Diskussion

Aus rheumatologischer Sicht ist es einfach, an die Whipple-Krankheit zu denken und sie zu diagnostizieren, sobald ein Patient mit einer wandernden seronegativen Arthritis schweren Durchfall und Gewichtsverlust entwickelt. Die wichtigste Frage, die dieser Fall aufwirft, ist, ob die Diagnose schon früher hätte gestellt werden sollen oder können. Aufgrund der jüngsten Fortschritte im Verständnis der Ätiologie des Morbus Whipple ist es an der Zeit, diese Frage zu überprüfen.

DIFFERENZIELLE DIAGNOSE

George Whipple beschrieb diese Erkrankung erstmals 1907.1 Sein Patient war ein 36-jähriger Arzt, der während seiner Tätigkeit als medizinischer Missionar in Konstantinopel eine intermittierende, wandernde Polyarthritis entwickelte. Ein Jahr später entwickelte er einen chronischen Husten. Sieben Jahre nach dem Ausbruch begann er, abendliches Fieber zu haben und entwickelte dann Durchfall und Gewichtsverlust. Er starb fünf Monate später.

Die Krankheit ist selten. Im Jahr 1985 schätzte Dobbins, dass es seit der Erstbeschreibung im Jahr 1907 2000 Fälle gegeben hat.2 Bei der großen Mehrheit handelte es sich um weiße Männer mittleren Alters aus den USA und Europa. Die Krankheit scheint bei Landwirten und Personen, die in landwirtschaftlichen Berufen tätig sind, häufiger aufzutreten.3 Unser Patient arbeitete in einem Milchdepot. Der Erreger wurde vor kurzem als Gram-positiver Aktinomycet identifiziert, der aufgrund des von ihm verursachten Malabsorptionssyndroms den Namen Tropheryma whippeliif aus dem Griechischen trophi (Nahrung) und eryma (Schranke) erhielt.4 Die Aktinomyceten sind eine vielfältige Gruppe von Bakterien, von denen die meisten aerobe Bodenorganismen sind, was den Zusammenhang mit der Landwirtschaft erklären könnte.

Die klinischen Manifestationen der Whipple-Krankheit sind vielfältig und unterschiedlich. Fast alle Organsysteme können betroffen sein. In Tabelle 2 sind die am häufigsten berichteten Merkmale aufgeführt. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten beginnt die Krankheit schleichend entweder mit Arthralgien oder einer wandernden, nicht erosiven, nicht deformierenden seronegativen Arthritis. Dies kann bis zu 24 Jahre vor den anderen Symptomen auftreten.56 Die Differentialdiagnose hängt eindeutig davon ab, welche anderen klinischen Merkmale vorhanden sind. Bei unserem Patienten war Fieber neben der Arthralgie das wichtigste Symptom. Dies veranlasste einen Facharzt für Infektionskrankheiten, einen Medizinprofessor und zwei Rheumatologen zu der Schlussfolgerung, dass nach Ausschluss einer Infektion die Still-Krankheit im Erwachsenenalter die wahrscheinlichste Diagnose sei. Aber natürlich war eine Infektion nicht ausgeschlossen worden!

Die Differenzialdiagnose zwischen Morbus Still und Morbus Whipple bei Erwachsenen hat in der medizinischen Literatur kaum Beachtung gefunden. Dies ist insofern überraschend, als das Fieber des Morbus Whipple am häufigsten bei Patienten auftritt, die auch eine Arthritis haben.6 Tabelle 3 zeigt einen Vergleich der epidemiologischen und klinischen Merkmale der beiden Krankheiten. Wenn ein Patient Fieber und Arthritis (aber keinen Durchfall) hat, sind die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale das Vorhandensein eines charakteristischen lachsfarbenen, flüchtigen Ausschlags bei den meisten Patienten mit Morbus Still im Erwachsenenalter sowie eine ausgeprägte Neutrophilie.

Es gibt keine allgemein anerkannten Diagnose- oder Klassifizierungskriterien für Morbus Still im Erwachsenenalter. Einige Autoren haben die EULAR- oder ACR-Kriterien für eine systemisch beginnende juvenile Arthritis verwendet (die eine Arthritis seit drei Monaten bzw. sechs Wochen sowie einen täglichen intermittierenden Temperaturanstieg auf 39,5 °C oder mehr erfordern). Unser Patient hätte diese Kriterien bereits im Juli 1994 erfüllt, als bei ihm erstmals eine Synovitis nachgewiesen wurde. Eine alternative Reihe von Kriterien wurde von Cush et al10 vorgeschlagen (Tabelle 4), und diese sind wahrscheinlich spezifischer. Obwohl unser Patient die vier obligatorischen Kriterien erfüllte, wies er nur eines der zusätzlichen Kriterien auf (Serositis). Allerdings treten sowohl Serositis als auch retikuloendotheliale Beteiligung bei Morbus Whipple auf, so dass ein Patient mit Morbus Whipple die Cush-Kriterien erfüllen könnte.

ÄLTERE DIAGNOSE

Als bei diesem Patienten Morbus Whipple diagnostiziert wurde, hatte er sich bereits sechs Jahre lang unwohl gefühlt, vier verschiedene Krankenhäuser aufgesucht und sich einer Vielzahl von Untersuchungen unterzogen. Er hatte erst seinen Arbeitsplatz gewechselt und dann verloren. Er hatte vier Jahre lang Kortikosteroide und Methotrexat eingenommen. Selbst wenn die Diagnose vor Beginn seiner Durchfälle in Betracht gezogen worden wäre, hätte sie gestellt werden können?

Black-Schaffer beschrieb 1949 erstmals die charakteristischen histologischen Veränderungen, auf denen die Diagnose des Morbus Whipple seither beruht.11 Er stellte fest, dass schaumige Makrophagen in der Lamina propria der Darmschleimhaut betroffener Patienten große Mengen an PAS-positivem, Diastase-resistentem Material enthalten. Die Elektronenmikroskopie des betroffenen Gewebes zeigt charakteristische stäbchenförmige Bazillen, die sowohl intrazellulär als auch extrazellulär sind12 (Abb. 1). PAS-positive Makrophagen und die charakteristischen Bazillen wurden auch in nicht-intestinalen Geweben wie Leber, Lunge, Herz, Gehirn, Lymphknoten und Synovium gefunden.13 Eine intestinale Infektion mit Mycobacterium avium oder Mycobacterium intracellulare (wie sie bei AIDS-Patienten vorkommt) führt ebenfalls zu einer Infiltration der Lamina propria mit PAS-positiven Makrophagen, doch sind die letztgenannten Bazillen säurefest, der Whipple-Organismus dagegen nicht. Eine Darmbiopsie kann bei der Whipple-Krankheit vor dem Auftreten von Durchfall positiv sein, was aber nicht immer der Fall ist.14

Die Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnose der Whipple-Krankheit hat sich mit dem jüngsten Aufkommen der auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierenden Techniken verbessert. Diese genetischen Techniken ermöglichen die Identifizierung eines artspezifischen 16s ribosomalen RNA-Gens von Tropheryma whippelii in den betroffenen Geweben.4Die PCR-Tests konnten T whippelii in Geweben nachweisen, die histologisch keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten. Ramzan et al. untersuchten 30 Patienten mit histologisch bestätigtem Morbus Whipple und acht, bei denen die Krankheit vermutet wurde, aber nicht bestätigt werden konnte.15 Die Ergebnisse aus den Geweben waren bei 29 von 30 Patienten mit bestätigtem Morbus Whipple und bei sieben von acht Patienten mit Verdacht auf die Krankheit positiv. Bei Biopsien, die nach der Behandlung entnommen wurden, erwiesen sich die PCR-Ergebnisse bei der Vorhersage von Rückfällen als besser als die herkömmliche Histologie.

T whippelii wurde auch in Zellen des peripheren Blutes und des Pleuraergusses identifiziert.16 Es wäre natürlich ein großer Fortschritt, wenn die Whipple-Krankheit durch PCR-Techniken an mononukleären Zellen des peripheren Blutes vor dem Auftreten von Darmsymptomen diagnostiziert werden könnte. Leider scheint dies kein ausreichend empfindlicher Test zu sein. Müller et al. erzielten bei zwei von vier bestätigten Fällen von Morbus Whipple positive Ergebnisse aus peripherem Blut.17 Sie kamen zu dem Schluss, dass der Bluttest nicht als Ersatz für eine Biopsie verwendet werden kann.

Behandlung

Der letzte Aspekt, der in diesem Fall zu berücksichtigen ist, ist die Behandlung. Vor der Einführung von Antibiotikatherapien im Jahr 1952 verlief die Diagnose Morbus Whipple in der Regel tödlich. Es wird eine Vielzahl von Antibiotikaregimen vorgeschlagen, von denen keines durchgängig erfolgreich ist. Die Patienten erleiden häufig Rückfälle, selbst nach längerer Antibiotikatherapie, und diese Rückfälle betreffen häufig das zentrale Nervensystem und können fortschreitend sein. Vor diesem Hintergrund wurde bei diesem Patienten eine Kernspintomographie des Gehirns durchgeführt. Es gibt Hinweise darauf, dass Co-Trimoxazol die Blut-Hirn-Schranke besser durchdringt als andere Antibiotika und somit das Risiko von Rückfällen im ZNS verringert.18 Bei den meisten Patienten verschwindet der Durchfall innerhalb von 2-7 Tagen nach Beginn der Antibiotikabehandlung und die Gelenkschmerzen innerhalb eines Monats. Die Behandlung muss mindestens ein Jahr lang fortgesetzt werden. Die Krankheit ist zu selten, um randomisierte kontrollierte klinische Studien durchzuführen.