Die Inzidenz klinischer Depressionen ist hoch und betrifft bis zu 4,3 % der chinesischen Bevölkerung.1 Antidepressive Monotherapien sind bei vielen Patienten unwirksam.2 Darüber hinaus erfährt etwa ein Drittel der Patienten mit einer schweren depressiven Störung durch die Behandlung keine zufriedenstellende Besserung, so dass ihre Diagnose in eine behandlungsresistente Depression (TRD) geändert wird.2 Die TRD-Diagnose wird gestellt, wenn Patienten trotz angemessener Behandlung (sowohl in Bezug auf die Dosis als auch auf den zeitlichen Verlauf) mit mindestens zwei verschiedenen Antidepressiva keine deutliche Besserung zeigen, was durch eine Verringerung des Punktwerts auf der Hamilton Rating Scale for Depression-17-Items (Ham-D-17) um weniger als 50 % angezeigt wird.3,4

In früheren Studien wurden therapeutische Optionen für TRD untersucht, darunter auch Augmentationstherapien.46 Gute Ergebnisse wurden für die Kombination von Lithium mit klassischen Antidepressiva sowie für die Kombination von Triiodthyronin mit Buspiron berichtet.7 Außerdem wurde vorgeschlagen, dass atypische Antipsychotika (AAPs) wie Olanzapin als Synergist mit einer Fluoxetin-Therapie eingesetzt werden können.8

Die Depression gilt als eine neuromodulatorische Störung, an der das Noradrenalin- (NE) und das Serotonin- (5-HT) System beteiligt sind; einige Studien haben auch die Dopaminübertragung im limbischen System in die Depression einbezogen.9 Venlafaxin ist ein dualer NE- und 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, der von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zur Behandlung der bipolaren Depression empfohlen wurde. Venlafaxin hat sich in der Vergangenheit als hilfreich bei der Verbesserung emotionaler und kognitiver Symptome erwiesen9 und war eine wirksame Behandlung für Major Depression.2,10 Es wurde vermutet, dass AAPs, die 5-HT2-Rezeptoren antagonisieren, die antidepressive Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern verstärken könnten.9 Daher stellten wir die Hypothese auf, dass Quetiapin, das 5-HT2 sowie dopaminerge Rezeptoren des Typs 1 und 3 und histaminerge Rezeptoren des Typs 1 antagonisiert, die therapeutische Wirksamkeit von Venlafaxin durch Erhöhung der synaptischen 5-HT- und DA-Spiegel verstärken könnte. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die Wirksamkeit von Venlafaxin bei der Behandlung von TRD durch die Kombination mit Quetiapin verbessert werden kann.

Materialien und Methoden

Klinische Daten

Eine Kohorte von 95 Patienten (46 Männer, 49 Frauen) mit TRD wurde von Januar 2009 bis Juni 2011 in diese Studie aufgenommen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip per Münzwurf in eine Versuchs- (N=49; 24 Männer, 25 Frauen) und eine Kontrollgruppe (N=46; 22 Männer, 24 Frauen) eingeteilt. Das Alter der Kontrollgruppe lag zwischen 23 und 66 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 42,6 (SD: 5,4) Jahren, und das Alter der Experimentalgruppe lag zwischen 21 und 63 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 41,8 (SD: 5,9) Jahren. Die Studie wurde von unserer örtlichen Ethikkommission genehmigt. Die schriftliche Einwilligung aller Patienten wurde bei der Aufnahme in die Studie eingeholt.

Die Einschlusskriterien waren die Diagnose einer TRD und keine vorherige Einnahme von Venlafaxin oder Quetiapin. Eine TRD-Diagnose wurde akzeptiert, wenn die CCMD-3- und DSM-IV-Diagnosekriterien für depressive Episoden erfüllt waren, der Ham-D-17-Score des Patienten ≥20 war und der Patient mit früheren antidepressiven Behandlungen (mindestens zwei verschiedene antidepressive Therapien mit klinisch angemessener Dosierung und zeitlichem Verlauf) keine Reduzierung des Ham-D-17-Scores um mindestens 50 % erreicht hatte.

Behandlung

Nach einer einwöchigen Auswaschphase begannen die Patienten entsprechend ihrer Gruppenzuordnung mit einer 8-wöchigen Behandlungsperiode. Während der ersten 4 Tage erhielten alle Probanden ausschließlich Venlafaxinhydrochlorid, 75-mg-Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Yi-Nuo-Si, von Pfizer). Ab dem 5. Tag erhielten die Patienten der Versuchsgruppe zusätzlich Quetiapin (Si-Rui-Kang, von AstraZeneca, 200 mg pro Kapsel) in einer Dosierung von 100 mg/Tag. Die Quetiapin-Dosis wurde dann alle 3 Tage um 50-100 mg/Tag erhöht. Die endgültige Quetiapin-Dosis betrug 200-400 mg/Tag, mit einer durchschnittlichen Dosis von 324,42 (SD: 56,35) mg. Gleichzeitig wurde ab dem 7. Tag die Venlafaxin-Dosis für beide Gruppen auf 225 mg/Tag erhöht und je nach Ansprechen des Patienten auf das/die Medikament(e) angepasst.

Evaluierung

Die Ham-D-17 und die Hamilton-Angstskala (Ham-A) wurden einen Tag vor der Behandlung und danach alle zwei Wochen während des Behandlungszeitraums durchgeführt. Die Treatment-Emergent Symptom Scale (TESS) wurde während des Behandlungszeitraums ebenfalls alle zwei Wochen durchgeführt. Ein Ham-D-17-Score <7: Heilung; eine Reduktionsrate von mehr als 50 % deutete auf Wirksamkeit hin; mehr als 25 % deutete auf Fortschritt/Verbesserung hin; und weniger als 25 % Veränderung deutete auf eine nicht funktionale Wirkung hin. Die Ham-A- und TESS-Scores wurden als assoziierte Indizes verwendet. Blutdruck, Körpergewicht, komplettes Blutbild, vollständiges biochemisches Panel, Plasmaprolaktinspiegel und Elektrokardiogramm der Patienten wurden zu Beginn der Studie und 2 Wochen nach Behandlungsbeginn untersucht.

Statistische Analyse

Alle Daten wurden als Mittelwerte (Standardabweichungen) dargestellt und mit der SPSS 12.0 (Chicago, IL, U.S.) analysiert. χ2- und t-Tests wurden angewendet, und α <0,05 wurde in allen Fällen als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Dosierungen

In der Versuchsgruppe hatten 12 Patienten eine Venlafaxin-Enddosis von 150 mg/Tag und 37 Patienten eine Venlafaxin-Enddosis von 225 mg/Tag (Mittelwert: 206,63 mg/Tag). In der Kontrollgruppe hatten 10 Patienten eine Venlafaxin-Enddosis von 150 mg/Tag, und 36 Patienten hatten eine Venlafaxin-Enddosis von 225 mg/Tag (Mittelwert: 208,70 mg/Tag). Die Venlafaxin-Dosierung unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (t=0,314; NS). Die Venlafaxin-Dosierung korrelierte nicht mit den Ham-D-17-Scores der Patienten.

Wirksamkeit der Behandlung

Die Wirksamkeitsdaten für die kombinierte Therapie und die Monotherapie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Am Ende des 8-wöchigen Versuchszeitraums war die Effektivitätsrate in der experimentellen Gruppe mit kombinierter Therapie signifikant höher (87,6 %; 43/49 Fälle) als in der Kontrollgruppe mit Monotherapie (69,57 %; 32/46 Fälle; χ2=4,723; p <0,05).

Die Ham-D-17- und Ham-A-Scores verbesserten sich während des Behandlungszeitraums in beiden Gruppen kontinuierlich (sanken) (Tabelle 2). Die Ham-D-17- und Ham-A-Werte unterschieden sich bei der ersten Beurteilung vor der Behandlung nicht zwischen den Gruppen. Bei allen zweiwöchentlichen Beurteilungen danach hatte die experimentelle Gruppe mit kombinierter Behandlung niedrigere Ham-D-17- und Ham-A-Werte als die Kontrollgruppe mit Monotherapie (alle p <0,01).

Sekundäre Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen)

Wie in Tabelle 3 dargestellt, wies die Versuchsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine größere Häufigkeit von übermäßiger Sedierung und Gewichtszunahme und eine geringere Häufigkeit von Schlaflosigkeit auf, wie anhand des TESS ermittelt wurde. Andere unerwünschte Wirkungen traten in den beiden Gruppen ähnlich häufig auf. Die Gesamtrate der Nebenwirkungen unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (Tabelle 3).

Diskussion

In der vorliegenden Studie beobachteten wir bei Patienten, die eine kombinierte Venlafaxin- und Quetiapin-Behandlung erhielten, eine signifikant bessere Wirksamkeitsrate als bei Kontrollpatienten, die über einen 8-wöchigen Studienzeitraum nur Venlafaxin erhielten. Die Patienten brachen die Studie nicht ab, obwohl einige Nebenwirkungen auftraten (wie aus den TESS-Bewertungen hervorging), was darauf hindeutet, dass beide Behandlungsschemata gut vertragen wurden.

Diese Ergebnisse stützen die Idee, dass die Zugabe eines AAP, wie Quetiapin, die Wirksamkeit der antidepressiven Therapie bei Patienten mit TRD verbessern kann.8,11-13 In ihrer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2009 fanden Carvalho et al.8 eine Reihe von Belegen für die mögliche Wirksamkeit einiger AAPs als ergänzende Wirkstoffe, die in Kombination mit SSRIs verabreicht werden, unterstrichen aber auch die Notwendigkeit angemessener, kontrollierter Studien zu pharmakotherapeutischen Ergänzungsmitteln für die Behandlung von TRD. In der Übersichtsarbeit von Shelton und Papakostas über den Einsatz von AAPs bei TRD11 , in der ebenfalls festgestellt wurde, dass AAPs wirksame Add-on-Wirkstoffe sein können, wurden Bedenken hinsichtlich der Risiken für das metabolische Syndrom und tardive Dyskinesien geäußert. In unserer Patientenpopulation konnten wir jedoch keine schwerwiegenden Sekundärwirkungen beobachten. Längerfristige Studien sind erforderlich, um die langfristigen Risiken richtig zu bewerten.

In unserer Kontrollgruppe (Monotherapie) wiesen 8 Patienten einen erhöhten Blutdruck auf, darunter 2 Patienten, die zuvor einen Blutdruck im Normalbereich hatten. Der Blutdruck dieser 2 Patienten kehrte in den Normalbereich zurück, als ihre Venlafaxin-Dosis verringert und Captopril (25 mg, dreimal täglich) hinzugefügt wurde. Auch in der Versuchsgruppe (Kombinationstherapie) stieg der Blutdruck bei 9 Patienten an, jedoch erreichte keiner von ihnen einen anormalen Wert. Die Mechanismen, durch die diese Medikamente die Blutdruckregulierung beeinflussen können, sind noch nicht geklärt.

Es gibt einige Einschränkungen dieser Studie, die zu beachten sind. Erstens handelte es sich um eine offene (nicht verblindete) Studie, und zweitens war die Studienkohorte klein. Es ist daher möglich, dass bei größeren Studiengruppen signifikantere Unterschiede zu beobachten wären.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegende Studie zeigt, dass eine kombinierte Behandlung mit Venlafaxin und Quetiapin für TRD-Patienten Vorteile bringt, die über die Vorteile von Venlafaxin allein hinausgehen. Außerdem war eine Venlafaxin-Zieldosis von 225 mg/Tag in Kombination mit Quetiapin in einer Dosis von 400 mg/Tag für die Patienten sicher.