Der Zusammenhang zwischen Infektionen und Myokardinfarkt

Akuter Myokardinfarkt wurde mit bakteriellen, viralen und parasitären Infektionen in Verbindung gebracht. Zu den bakteriellen Infektionen, die mit einem Myokardinfarkt in Verbindung gebracht werden, gehören eine in der Gemeinschaft erworbene Lungenentzündung, eine Meningitis, eine entzündliche Beckenerkrankung, eine Staphylokokken-Septikämie mit Meningoenzephalitis und eine Gingivitis; 7-8 % der stationären Patienten mit Pneumokokken-Pneumonie entwickeln einen Myokardinfarkt. Somit ist die MI eine bedeutende Komplikation einer schweren Lungenentzündung. MI wird auch im Zusammenhang mit Infektionen bakterieller und viraler Genese beobachtet, wie z. B. Rhinosinusitis und exsudative Pharyngitis. Sie wird auch im Zusammenhang mit Influenza und Malaria berichtet. Eine Grippeimpfung scheint das Risiko einer MI zu verringern.

Eine erhöhte Blutviskosität aufgrund der Akutphasenreaktion ist eine plausible Erklärung für diese Zusammenhänge. In einer prospektiven Studie erhöhte ein Anstieg der Blutviskosität um eine Standardabweichung das relative Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis um den Faktor 1,2. Dies war identisch mit dem relativen Risiko, das mit der LDL-Cholesterinkonzentration verbunden war (relatives Risiko = 1,2, 95% CI: 1,07-1,35). Die Fibrinogenkonzentration ist ebenfalls ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In einer Meta-Analyse betrug das zusammengefasste Odds Ratio für ein kardiovaskuläres Ereignis bei Probanden im oberen Tertil der Fibrinogenkonzentration im Vergleich zum niedrigsten Tertil 2,3 (95% CI: 1,9-2,8).

Verschiedene Manifestationen einer Infektion wie Fieber, schmerzinduzierte Tachykardie und lokale Vasodilatation erfordern eine erhöhte Herzleistung und einen erhöhten myokardialen Sauerstoffbedarf. Der erhöhte Gefäßwiderstand und die kardiale Nachlast, die durch Akutphasenreaktionen verursacht werden, erhöhen den myokardialen Sauerstoffbedarf weiter. Die Hämokonzentration, die durch eine verringerte Flüssigkeitsaufnahme, erhöhte unempfindliche Wasserverluste aufgrund von Fieber und Ödeme aufgrund einer erhöhten Kapillarpermeabilität verursacht wird, erhöht die Blutviskosität, die Nachlast und den Sauerstoffbedarf. Diese Anomalien können ausreichen, um eine Myokardischämie und einen Herzinfarkt zu verursachen, wenn bereits eine koronare Herzkrankheit besteht oder die Sauerstoffversorgung aufgrund einer Lungenentzündung beeinträchtigt ist. Eine erhöhte Blutviskosität erhöht auch den Scherstress auf das Endothel und begünstigt das Aufreißen der dünnen Kappe der anfälligen atherosklerotischen Plaques (Scherstress = Scherrate x Viskosität).

Im Allgemeinen korreliert das Ausmaß einer Akute-Phase-Reaktion mit dem Schweregrad einer Infektion. Der Einfluss der Akute-Phase-Reaktion auf die Blutviskosität erklärt, warum der Schweregrad einer Lungenentzündung mit dem Risiko eines Herzinfarkts und dem erhöhten Risiko zu Beginn der Infektion korreliert. Die erhöhte Blutviskosität bei schwerer Lungenentzündung wurde von Sir William Osler Anfang des 20. Jahrhunderts festgestellt. Vor der Einführung von Antibiotika wurde die therapeutische Phlebotomie, die die Blutviskosität verringert, von einigen Ärzten noch routinemäßig praktiziert. Osler schrieb: “Wir wenden sie heute viel häufiger an als noch vor ein paar Jahren…. Bei robusten, gesunden Personen, bei denen die Krankheit mit großer Intensität und hohem Fieber einsetzt, ist es eine gute Praxis, gleich zu Beginn zu bluten. Im späteren Verlauf ist eine ausgeprägte Dilatation des rechten Herzens die übliche Indikation”.

Wie bereits erwähnt, erhöht eine erhöhte Blutviskosität das Thromboserisiko. Die Entzündung führt auch über verschiedene andere Mechanismen zu einem gerinnungsfördernden Zustand, einschließlich Thrombozytose und erhöhter Konzentration des zirkulierenden Gewebefaktors. Das Risiko eines Herzinfarkts bleibt nach einer schweren Lungenentzündung 10 Jahre lang erhöht. Dies erklärt sich auch durch das erhöhte Thromboserisiko, das durch die Entzündung verursacht wird. Der faserige Umbau oder die “Organisation” eines Wandthrombus führt zu einer Läsion, die von einer atherosklerotischen Plaque nicht zu unterscheiden ist. In einer Koronararterie erhöhen diese Läsionen das langfristige Risiko einer MI.

Die Inzidenz von MI bei hospitalisierten Malariapatienten (n = 1.531) betrug in einer Studie 1,43 % im Vergleich zu 0,82 % bei allen Nicht-Malariapatienten (n = 37.368). Vor der Entwicklung einer kompensatorischen Anämie ist die Blutviskosität bei Malaria aufgrund einer Hyperfibrinogenämie, einer erhöhten Erythrozytenaggregation und einer verminderten Verformbarkeit der Erythrozyten erhöht. Die Verformbarkeit der Erythrozyten bei der Vorstellung korreliert mit dem niedrigsten Hämoglobinwert während des anschließenden Krankenhausaufenthalts, was mit der Theorie übereinstimmt, dass diese Anämie eine Reaktion auf die Normalisierung der Blutviskosität ist (vide infra) .

Plasmodium falciparum produziert eine Arginase, die zu einer Hypoargininämie führt, wodurch die Bioverfügbarkeit von Stickstoffatomen für die Stickstoffoxidsynthese durch die Erythrozyten verringert wird. Dadurch verringert sich die Verformbarkeit sowohl der parasitierten als auch der nichtparasitierten Erythrozyten. Die Malariainfektion führt auch zu einem umfassenden Umbau der Zellmembran der Erythrozyten, wodurch ihr Zeta-Potenzial sinkt und die Aggregation der Erythrozyten gefördert wird. Diese pathologischen Veränderungen werden von einer mikrozirkulatorischen Obstruktion überlagert, die durch die Sequestrierung von parasitierten Erythrozyten verursacht wird.

Da das erhöhte Risiko einer MI im Zusammenhang mit einer akuten Infektion größtenteils durch die Immunantwort des Wirts verursacht wird, kann auch eine übertriebene Reaktion auf eine aktive Immunisierung das Risiko einer MI erhöhen. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) ist ein relativ neuer Hepatitis-B-Impfstoff, der aus Hefe gewonnenes rekombinantes Hepatitis-B-Oberflächenantigen enthält, das mit einer Oligodeoxynukleotidsequenz verbunden ist, die an den Toll-like-Rezeptor 9 bindet. Er erzeugt seroprotektive Antikörper bei 90-100 % der Probanden nach zwei Impfungen im Abstand von einem Monat, verglichen mit 70,5-90,2 % der Probanden, die drei Dosen eines anderen Hepatitis-B-Impfstoffs, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgien), über einen Zeitraum von sechs Monaten erhielten. In einer Phase-3-Studie zeigte sich ein Ungleichgewicht der MI zwischen den Probanden, die Heplisav-B und Engerix-B erhielten. Ein akuter Herzinfarkt trat bei 0,25 % von 5 587 Probanden auf, die Heplisav-B erhielten, gegenüber 0,04 % von 2 781 Probanden, die Engerix-B erhielten (relatives Risiko = 6,97, 95 % CI: 0,92-52,97). In einer statistischen Überprüfung durch die US-Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration wurde festgestellt, dass die optimale Art und Weise, ein CI für die Sicherheitsbewertung zu interpretieren, darin besteht, dass die obere Konfidenzgrenze das höchste relative Risiko ist, das bei einer gegebenen Stichprobengröße ausgeschlossen werden kann. Geringere Risiken sind nicht ausgeschlossen. Aus diesem Grund wird derzeit eine Post-Marketing-Studie durchgeführt, in der das Auftreten von akuten Herzinfarkten bei 25.000 Probanden untersucht wird. Der Abschlussbericht zu dieser Studie soll bis zum 30. Juni 2021 vorgelegt werden.

Koutsaimanis und Rée berichteten über den Fall eines zuvor gesunden 40-jährigen Mannes ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, bei dem sechs Tage nach der Impfung gegen Cholera ein akuter MI diagnostiziert wurde. Am Tag der Impfung litt er unter Schmerzen, Rötungen und Schwellungen an der Injektionsstelle. Am zweiten und dritten Tag nach der Impfung fühlte er sich fiebrig und hatte empfindliche, geschwollene Gelenke. Am vierten und fünften Tag nach der Impfung litt er unter zwei 30-minütigen Episoden von starken retrosternalen Schmerzen. Am sechsten Tag wurden die retrosternalen Schmerzen kontinuierlich und er wurde zunehmend atemlos. Ein Elektrokardiogramm zeigte einen ausgedehnten akuten anterioren MI. Die kardialen Enzyme waren deutlich erhöht. Dieser klinische Verlauf steht im Einklang mit einem steigenden IgM-Titer und einer erhöhten Blutviskosität aufgrund einer primären Immunreaktion auf die Impfung, die in einem MI gipfelte.

Die durch eine ausgeprägte Immunreaktion verursachte erhöhte Blutviskosität ist eine vernünftige Erklärung für den kausalen Zusammenhang zwischen Impfung und akutem MI, der zuvor in Frage gestellt wurde, weil kein ursächlicher Mechanismus identifiziert worden war. Eine durch eine ausgeprägte Immunreaktion auf die Impfung verursachte MI steht nicht im Widerspruch zu der geringeren Inzidenz von MI im Zusammenhang mit der Influenzaimpfung. Die mit der Immunreaktion auf die Influenzaimpfung verbundenen Symptome sind milder als die Influenza selbst, und die Symptome der Influenza sind bei Geimpften im Allgemeinen milder.

Die Bestimmung der Blutviskosität ist in der Regel nur in Referenzlabors erhältlich. Tests für die Plasmaviskosität sind in größerem Umfang verfügbar, aber nur von begrenztem Nutzen, da sie den Beitrag des Hämatokrits oder die abnorme Aggregations- und Verformungsfähigkeit der Erythrozyten nicht erkennen. Die Untersuchung der Serumviskosität ist die nützlichste Methode zum Nachweis einer Hypergammaglobulinämie und einer erhöhten Proteinkonzentration aufgrund einer Volumenkontraktion. Die bei weitem wertvollste Laboruntersuchung zur Bestimmung des Risikos eines infektionsbedingten Herzinfarkts ist die Erythrozytensedimentationsrate (ESR), die ein Surrogatmarker für die Fibrinogenkonzentration und die Blutviskosität bei niedrigen Schergeschwindigkeiten ist. Eine unerwartet hohe ESR sollte den Arzt auf ein erhöhtes Risiko für eine MI aufmerksam machen. Ein letztes Wort zum Zusammenhang zwischen MI und Infektionen: Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung, bei der die Blutviskosität nicht berücksichtigt wurde, kam zu dem Schluss, dass die meisten dieser MIs nicht vollständig erklärt werden können.

Infektion und Venenthrombose

Erhöhte Blutviskosität ist ein Risikofaktor für tiefe Venenthrombosen. Der Blutfluss in den Venen ist langsam, daher wird die Blutviskosität relativ hoch (Viskosität = Schubspannung/Schubgeschwindigkeit). Der Zusammenhang zwischen Infektionen und Venenthrombosen wurde von Tichelaar et al. untersucht. Sie fanden überzeugende Beweise für ein zweifach erhöhtes Risiko einer Venenthrombose nach Lungenentzündung, Harnwegsinfektion und akuten, nicht näher bezeichneten Infektionskrankheiten. Sie untersuchten auch eine Studie, die eine geringere Prävalenz von tiefen Venenthrombosen bei Personen zeigte, die gegen Influenza geimpft waren. Eine tiefe Venenthrombose wurde auch im Zusammenhang mit einer akuten Osteomyelitis bei Kindern festgestellt. Unter den chronischen Infektionen wurden eine aktive Tuberkulose und eine chronische Osteomyelitis mit venösen Thromboembolien oder tiefen Venenthrombosen in Verbindung gebracht. Immobilisierung kann eine Komorbidität sein, die das Risiko einer venösen Thrombose bei akuten und chronischen Infektionen, insbesondere bei chronischer Osteomyelitis, erhöht.

Hämolytische Anämie durch Malaria

Die Blutviskosität ist bei Malaria aufgrund von Hyperfibrinogenämie, erhöhter Erythrozytenaggregation und verminderter Verformbarkeit der Erythrozyten erhöht, wie oben erwähnt. In einer Studie an hospitalisierten Patienten mit Nierenversagen aufgrund von Falciparum-Malaria war die Blutviskosität bei der Aufnahme deutlich erhöht und normalisierte sich nach der Genesung aufgrund der SVRR. Dies ging mit einem Rückgang des Hämatokrits um 5,8 % einher. Neunzig Prozent des Rückgangs der Hämoglobinkonzentration waren auf die Entfernung nichtparasitärer Zellen zurückzuführen. Die Beseitigung von Erythrozyten ist also keine Reaktion auf die Kontrolle der Infektion.

Die positive Wirkung der Anämie wird durch einen kürzlich veröffentlichten Bericht belegt, wonach die Sterblichkeit bei Kindern und Erwachsenen mit schwerer Falciparum-Malaria bei einer Hämoglobinkonzentration zwischen 3,5 g/dl und 5,5 g/dl am geringsten war. Bei zerebraler Malaria war die Sterblichkeit bei Personen mit einer Hämoglobinkonzentration zwischen 7 und 9 g/dL am geringsten. Der SVRR verursacht auch eine verzögerte Retikulozytose als Reaktion auf eine malariabedingte Anämie.

In der FEAST-Studie (Fluid Expansion as Supportive Therapy) zur Flüssigkeits-Bolus-Therapie bei Kindern mit schweren Infektionen, einschließlich Malaria, war die Sterblichkeit bei Personen mit leichter Anämie, die transfundiert wurden, im Vergleich zu denen, die nicht transfundiert wurden, erhöht (relatives Risiko = 6,4, 95 % Konfidenzintervall: 3,1-12,9). Auch bei Hämoglobinopathien und Anämien im Zusammenhang mit chronischem Nierenversagen und Sepsis hat sich gezeigt, dass eine Transfusion entweder keinen Nutzen bringt oder das Ergebnis verschlechtert. Diese Beobachtungen zeigen, dass eine Anämie einen Überlebensvorteil haben kann, wenn das Potenzial für eine erhöhte Blutviskosität vorhanden ist. Die Transfusion erhöht nicht nur den Hämatokrit, sondern auch die Blutviskosität, da die Verformbarkeit der gepackten Erythrozyten während der Lagerung abnimmt.

Anämie bei chronischen Krankheiten

Zarychanski und Houston schlugen 2008 vor, dass Anämie bei chronischen Krankheiten eine positive Reaktion ist. Ẑupanić-Krmek et al. überprüften diese Theorie im Jahr 2014 erneut. Sie stellten fest, dass die Behandlung von Anämie bei chronischen Krankheiten einen negativen Effekt haben sollte, wenn es sich um eine homöostatische Reaktion handelt. Sie berichteten, dass eine Meta-Analyse von 51 Studien über Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe bei Krebserkrankungen eine höhere Sterblichkeit und ein höheres Risiko für venöse Thromboembolien ergab, wenn das Therapieziel eine normale Hämoglobinkonzentration im Vergleich zu einer niedrigeren Konzentration war. Sie wiesen auch darauf hin, dass Studien zur Transfusion bei kritisch kranken Patienten (Sepsis, kongestive Herzinsuffizienz, akute Pankreatitis) eine erhöhte Sterblichkeit bei einem Transfusionsgrenzwert von 10 mg/dL gegenüber 7-8 gm/dL zeigten. Schließlich ergab eine Meta-Analyse von Erythropoetin-stimulierenden Wirkstoffen bei chronischem Nierenversagen eine erhöhte Sterblichkeit, arteriovenöse Shunt-Thrombosen und schlecht kontrollierten Bluthochdruck bei Patienten mit einer höheren Hämoglobin-Zielkonzentration. Venöse Thromboembolien, arteriovenöse Shunt-Thrombosen und schlecht kontrollierter Bluthochdruck sind alle leicht auf eine erhöhte Blutviskosität zurückzuführen. Diese Ergebnisse stützen die Theorie, dass die Anämie bei chronischen Krankheiten eine positive Reaktion ist, da sie den systemischen Gefäßwiderstand senkt, die Herzleistung erhöht und die Gewebedurchblutung verbessert.

Im Gegensatz dazu ist die gängige Meinung, dass die Anämie bei chronischen Krankheiten pathologisch ist und behandelt werden sollte. Die vorherrschende Meinung besagt, dass diese Anämie auf die “Umprogrammierung” des Knochenmarks zur Produktion von myeloischen Zellen auf Kosten der erythroiden Zellen zurückzuführen ist oder eine Reaktion auf die Sequestrierung von Eisen aus eindringenden Mikroorganismen darstellt. Diese Begründungen sind aus mehreren Gründen unzureichend. Erstens ist das Knochenmark bei Anämien mit chronischer Entzündung bis auf die erhöhten Eisenspeicher normal. Außerdem erklärt der Begriff der “Umprogrammierung” nicht die Anämien, die mit lymphozytären Entzündungen wie rheumatoider Arthritis, Lupusdermatitis, chronischer Transplantatabstoßung, chronischen Viruserkrankungen und nichtentzündlichen Erkrankungen wie Neoplasien, kongestiver Herzinsuffizienz und Nierenversagen einhergehen. Ebenso ist die Sequestrierung von Eisen, um seine Verwertung durch eindringende Mikroorganismen zu verhindern, bei vielen Zuständen, die mit Anämie bei chronischen Krankheiten einhergehen, kontraproduktiv. Es scheint unwahrscheinlich, dass ein Organismus eine Reaktion beibehält, die die evolutionäre Fitness verringert.

Diese Argumente machen deutlich, dass die Anämie bei chronischen Krankheiten eine adaptive, nützliche Reaktion ist, die durch die SVRR verursacht wird. Eingriffe in diesen Zustand sollten konservativ vorgenommen werden und sich an den Blutviskositätsdaten des Patienten orientieren. Eine erhöhte Blutviskosität, die durch eine abnorme Plasmazusammensetzung und viele verschiedene Erythrozytenanomalien verursacht werden kann, ist eine häufige, unspezifische Anomalie, die leicht durch die Dehnungsrezeptoren des linken Ventrikels erkannt werden kann. Die Normalisierung der Blutviskosität durch den SVRR senkt den systemischen Gefäßwiderstand und verbessert die Gewebedurchblutung. Die Behandlung der Anämie bei chronischen Erkrankungen mit Erythropoese-stimulierenden Mitteln oder Transfusionen sollte mit Vorsicht erfolgen und von der Überwachung der Blutviskosität geleitet werden.