Abstract

Die Spiegel verschiedener Hormone schwanken in Abhängigkeit vom Licht- und Dunkelzyklus und werden auch durch Schlaf, Ernährung und allgemeines Verhalten beeinflusst. Die Regulierung und der Stoffwechsel mehrerer Hormone werden durch Wechselwirkungen zwischen den Auswirkungen des Schlafs und dem intrinsischen zirkadianen System beeinflusst; die Spiegel von Wachstumshormon, Melatonin, Cortisol, Leptin und Ghrelin sind stark mit dem Schlaf und der zirkadianen Rhythmik korreliert. Es gibt auch endogene zirkadiane Mechanismen, die der Regulierung des Glukosestoffwechsels dienen, und ähnliche Rhythmen im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel, die durch die Wirkung verschiedener Uhrengene reguliert werden. Schlafstörungen, die sich negativ auf die hormonellen Rhythmen und den Stoffwechsel auswirken, werden auch mit Fettleibigkeit, Insulinunempfindlichkeit, Diabetes, hormonellem Ungleichgewicht und Appetitstörungen in Verbindung gebracht. Eine Störung des zirkadianen Rhythmus, die typischerweise durch Schichtarbeit verursacht wird, kann sich aufgrund einer gestörten Glukose- und Lipidhomöostase, eines umgekehrten Melatonin- und Cortisolrhythmus und des Verlusts der Rhythmizität der Uhrengene negativ auf die Gesundheit auswirken.

1. Einleitung

Der Mensch schläft etwa ein Drittel seines Lebens, aber die endogenen Mechanismen, die dem Schlaf und seiner Rolle in der Homöostase zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig geklärt. Die zirkadiane Uhr ist ein autonomer Mechanismus, der einen Organismus darauf vorbereitet, auf Zell-, Organ- und Organismusebene gemäß einer Transkriptions-Translations-Rückkopplungsschleife auf äußere Reize zu reagieren. Das zirkadiane System zeichnet sich durch eine endogene Rhythmik (d. h. eine unabhängige Oszillation) und die Fähigkeit aus, seinen Zeitplan in Abhängigkeit von äußeren Faktoren zu verschieben. Der suprachiasmatische Nukleus (SCN), der sich im vorderen Hypothalamus oberhalb des Chiasma opticum befindet, ist der wichtigste Ort für die Regulierung des zirkadianen Rhythmus. Das Feuern der Neuronen im SCN überträgt die zirkadianen Rhythmen und ist auch an der Koordinierung des peripheren Uhrensystems beteiligt. Neben dem zirkadianen Zeitgebersystem sind auch das Schlafstadium, das Erregungsniveau, die schnellen Augenbewegungen (REM) und der Langsamschlaf wichtige Faktoren für die zirkadianen Rhythmen. Die Modelle Process S und Process C stellen Versuche dar, den Mechanismus der Schlafregulation zu beschreiben. Nach dem Process-S-Modell nimmt das homöostatische Schlafbedürfnis im Wachzustand zu und im Schlaf ab. Das Modell des Prozesses C bezieht sich auf eine Neigung zur zirkadianen Modulation während des Schlafs. Das Zusammenspiel der im Zwei-Prozess-Modell beschriebenen Prozesse bestimmt die Schlafqualität und -dauer sowie das Erregungs- und Leistungsniveau. Der Spiegel verschiedener Hormone schwankt in Abhängigkeit vom Licht- und Dunkelheitszyklus und wird auch durch Schlaf, Ernährung und allgemeines Verhalten beeinflusst. Die Regulierung dieser Hormone wird durch Wechselwirkungen zwischen den Auswirkungen des Schlafs und dem intrinsischen zirkadianen System beeinflusst, so dass es zu gesundheitlichen Beeinträchtigungen durch hormonelle oder metabolische Ungleichgewichte kommen kann, wenn der Schlafzyklus und das intrinsische Zeitsystem nicht synchronisiert sind. In dieser Übersicht wird der Zusammenhang zwischen Schlaf, Stoffwechsel und den Spiegeln verschiedener Hormone erörtert, insbesondere im Hinblick auf die Auswirkungen von Schlafstörungen und Störungen des zirkadianen Systems auf die Hormon- und Stoffwechselfunktionen.

2. Schlaf und Hormone

Einige Hormone sind am Schlaf und an der zirkadianen Rhythmik beteiligt.

Die Wachstumshormonspiegel sind während des Schlafs erhöht und erreichen ihren Höhepunkt unmittelbar nach dem Einsetzen des Schlafs. In einer früheren Studie stieg der Wachstumshormonspiegel, der während des Schlafs alle 30 Sekunden gemessen wurde, während des Langsamschlafs (SWS) im Vergleich zu den Stadien 1 und 2 und dem REM-Schlaf deutlich an. Das Wachstumshormon wird während des Schlafs intermittierend ausgeschüttet, was mit dem zyklischen Charakter des SWS zusammenhängen könnte. Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung, die durch häufige Schlafstörungen gekennzeichnet sind, wiesen im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere nächtliche Wachstumshormonplasmaspiegel auf. Eine Wachstumshormonersatztherapie bei pädiatrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel verstärkte die langsame EEG-Oszillation.

Melatonin weist eine robuste zirkadiane Rhythmik auf. Studien mit konstanten Routine- und erzwungenen Desynchronisationsprotokollen zeigen, dass die Melatoninspiegel während der biologischen Nacht höher sind als am Tag. Die Melatonin-Sekretionsbahn verläuft vom SCN zum paraventrikulären Nukleus (PVN) und weiter zum oberen thorakalen Rückenmark, zum Ganglion cervicalis superior und zur Zirbeldrüse. Melatonin spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des menschlichen Schlafs. Die Verabreichung von Melatonin mit verzögerter Freisetzung oder in transdermaler Form verringert die Schlaflatenz, erhöht die Gesamtschlafdauer und verbessert die Aufrechterhaltung des Schlafs. Die Verabreichung von Melatonin erhöht die Schlafspindelfrequenz im EEG. Betablocker haben melatoninsupprimierende Eigenschaften; bei Patienten, die Atenolol in Verbindung mit Melatonin einnahmen, verbesserten sich die Gesamtwachzeit und der Schlaf. In einer Studie mit Probanden mit Halswirbelsäulenverletzung und beeinträchtigter Melatoninproduktion verbesserte sich die Schlafeffizienz im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit normalen Melatoninwerten. In einer anderen Studie wurde die durchschnittliche Schlafeffizienz von gesunden Probanden, denen exogenes Melatonin verabreicht wurde, während der zirkadianen Nacht, in der endogenes Melatonin vorhanden war, um 88 % erhöht. Melatonin hatte keinen Einfluss auf den Schlafbeginn oder die Körperkerntemperatur. Die Wirksamkeit von Melatonin hielt über die gesamte Studie an und hatte keinen signifikanten Einfluss auf den Anteil des SWS- oder REM-Schlafs. Melatonin hat auch eine chronobiotische Wirkung und kann die Aufrechterhaltung eines optimalen Schlaf-Wach-Zyklus erleichtern. Blinde Probanden mit einer freilaufenden zirkadianen Rhythmusstörung wurden nach der Verabreichung von Melatonin in einen 24-Stunden-Rhythmus gebracht.

Bei Verwendung eines konstanten Routineprotokolls erreichten die Konzentrationen des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) ihr Maximum und ihr Minimum in der Mitte der biologischen Nacht bzw. des biologischen Nachmittags. Die Gesamtkonzentrationen von Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) waren nicht mit der zirkadianen Rhythmik verbunden. Es wurde eine negative Korrelation zwischen TSH-Spiegeln und SWS festgestellt.

Cortisol weist eine zirkadiane Rhythmik auf; sein Spiegel steigt in der Mitte der biologischen Nacht schnell an und erreicht am biologischen Morgen seinen Höhepunkt. Cortisol wird während der 24 Stunden pulsierend ausgeschüttet und weist einen zirkadianen, ultradianen Rhythmus auf. Die pulsierende Sekretion des Gonadotropin-Releasing-Hormons verhindert die Desensibilisierung des Rezeptors. Der SCN steht im Zentrum des Spektrums dieser Rhythmusregulation. Die dieser Regulation zugrunde liegende Hormonbahn projiziert vom SCN zum sub-PVN und zum dorsomedialen Kern des Hypothalamus (DMH) und dann zum medialen parvozellulären Teil des PVN, der das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) stimuliert. Der an der Cortisolregulierung beteiligte neuronale Pfad projiziert vom SCN zum PVN und dann über das Rückenmark zur Nebennierenrinde. Der Cortisolspiegel sinkt während SWS; es wurde auch über einen zeitlichen Zusammenhang zwischen SWS und verminderten Cortisolspiegeln berichtet. Die intravenöse Infusion von Cortisol erhöhte den SWS und verringerte den REM-Schlaf; über den Mechanismus, der diesem Effekt zugrunde liegt, berichtete Steiger, dass die Cortisolinfusion CRH unterdrückt und dadurch den SWS in Übereinstimmung mit einem negativen Rückkopplungsmechanismus verringert.

Ghrelin und Leptin fördern bzw. unterdrücken die Nahrungsaufnahme. Der Ghrelinspiegel steigt vor den gewohnten Essenszeiten an und sinkt danach. Mehrere Studien haben den Zusammenhang zwischen Schlaf und Hormonspiegeln untersucht. Nach intravenöser Injektion von Ghrelin wurden erhöhte Wachstumshormonspiegel und ein erhöhter Anteil an SWS sowie ein verringerter REM-Schlaf beobachtet. In einer Studie an Nagetieren nahm nach einer Leptininfusion der SWS zu und der REM-Schlaf ab. Ältere männliche Tiere, denen Ghrelin verabreicht wurde, wiesen in der Folge einen erhöhten Anteil von Phase 2 und SWS-Schlaf und einen verringerten Anteil von Phase 1 und REM-Schlaf auf. Es wurde auch über erhöhte Ghrelinspiegel während des Frühschlafs und eine abgeschwächte Ghrelinreaktion während des Schlafentzugs berichtet. In einer anderen Studie wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen Ghrelinspiegeln und Schlafstadien festgestellt. Was Leptin betrifft, so waren die Werte in einer Studie während der biologischen Nacht erhöht und erreichten am biologischen Morgen ihren Höhepunkt. Scheer et al. berichteten jedoch über keine Schwankungen des Leptinspiegels in Abhängigkeit von zirkadianen Rhythmen.

3. Zirkadiane Regulierung des Kohlenhydratstoffwechsels

Tägliche Oszillationen im Glukosestoffwechsel wurden immer wieder berichtet. Der Glukoseverbrauch steigt mit der körperlichen Aktivität und ist im Wachzustand höher als im Schlaf. Es gibt Hinweise darauf, dass auch andere Faktoren mit den Oszillationen des Glukosestoffwechsels in Zusammenhang stehen, darunter zirkadiane Regulationsmechanismen. Ratten, denen der suprachiasmatische Nukleus läsioniert wurde, wiesen keine 24-Stunden-Rhythmusschwankungen in der Basalglukosekonzentration auf. In einer kürzlich durchgeführten systemischen Untersuchung wurde festgestellt, dass die SCN-PVN-Achse des autonomen Nervensystems eine entscheidende Rolle bei den täglichen Rhythmen der hepatischen Glukoseproduktion spielt. Die Glukosehomöostase beinhaltet die Koordination exogener (Verdauung und Absorption) und endogener (Glukoneogenese und -verwertung) Mechanismen. Es ist bekannt, dass die zirkadiane Uhr der Hepatozyten die Glukosehomöostase reguliert. In mehreren Studien wurden die Gene untersucht, die mit den zellulären zirkadianen Rhythmen des Glukosestoffwechsels in Verbindung stehen. Mutierte ClockΔ19-Mäuse zeichnen sich durch eine verringerte Oszillation des hepatischen Glykogenspiegels und der Glykogensynthase-Expression und -Aktivität aus. Bei BMAL1-Knockout-Mäusen fehlt die rhythmische Expression von hepatischen Glukoseregulationsgenen wie PEPCK, und es wird eine übertriebene Glukose-Clearance beobachtet. Kryptochrom CRY1 und Kryptochrom CRY2 werden in der Leber rhythmisch exprimiert, was die hepatische Glukoneogenese moduliert. Eine erhöhte CRY1-Expression während des Nacht-Tag-Übergangs reduzierte die glukoneogene Genexpression im Nüchternzustand, was mit erhöhten intrazellulären cAMP-Konzentrationen einherging. Ein Zusammenhang zwischen Melatonin und Glukosestoffwechsel wurde ebenfalls festgestellt. Mäuse mit Melatoninrezeptor-Knockout exprimieren weiterhin zirkadianes PER1 und zeigen eine erhöhte Insulinsekretion aus den Inseln und veränderte zirkadiane Rhythmen des Insulintranskripts. Eine weitere In-vivo- und In-vitro-Studie ergab, dass die Melatonin-Inkubation die Glucagon-Expression und -Sekretion verstärkt; die langfristige orale Verabreichung von Melatonin führte bei Ratten zu einem Anstieg des Plasmaglucagons.

4. Zirkadiane Regulierung des Lipidstoffwechsels

Der Lipidstoffwechsel weist ebenfalls tägliche Rhythmen auf. Bei Ratten nimmt die Cholesterin- und Lipidabsorption während der Hoch- (d. h. Dunkelphase) bzw. Niedrigaktivitätsphasen zu bzw. ab; solche tageszeitlichen Schwankungen der Lipidabsorption werden bei ClockΔ19-Mutantenmäusen nicht beobachtet. Mehrere Gene, die am Fettstoffwechsel im Darm beteiligt sind und für Apolipoprotein B (Apob), das intestinale Fettsäurebindungsprotein (Fabp) und das intestinale mikrosomale Triglyzerid-Transportprotein (Mtp) kodieren, weisen zirkadiane Rhythmen auf. Die Hemmung der Uhr und von PER2 erhöhte die alkoholinduzierte intestinale Hyperpermeabilität, was auf eine Rolle der zirkadianen Gene bei der Regulierung der intestinalen Permeabilität schließen lässt. Mutante Mäuse mit zirkadianer Uhr weisen niedrige und unrhythmische Plasmaspiegel freier Fettsäuren und Glycerin, eine verminderte Lipolyse und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Fasten auf. Eine Störung der zirkadianen Uhr fördert die Anhäufung von Triglyceriden im weißen Fettgewebe und die Hypertrophie der Adipozyten. Uhrenmutante Mäuse zeigten Hyperlipidämie, Lebersteatose, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Die tägliche Oszillation der Plasmatriglyceride war bei BMAL1-Mutanten gestört. BMAL1 spielt auch eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Adipozyten und der Lipogenese in Nagetierstudien. BMAL1-Mutantenmäuse zeigten einen erhöhten Respirationsquotienten, was darauf hindeutet, dass BMAL1 an der Verwertung von Fett als Energiequelle beteiligt ist. Nocturnin-Knockout-Mäuse (eine durch die Uhr regulierte Deadenylase) weisen nach der Aufnahme von Nahrungsfetten einen verringerten Chylomikron-Transit ins Plasma auf.

5. Auswirkungen von Schlafstörungen auf Hormone und Stoffwechsel

Erhöhte Nahrungsaufnahme und verringerte körperliche Aktivität sind beide wichtige Faktoren bei der Entwicklung von Fettleibigkeit; epidemiologische Studien zeigen, dass die weltweite Prävalenz von Fettleibigkeit weiter zunimmt. Auch die Schlafdauer könnte mit der Entwicklung von Fettleibigkeit in Verbindung stehen. Schlafmangel beim Menschen kann das Adipositasrisiko erhöhen. Laut einer Umfrage der National Sleep Foundation lag die durchschnittliche Schlafdauer amerikanischer Erwachsener im Jahr 2008 bei 6 Stunden und 40 Minuten, verglichen mit 8 Stunden und 30 Minuten im Jahr 1960. Querschnittsstudien zeigen eine positive Korrelation zwischen Schlafmangel und Adipositasrisiko. Mehrere prospektive Studien liefern deutliche Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Schlafmangel und Fettleibigkeit. In einer britischen Studie wurde festgestellt, dass eine verkürzte Schlafdauer bei Kleinkindern (<10,5 Stunden/Tag) das Adipositasrisiko im Alter von 7 Jahren erhöhen könnte. Sugimori et al. untersuchten den Schlaf und den Body-Mass-Index (BMI) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 und 6 Jahren; eine Schlafdauer von <9 Stunden wurde mit einem erhöhten Adipositasrisiko bei Männern in Verbindung gebracht. In einer 5-Jahres-Follow-up-Studie wurde Schlafentzug mit einem höheren BMI 5 Jahre später bei den damaligen Jugendlichen in Verbindung gebracht. Eine kurze Schlafdauer in der Kindheit wurde mit Übergewicht 3 Jahre später in Verbindung gebracht. In einer Längsschnittstudie wurde der Zusammenhang zwischen der Schlafdauer und langfristigen Veränderungen der viszeralen Adipositas untersucht. Das viszerale Fettgewebe (VAT) wurde während der 6-jährigen Nachbeobachtungszeit mittels Computertomographie untersucht. Kurz- (<6 Std./Tag) und Langschläfer (>9 Std./Tag) nahmen signifikant mehr VAT zu; außerdem schützte der Wechsel von einem Kurz- zu einem Durchschnittsschläfer vor VAT-Zunahme. Diese Studien deuten darauf hin, dass es einen Zusammenhang zwischen Schlafmangel und Adipositasrisiko gibt. In einer anderen Studie wurden Schlafdauer und Ernährungsqualität bei Jugendlichen miteinander in Beziehung gesetzt; Personen mit unzureichendem Schlaf wiesen im Vergleich zu Personen mit optimaler Schlafdauer (≥9 Stunden) niedrigere Werte für den Ernährungsqualitätsindex auf.

Schlafmangel ist ein Risikofaktor für Diabetes mellitus. In einer epidemiologischen Studie mit einer Erwachsenenstichprobe wurde ein Zusammenhang zwischen kurzer Schlafdauer und Diabetes mellitus-Risiko nachgewiesen. Auch in einem systematischen Übersichtsartikel war eine verkürzte Schlafdauer ein Risikofaktor für Diabetes. In einer Laborstudie wurde eine Auswirkung von Schlafmangel auf die Stoffwechsel- und Hormonfunktionen festgestellt. Gesunde junge Männer durften sechs Nächte lang nur 4 Stunden pro Nacht schlafen (Schlafdefizit), gefolgt von einer sieben Nächte dauernden 12-stündigen Erholungsphase (Schlaferholungsphase). Die Glukosetoleranz und die Thyreotropinkonzentration waren während des Schlafentzugs signifikant erniedrigt. Außerdem waren die abendliche Cortisolkonzentration und die Aktivität des sympathischen Nervensystems während des Schlafentzugs erhöht, während der auch die Leptinwerte am niedrigsten waren. Die HOMA-Antwort (Homöostatisches Modell der Bewertung; Insulin-Glukose /22,5) war im Zustand der Verschuldung signifikant höher als im Zustand der Erholung. Erhöhte HOMA-Werte sind ein Anzeichen für eine verminderte Glukosetoleranz und/oder Insulinempfindlichkeit. In einer Studie, in der die Auswirkungen von 4,5 und 8,5 Stunden Schlaf bei gesunden Erwachsenen verglichen wurden, waren der phosphorylierte Akt und die gesamte Akt-Reaktion, die einen kritischen Schritt im Insulin-Signalweg darstellen, bei Schlafentzug verringert. Die Studie deutet auch darauf hin, dass Schlafmangel zu einer Insulinresistenz auf der Ebene der Zellsignale führt. Der Zusammenhang zwischen Schlafdauer und metabolischem Syndrom wurde in einer japanischen Studie untersucht. Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden je nach Schlafdauer in fünf Gruppen eingeteilt. Kurz- und Langschläfer wiesen ein deutlich stärkeres metabolisches Syndrom und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren auf (U-förmige Kurve). Um die Auswirkungen der Schlafeinschränkung auf pädiatrische Patienten zu untersuchen, wurde ein ausbalancierter Crossover-Versuch durchgeführt, bei dem die Probanden die Schlafdauer um 1,5 Stunden pro Nacht erhöhten oder verringerten. In der Gruppe mit der längeren Schlafdauer wurden die Nahrungsaufnahme, der Nüchternleptinspiegel und das Körpergewicht gesenkt. In einer Schlafstudie mit Aktigraphie schliefen die Probanden drei Wochen lang 1,4 Stunden pro Nacht, woraufhin die Insulinsensitivität zunächst abnahm und sich dann auf den Ausgangswert erholte. Die Leptinkonzentration wurde gesenkt und das Körpergewicht blieb unverändert. Eine akute Schlafeinschränkung, z. B. 4 Stunden in 3 aufeinander folgenden Nächten, verringerte die Insulinempfindlichkeit bei gesunden normalgewichtigen männlichen Jugendlichen. Wurden erwachsene Probanden auf zwei Drittel ihrer üblichen Schlafdauer beschränkt, so erhöhte sich ihre Kalorienaufnahme, ohne dass sich der Energieverbrauch oder die Leptin- und Ghrelinkonzentrationen änderten; 5 Tage mit 4 Stunden Schlaf waren mit einem Anstieg von Glukose, Insulin, Cortisol und Leptin, einer Verringerung der Triglyceride und keiner Veränderung der Testosteronwerte verbunden. In einer anderen Studie hatte eine Schlafeinschränkung auf 4 Stunden pro Nacht für 4 Tage keine Auswirkungen auf die Glukose-, Insulin- oder Leptinprofile, ohne dass es Hinweise auf eine erhöhte Insulinresistenz gab.

In einer randomisierten, klinischen Crossover-Studie von Spiegel et al. wurden die Leptin- und Ghrelinspiegel im Plasma gemessen und subjektive Bewertungen von Hunger und Appetit während des Schlafentzugs und der Erholung vorgenommen. Die Probanden wiesen einen 18%igen Rückgang von Leptin (ein anorexigenes Hormon), einen 24%igen Anstieg von Ghrelin (ein orexigenes Hormon), einen 24%igen Anstieg des Hungers und einen 23%igen Anstieg des Appetits auf, wenn der Schlaf auf 4 Stunden begrenzt war. Der Appetit auf kohlenhydratreiche Nahrungsmittel war während des Schlafentzugs um 32% erhöht; diese Daten lassen vermuten, dass die Menschen bei Schlafentzug mehr Kalorien zu sich nehmen, weil sie hungriger sind und weniger satt werden. Eine andere Studie untersuchte die Auswirkungen von Schlafentzug auf die Energieaufnahme. In einem randomisierten Crossover-Design schliefen gesunde Freiwillige 14 Tage lang 5,5 oder 8,5 Stunden pro Nacht. Die Probanden mit Schlafentzug nahmen während der regulären Mahlzeiten ähnlich viel Energie zu sich wie die Probanden mit 8,5-Stunden-Schlafentzug, verzehrten aber mehr Kalorien aus Zwischenmahlzeiten. Der durchschnittliche Anstieg der aus Zwischenmahlzeiten stammenden Kalorien betrug etwa 220 kcal/Tag, was darauf hindeutet, dass eine anhaltende Schlafeinschränkung die Menge, Zusammensetzung und Verteilung der menschlichen Nahrungsaufnahme verändern könnte. Die Beschränkung der Schlafenszeit auf 6,5 Stunden bei Jugendlichen war mit einem erhöhten Verzehr von Nahrungsmitteln mit hohem Kalorien- und Glykämieindex verbunden. Die neuronalen Mechanismen, die den Auswirkungen der Schlafbeschränkung auf die Nahrungsaufnahme zugrunde liegen, wurden vor kurzem mit einem Paradigma der funktionellen Magnetresonanztomographie untersucht. Nach fünf Nächten mit einer Schlafdauer von 4 Stunden wurden gesunden Probanden während des Fastens gesunde oder ungesunde Nahrungsmittel angeboten. Die Reaktion auf ungesunde Nahrungsmittelreize war bei Schlafentzug in belohnungs- und nahrungsempfindlichen Hirnregionen größer. In einer anderen Bildgebungsstudie zeigten Probanden mit Schlafentzug eine verringerte Aktivität in appetitempfindlichen Regionen des frontalen und insulären Kortex und eine erhöhte Aktivität der Amygdala während einer Aufgabe zur Bewertung der Lebensmittelbeliebtheit.

Bereits eine einzige Nacht mit totalem Schlafentzug kann den Energieverbrauch und den Stoffwechsel beeinflussen; bei Probanden mit 24-stündigem Wachzustand waren der Ruhe- und der postprandiale Energieverbrauch vermindert; die morgendlichen Plasmaghrelin-, nächtlichen und tagsüber zirkulierenden Thyreotropin-, Cortisol- und Noradrenalin-Konzentrationen waren erhöht. Auch die morgendlichen postprandialen Plasmaglukosekonzentrationen waren im Vergleich zu Kontrollpersonen, die 8 Stunden geschlafen hatten, niedriger. In einer anderen Studie erhöhte eine Nacht mit vollständigem Schlafentzug den Leptinspiegel, war jedoch nicht mit Veränderungen des Adiponektin- oder Cortisolspiegels oder des Blutdrucks, der Herzfrequenz oder des Hungergefühls verbunden.

Eine verminderte Schlafqualität könnte sich negativ auf den Glukosestoffwechsel auswirken, selbst wenn die Gesamtschlafdauer unverändert bleibt. Tasali et al. unterdrückten den SWS bei gesunden Probanden mit akustischen Reizen unterschiedlicher Frequenz und Intensität, so dass der tiefe NREM-Schlaf durch einen flachen NREM-Schlaf ersetzt wurde, ohne die Probanden zu wecken. Wurde der tiefe NREM-Schlaf in drei aufeinander folgenden Nächten unterdrückt, nahm die Insulinsensitivität ab, ohne dass es zu einem angemessenen kompensatorischen Anstieg des Insulins kam. Daher war die Glukosetoleranz verringert und das Diabetesrisiko entsprechend erhöht. Das Ausmaß der Abnahme der Insulinsensitivität korrelierte stark mit dem Ausmaß der Verringerung der SWS. Diese Daten weisen auf eine Rolle der SWS bei der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase hin. In einer ähnlich angelegten Studie waren die morgendlichen Plasmaglukose- und Seruminsulinreaktionen nach selektiver SWS-Suppression signifikant erhöht.

Akuter oder chronischer Schlafentzug kann zu Appetitstörungen führen und das Risiko einer Gewichtszunahme erhöhen, was wiederum zu Insulinresistenz, Glukoseintoleranz und einem gleichzeitig erhöhten Risiko für Diabetes mellitus führt. Bei schlafgestörten Patienten kann die Schlafstörung zu einem kumulativen Schlafdefizit führen, das eine erhöhte sympathische Nervenaktivität und ein erhöhtes Cortisol am Abend zur Folge hat. In diesem Szenario könnten Insulinresistenz, Gewichtszunahme und Diabetes entstehen.

6. Auswirkung der zirkadianen Störung auf Hormone und Stoffwechsel

Die Melatoninwerte von Schichtarbeitern während der Nachtarbeit und des Tagesschlafs waren im Vergleich zu denen von Tagarbeitern signifikant niedriger, und das Serumcortisol am Morgen nach der Arbeit und nach dem Schlaf war ebenfalls um 24 % und 43 % niedriger. Eine chronische Verringerung des Melatoninspiegels und eine gestörte Cortisolsekretion bei Nachtschichtarbeitern könnten eine krebserregende Wirkung haben. Der Prolaktinspiegel wurde jedoch während der rotierenden Schichtarbeit nicht verändert.

Nachtschichtarbeiter sind durch signifikant höhere postprandiale Glukose-, Insulin- und Triacylglycerinreaktionen gekennzeichnet. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass Schichtarbeit mit einer erhöhten Inzidenz von metabolischem Syndrom, Fettleibigkeit und Diabetes einhergeht. Nachtarbeiter weisen einen größeren Anteil an Körperfettmasse, eine geringere Insulinsensitivität, erhöhte Triglyceride und eine abgeschwächte Ghrelin-Suppression und Xenin-Freisetzung nach einer Mahlzeit auf. Xenin, ein Peptid, das vor allem im oberen Darm abgesondert wird, hat bekanntermaßen eine sättigende Wirkung. Schichtarbeit wird mit einer erhöhten Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in Verbindung gebracht. In einer Schlaflaborstudie wurde eine Abweichung des zirkadianen Rhythmus mit dem menschlichen Stoffwechsel in Verbindung gebracht. Scheer et al. setzten ein 11-tägiges erzwungenes Desynchronisationsprotokoll ein, um eine zirkadiane Störung zu induzieren. Alle Probanden erhielten vier isokalorische Diäten pro 28-Stunden-Tag, woraufhin der Leptinspiegel sank, Glukose und Insulin stiegen, der Cortisol-Rhythmus umgekehrt wurde, die Schlafeffizienz sank und der mittlere arterielle Druck stieg. Die Studie belegte die negativen kardiometabolischen Auswirkungen einer Störung des zirkadianen Rhythmus, die akut bei Jetlag und chronisch bei Schichtarbeit beobachtet werden. Schlafentzug mit zirkadianer Störung wird als modifizierbarer Risikofaktor für Stoffwechselkrankheiten angesehen. Bei Probanden, die nur <5,6 Stunden Schlaf pro Tag hatten, war der Ruhestoffwechsel vermindert und die Plasmaglukosekonzentration nach einer Mahlzeit erhöht. In einer anderen Laborstudie wurde ein Schlafentzug mit und ohne zirkadianen Versatz herbeigeführt; während des zirkadianen Versatzes stieg die Insulinsensitivität im Vergleich zur Gruppe ohne Versatz um das Zweifache, und auch die Entzündungswerte nahmen zu. In ähnlicher Weise wurde eine zirkadiane Verschiebung durch zwei verschiedene lichtgesteuerte zirkadiane Zyklen (21 und 27 Stunden) herbeigeführt, die die Schlafarchitektur veränderten, die HPA-Achse dysregulierten und die Insulinempfindlichkeit verringerten. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse des Zusammenhangs zwischen Schichtarbeit und Diabetes ergab eine Gesamteffektgröße von 1,09.

Langfristige Nachtschichtarbeit wird auch mit einem verringerten Gesamtcortisolspiegel in Verbindung gebracht. In einer Studie mit Wechselschichtarbeitern (1 Woche Nachtschicht gefolgt von 1 Woche Tagschicht) wurde keine Verringerung der Reaktionszeiten oder des allgemeinen Gesundheitszustands beobachtet, aber die Cortisolrhythmen normalisierten sich auch nach 4 Wochen Urlaub nicht vollständig. Eine japanische Studie untersuchte anhand eines 3-Jahres-Follow-up-Designs die langfristigen Auswirkungen von Schichtarbeit auf das metabolische Syndrom. Die Odds Ratios für das metabolische Syndrom betrugen bei Zwei- und Dreischichtarbeit 1,88 bzw. 0,87, so dass eine Zweischichtarbeit ein Risikofaktor für das metabolische Syndrom zu sein scheint. In einem weiteren 4-Jahres-Follow-up war das relative Risiko für das metabolische Syndrom bei Nachtschichtarbeitern im Vergleich zu Tagschichtarbeitern um das Fünffache erhöht. In einer Studie von Guo et al. wurde Schichtarbeit bei Rentnern mit schlechterer Schlafqualität, Diabetes und Bluthochdruck in Verbindung gebracht. Schichtarbeit könnte mit lang anhaltenden negativen Auswirkungen auf die Gesundheit verbunden sein, auch nach ihrer Beendigung.

In verschiedenen Tiermodellen verursachen Störungen des Tagesrhythmus Stoffwechselprobleme. Das experimentelle Modell der “Nachtarbeit” wurde an Ratten angewandt, die während der Ruhe- und Aktivphasen einer 8-stündigen Zwangsaktivität ausgesetzt waren, wodurch die Uhr- und Stoffwechselgenrhythmen gestört wurden. Die tägliche Spitze der PER1-, BMAL1- und Uhrenrhythmen wurde umgekehrt, während der PER2-Rhythmus in der Leber verloren ging; die am Stoffwechsel beteiligten NAMPT- und PPARα-Gene verloren ihren Rhythmus und die Synchronität mit den Uhrengenen, was zu metabolischem Syndrom und Fettleibigkeit führen könnte. Zirkadiane Störungen, die durch nächtliches Dämmerlicht (dLAN) hervorgerufen werden, führten bei Mäusen zu einer Zunahme der Körpermasse, einer geringeren Glukosetoleranz und einer Störung des Zeitplans für die Nahrungsaufnahme. Wenn sie nachts dLAN ausgesetzt waren, war die Amplitude der PER1- und PER2-Rhythmen im Hypothalamus reduziert. In einer anderen Studie wurde die durch dLAN induzierte Stoffwechselstörung durch dessen Entfernung verbessert.

Die Auswirkungen von chronischem Jetlag wurden in Studien mit Mäusen untersucht. Wenn Mäuse chronischem Jetlag ausgesetzt waren, wurde die Expression verschiedener Uhrengene wie Per2 und BMAL1 in der Leber gedämpft, die Expression des Tumorsuppressorgens p53 wurde unterdrückt und die Expression des Zellzyklusprogressionsgens c-Myc wurde induziert. Eine andere Studie ergab, dass chronischer Jetlag bei Mäusen zu einer Phasenverschiebung von Uhrengenen (Per1, BMAL1 und Per2) und einer aktivierten Expression von p53 und c-Myc in der Leber führt.

Fütterungsmuster sind Berichten zufolge ein starker Zeitgeber für periphere zirkadiane Uhren. Eine Nahrungseinschränkung bei Mäusen setzt die Phase der rhythmischen Genexpression in Leber, Niere und Herz zurück und führte zu einer zirkadianen Dysynchronie zwischen zentralen und peripheren Uhren. Mäuse, die in der Lichtphase gefüttert wurden, nahmen deutlich mehr an Gewicht zu als Mäuse, die nur während der 12-stündigen Dunkelphase gefüttert wurden, und zeigten einen höheren Fettanteil in der Körperzusammensetzung. In einer anderen Studie wurde bei Mäusen, die in der Lichtphase gefüttert wurden, ein höherer Verzehr von Mahlzeiten und Kalorien, gewebespezifische Veränderungen der Phasen und Amplituden der zirkadianen Uhr und der Stoffwechselgene (die größten Phasenunterschiede wurden in der Leber und eine Verringerung der Amplituden im epididymalen Fett, im Gastrocnemius-Muskel und im Herzen beobachtet) sowie eine größere Gewichtszunahme festgestellt. Menschliche Probanden mit nächtlicher Lebensweise (die den Großteil ihrer Kalorien kurz vor dem Nachtschlaf zu sich nehmen) zeigten einen schwächeren Zusammenhang zwischen Glukoseanstieg und Insulinsekretion, was wahrscheinlich ein Risikofaktor für Fettleibigkeit und Diabetes ist. Wenn Mäuse nur in der Dunkelphase gefüttert wurden, waren sie vor Fettleibigkeit, Hyperinsulinämie, Lebersteatose und Entzündungen unter der Bedingung einer fettreichen Ernährung geschützt. Tsai et al. berichteten, dass Mäuse, die während der Dunkelphase mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, eine normale Körpergewichtszunahme und Energiebilanz aufwiesen, eine erhöhte Fettsäureoxidation am gesamten Körper, auf Fettsäuren reagierende Gene und eine verbesserte kontraktile Funktion des Herzmuskels. Diese Daten stützen die Hypothese, dass die Aufnahme von Nahrungsfett nur während der aktiveren/wacheren Periode eine angemessene metabolische Anpassung ermöglicht.

7. Schlussfolgerung

Es gibt Hinweise darauf, dass verschiedene Hormone und Stoffwechselprozesse von der Schlafqualität und den zirkadianen Rhythmen beeinflusst werden; solche Wechselwirkungen werden durch zahlreiche Uhrengene vermittelt. Hormone wie Wachstumshormon, Melatonin, Cortisol, Leptin und Ghrelin sind eng mit dem Schlaf und der zirkadianen Rhythmik verbunden, und endogene zirkadiane Regulationsmechanismen spielen eine wichtige Rolle bei der Glukose- und Lipidhomöostase. Schlafstörungen und insbesondere Schlafentzug werden mit einem erhöhten Risiko für Fettleibigkeit, Diabetes und Insulinunempfindlichkeit sowie einer Dysregulation von Leptin und Ghrelin in Verbindung gebracht, die sich negativ auf die menschliche Gesundheit auswirken. Eine Störung des zirkadianen Rhythmus, die typischerweise durch Schichtarbeit hervorgerufen wird, kann sich negativ auf die Gesundheit auswirken, und zwar durch eine gestörte Glukose- und Lipidhomöostase, eine Umkehrung des Melatonin- und Cortisolrhythmus, eine Dysregulierung von Leptin und Ghrelin, ein schwereres metabolisches Syndrom und einen Verlust des Uhrengenrhythmus. Zukünftige Forschungen sollten die Beziehung zwischen Schlafstörungen und verschiedenen körperlichen Ergebnissen aufklären und den optimalen therapeutischen Ansatz für die Behebung von Störungen des Schlafs und des zirkadianen Rhythmus durch die Wiederherstellung von Uhrengenen ermitteln.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.