Management der Allergie gegen Heparine in der postoperativen Versorgung: Subkutane Allergie und intravenöse Verträglichkeit
Cornelia S. Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatologie Online Journal 14 (9): 4

1. Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universität Würzburg, Deutschland. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Leiterin der Hautklinik, Universität Würzburg. [email protected]
3. Abteilung für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universität Würzburg, Deutschland. [email protected]

Abstract

Juckende erythematöse oder ekzematöse Plaques um Injektionsstellen sind recht häufige Nebenwirkungen der Heparinbehandlung und sind klinische Symptome einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen Heparine. In den meisten Fällen führt eine Umstellung der subkutanen Therapie von unfraktioniertem auf niedermolekulares Heparin oder eine Behandlung mit Heparinoiden aufgrund der ausgeprägten Kreuzreaktivität zu keiner Besserung. Interessanterweise wurde nachgewiesen, dass Patienten mit einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen subkutan injizierte Heparine in kontrollierten Provokationstests die intravenöse Gabe von Heparin tolerieren. Ein Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Heparine vom verzögerten Typ erhielt das Heparinoid Danaparoid subkutan zur Thromboseprophylaxe nach einem orthopädischen Eingriff. Nach den ersten Injektionen entwickelten sich ekzematöse Plaques; die Verabreichung des Antikoagulans wurde fortgesetzt und führte trotz der Behandlung mit topischen und oralen Glukokortikoiden allmählich zu einem generalisierten Ekzem. Der Patient benötigte jedoch eine weitere Antikoagulation. Nach dem Absetzen der subkutanen Injektionen und der Umstellung auf intravenöses Heparin kam es zu einer raschen Besserung und einem Abklingen der Hautläsionen. Daher kann in Fällen einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen subkutan injizierte Heparine die Umstellung von subkutaner auf intravenöse Heparinverabreichung gerechtfertigt sein.

Einleitung

Die Immobilisierung nach gelenk- und knochenchirurgischen Eingriffen erfordert eine peri- und postoperative Thromboseprophylaxe. In den meisten Fällen werden subkutan applizierte unfraktionierte oder niedermolekulare Heparine zur Antikoagulation eingesetzt. Juckende erythematöse oder ekzematöse Plaques um die Injektionsstellen sind recht häufige Nebenwirkungen der Heparinbehandlung und sind die klinischen Symptome einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegenüber Heparinen. Die übliche Latenzzeit für die Entwicklung charakteristischer Läsionen während der laufenden Therapie beträgt 7 bis 10 Tage; bei vorheriger Sensibilisierung und erneuter Exposition treten die Hautläsionen innerhalb von 1 bis 3 Tagen auf. Das Spektrum der Hautläsionen reicht von leichten Erythemen mit geringer Infiltration bis zu typischen ekzematösen Plaques mit Papulovesikeln auf einem infiltrierten erythematösen Hintergrund. Seltener, in Fällen, in denen die subkutane Injektion trotz lokaler Reaktion fortgesetzt wird, kann ein generalisiertes Ekzem oder Exanthem mit Akzentuierung um die Injektionsstellen beobachtet werden. Allergietests bei Patienten in diesen Studien mit einem Panel verschiedener Heparinpräparate ergaben eine umfangreiche Kreuzreaktivität zwischen den Heparinen, die eine kausale Rolle von Konservierungsmitteln, die manchmal der Heparinlösung zugesetzt werden, wie Natriummetabisulfit, Benzylalkohol oder Chlorocresol, ausschloss.

In den meisten Fällen führt eine Umstellung der subkutanen Therapie von unfraktioniertem auf niedermolekulares Heparin oder eine Behandlung mit Heparinoiden aufgrund der starken Kreuzreaktivität nicht zu einer Verbesserung. Theoretisch kann intravenös verabreichtes Heparin bei sensibilisierten Personen (d. h. Patienten mit einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen subkutane Heparine) über den Blutkreislauf in die Haut gelangen und einen hämatogenen generalisierten Ekzemausschlag auslösen. Frühere Berichte und unsere früheren Studien zeigen jedoch, dass Patienten mit einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ die intravenöse Anwendung von Heparin in kontrollierten Provokationstests zu einem späteren Zeitpunkt tolerieren können.

Klinische Zusammenfassung

Nach intramedullärer Stabilisierung einer langen Spiralfraktur des Humerus einschließlich des Humeruskopfes mit einem Verriegelungsnagel, wurde einer 69-jährigen fettleibigen Frau (Body-Mass-Index = 45) mit einer Überempfindlichkeit gegen Heparine vom verzögerten Typ in der Vorgeschichte zweimal täglich subkutan das Heparinoid Danaparoid (Orgaran™, enthält das Konservierungsmittel Natriummetabisulfit) zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen verabreicht. Ein Jahr zuvor hatte sie nach subkutaner Injektion von Enoxaparin (Clexane™, enthält kein Konservierungsmittel) bzw. Dalteparin (Fragmin™, enthält kein Konservierungsmittel) lokale Rötungen und Juckreiz verspürt. Diesmal entwickelte sie nur einen Tag nach der ersten Injektion von Danaparoid ein infiltriertes Erythem mit Papeln und Bläschen um die Injektionsstellen herum, das mit einer allergischen Kontaktdermatitis vereinbar ist. Die Patientin benötigte eine weitere Antikoagulation, und die subkutanen Injektionen wurden fortgesetzt, zunächst am Unterbauch, später auch an nicht betroffenen Stellen der Oberschenkel. In den folgenden Tagen entwickelte sich ein generalisierter ekzematöser Ausschlag, der weder durch topische noch durch orale Glukokortikoide kontrolliert werden konnte.

Am 6. postoperativen Tag wurde die Patientin von der orthopädisch-chirurgischen Abteilung in die dermatologische Abteilung verlegt. Sie wies ein generalisiertes Ekzem am Rumpf und den proximalen Extremitäten auf (Abb. 1a, 1b, 1c). Die klinische Untersuchung zu diesem Zeitpunkt zeigte Injektionsstellen an den Oberschenkeln, wo die ekzematösen Plaques immer noch eine runde Form hatten (Abb. 1d).

Die Histopathologie zeigte eine epidermale Spongiosis, begleitet von einem oberflächlichen perivaskulären lymphozytären Infiltrat (Abb. 2a, 2b).

Abbildung 1a	Abbildung 1b

Abbildung 1c	Abbildung 1d

Abbildung 1. 1a: Generalisierter ekzematöser Ausschlag 6 Tage nach Beginn der Antikoagulationstherapie mit subkutanen Danaparoid-Injektionen zweimal täglich. 1b: Intertriginöse Regionen zeigen eine Akzentuierung der ekzematösen Hautentzündung, z. B. Nahaufnahme der submammären Region. 1c: Danaparoid-Injektionen wurden an den ersten 3 Tagen in den Unterbauch verabreicht. Am 6. Tag waren aufgrund des Zusammenwachsens und der Ausbreitung der ekzematösen Läsionen am Unterbauch die ursprünglichen einzelnen Plaques um die Injektionsstellen nicht mehr zu erkennen. 1d: Ab Tag 4 wurde Danaparoid in den Oberschenkel injiziert. Hier ist trotz Konfluenz und Ausbreitung der Ekzeme noch eine Injektionsstelle zu erkennen.

Abbildung 2a	Abbildung 2b
Abbildung 2a & 2b. Die Histopathologie zeigt dermale Lymphozyten, die die spongiotische Epidermis infiltrieren und das ekzematöse klinische Erscheinungsbild verursachen.

Unter Berücksichtigung der klinischen Präsentation und der früheren Allergieanamnese des Patienten wurde die Diagnose einer verzögerten Hypersensitivität gegen subkutane Heparine und Heparinoide gestellt. In Anbetracht unserer bisherigen Erfahrungen mit Patienten mit intravenöser Heparintoleranz beschlossen wir, die subkutanen Heparinoid-Injektionen abzusetzen und unfraktioniertes Heparin (Liquemin™) intravenös (15.000 IE/24h) ohne vorherige Allergietests zu verabreichen. Während der intravenösen Heparintherapie und der gleichzeitigen topischen Anwendung von Glukokortikoiden klang das Ekzem innerhalb einer Woche ab.

Diskussion

Allergien gegen subkutan injizierte Heparine sind ein häufiges Problem bei der postoperativen Versorgung von orthopädischen Patienten, die aufgrund der Immobilisation eine Antikoagulation benötigen. Aufgrund der Komplikation der Antikörper-vermittelten Heparin-induzierten Thrombozytopenie wurde zunächst nach alternativen Heparinoiden gesucht. Obwohl Danaparoid bei der Bindung durch Heparin-induzierte Antikörper eine sehr geringe Kreuzreaktivität mit Heparin aufweist, führte es bei der Erzeugung einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ zu einer Kreuzreaktion mit Heparin. Eine Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen Heparine wird in der Regel durch die Exposition der Haut bei subkutanen Injektionen ausgelöst. Weibliches Geschlecht und Fettleibigkeit sind Risikofaktoren für die Entwicklung einer Überempfindlichkeit gegenüber Heparinen vom verzögerten Typ, was auf hormonelle und metabolische Einflüsse schließen lässt. Die intravenöse Anwendung von Heparin bei sensibilisierten Personen kann theoretisch zu einem generalisierten Ekzem führen. Interessanterweise entwickeln die betroffenen Patienten nur auf subkutan verabreichte Heparine und Heparinoide allergische Symptome, tolerieren aber die intravenöse Verabreichung. Eine Erklärung für dieses Phänomen könnte eine unspezifische Bindung von Heparinen an Proteine und andere Makromoleküle nach subkutaner Injektion sein. In diesem Zusammenhang hängen die Unterschiede in der Präsentation und Verarbeitung von Heparin-Antigenen wahrscheinlich von der Art der Verabreichung ab. Die antigenen Determinanten des Heparinmoleküls sind jedoch noch nicht aufgeklärt. Bei der Differentialdiagnose erythematöser und ekzematöser Plaques nach subkutaner Heparinbehandlung ist stets an die wichtigste Bedingung zu denken: Heparin-induzierte Hautnekrosen können zunächst einer Heparin-Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ ähneln.

Aufgrund der postoperativen Ruhigstellung und zusätzlicher Risikofaktoren wie Adipositas war bei unserer Patientin eine Antikoagulation zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen unbedingt erforderlich. Um das beste Behandlungsschema unter diesen Umständen zu bestimmen, müssen mehrere Punkte berücksichtigt werden. Erstens besteht ein hohes Maß an Kreuzreaktivität zwischen allen unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen. Daher ist eine einfache Umstellung auf ein anderes subkutanes Heparinpräparat nicht ratsam. Eine generalisierte ekzematöse Dermatitis ist das Zeichen einer hochgradigen Sensibilisierung auf Heparine und Heparinoide, d. h. auf anionische Polysaccharide. Pentosanpolysulfat (ein halbsynthetisches Heparinoid) und das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux sind ebenfalls anionische Polysaccharide, so dass eine Kreuzreaktivität wahrscheinlich ist. Rekombinante Hirudine (Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin) und andere direkte Thrombininhibitoren, wie Argatroban, sind mögliche Alternativen zur intravenösen Antikoagulation mit Heparinen. Die Verwendung dieser alternativen Präparate kann jedoch eine Herausforderung darstellen, da es keine Gegenmittel für den Fall einer Überdosierung gibt und Blutungskomplikationen auftreten können. Darüber hinaus haben Desirudin, Bivalirudin und Argatroban Anwendungsbeschränkungen, und es ist offensichtlich, dass trotz der Zulassung neuer Antikoagulanzien Heparine das Medikament der ersten Wahl bleiben .

Dieser Fallbericht veranschaulicht wichtige Aspekte der Allergie vom verzögerten Typ gegen subkutan injizierte Heparine und liefert einen Ansatz für die Behandlung betroffener Patienten im klinischen Alltag:

1. Bei einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen Heparine ist der hohe Grad an Kreuzreaktivität verschiedener anionischer Polysaccharide, d.h. Heparine und halbsynthetische Heparinoide, zu berücksichtigen.

2. Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind keine Alles-oder-Nichts-Reaktionen, sondern können je nach Grad der Sensibilisierung ein Spektrum von Symptomen aufweisen. Patienten mit einem eher geringen Grad der Sensibilisierung entwickeln möglicherweise nur erythematöse Plaques um die Injektionsstellen. Eine schwere Sensibilisierung, wie in unserem Fall, beginnt mit einer ausgeprägten lokalen ekzematösen Reaktion. Die Fortsetzung der Heparininjektionen kann in solchen Fällen jedoch zur Entwicklung eines generalisierten Hautausschlags führen.

3 Die intravenöse Verabreichung von Heparin wird in der Regel von Patienten mit einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen subkutan injizierte Heparine und Heparinoide vertragen. In dringenden Fällen kann die intravenöse Verabreichung von Heparin ohne vorherige Allergietestung notwendig und nach den aktuellen Daten gerechtfertigt sein.

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