 2013 hatte Lewis eine Hauptrolle als Gunnery Sergeant Nicholas Brody in der Showtime-Serie Homeland. 2013 sprach er Gedichte für The Love Book App, eine “interaktive Anthologie von Liebesliteratur, die von Allie Byrne Esiri entwickelt wurde”.
Seit 2016 spielt er den Milliardär Bobby Axelrod in der Showtime-Serie Billions.
Lewis wurde 2014 für seine Verdienste um die Schauspielerei zum Officer of the Order of the British Empire (OBE) ernannt.
In einem Interview mit James Corden im CBS-Fernsehen im Februar 2021 schlug Prinz Harry scherzhaft vor, dass Lewis ihn in zukünftigen Episoden der Netflix-Serie “The Crown” spielen solle.