Einführung: Unsere Gene machen uns zu Menschen
Von der DNA
Zum Gen
Zum Protein
Wie die Genexpression reguliert wird
Variationen im genetischen Code
Die Rolle der Gene bei neurologischen Erkrankungen
Gene bei der Arbeit für bessere Behandlungen und Heilung
Wo kann ich weitere Informationen erhalten?

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Einführung: Unsere Gene machen uns zu Menschen

Gene bestimmen mehr als nur die Farbe unserer Augen oder ob wir groß oder klein sind. Gene stehen im Mittelpunkt von allem, was uns zu Menschen macht.

Gene sind für die Produktion der Proteine verantwortlich, die alles in unserem Körper steuern. Einige Proteine sind sichtbar, wie zum Beispiel die, aus denen unsere Haare und unsere Haut bestehen. Andere arbeiten im Verborgenen und koordinieren unsere grundlegenden biologischen Funktionen.

Im Großen und Ganzen enthält jede Zelle unseres Körpers genau die gleichen Gene, aber in den einzelnen Zellen sind einige Gene aktiv, während andere nicht aktiv sind. Wenn Gene aktiv sind, sind sie in der Lage, Proteine zu produzieren. Dieser Vorgang wird als Genexpression bezeichnet. Wenn Gene inaktiv sind, sind sie stumm oder für die Proteinproduktion unzugänglich.

Mindestens ein Drittel der etwa 20.000 verschiedenen Gene, aus denen das menschliche Genom besteht, sind vor allem im Gehirn aktiv (exprimiert). Dies ist der höchste Anteil von Genen, die in irgendeinem Teil des Körpers exprimiert werden. Diese Gene beeinflussen die Entwicklung und Funktion des Gehirns und steuern letztlich, wie wir uns bewegen, denken, fühlen und uns verhalten. Zusammen mit den Auswirkungen unserer Umwelt können Veränderungen in diesen Genen auch bestimmen, ob wir ein Risiko für eine bestimmte Krankheit haben und wenn ja, welchen Verlauf sie nehmen könnte.

Diese Broschüre ist eine Einführung in die Gene, wie sie im Gehirn funktionieren und wie die Genomforschung dazu beiträgt, neue Therapien für neurologische Störungen zu entwickeln.

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Von der DNA

Um zu verstehen, wie Gene im Gehirn funktionieren, müssen wir verstehen, wie Gene Proteine bilden. Das beginnt mit der DNA (Desoxyribonukleinsäure).

Die DNA ist ein langes Molekül, das in Strukturen verpackt ist, die Chromosomen genannt werden. Der Mensch hat 23 Chromosomenpaare, darunter ein einziges Geschlechtschromosomenpaar (XX bei Frauen und XY bei Männern). Innerhalb jedes Paares stammt ein Chromosom von der Mutter und das andere vom Vater. Mit anderen Worten, wir erben von jedem unserer Elternteile die Hälfte unserer DNA.

Die DNA besteht aus zwei Strängen, die zu einer Doppelhelix zusammengerollt sind. In jedem Strang werden Chemikalien, die Nukleotide genannt werden, als Code für die Herstellung von Proteinen verwendet. Die DNA enthält nur vier Nukleotide – Adenin (A), Thymin (T), Cytosin (C) und Guanin (G) – aber dieses einfache genetische Alphabet ist der Ausgangspunkt für die Herstellung aller Proteine im menschlichen Körper, von denen es schätzungsweise eine Million gibt.

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Zu den Genen

Ein Gen ist ein Abschnitt der DNA, der die Anweisungen für die Herstellung oder Regulierung eines bestimmten Proteins enthält.

Gene, die Proteine herstellen, werden proteinkodierende Gene genannt. Um ein Protein herzustellen, kopiert ein mit der DNA eng verwandtes Molekül, die Ribonukleinsäure (RNA), zunächst den Code in der DNA. Dann scannt die Proteinherstellungsmaschinerie in der Zelle die RNA und liest die Nukleotide in Dreiergruppen ab. Diese Dreiergruppen kodieren 20 verschiedene Aminosäuren, die die Bausteine für Proteine sind. Das größte bekannte menschliche Protein ist ein Muskelprotein namens Titin, das aus etwa 27.000 Aminosäuren besteht.

Einige Gene kodieren kleine RNA-Stücke, die nicht zur Herstellung von Proteinen verwendet werden, sondern den Proteinen sagen, was sie tun und wohin sie gehen sollen. Diese werden als nichtcodierende Gene oder RNA-Gene bezeichnet. Es gibt viel mehr RNA-Gene als protein-codierende Gene.

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Zu den Proteinen

Proteine bilden die interne Maschinerie innerhalb der Gehirnzellen und das Bindegewebe zwischen den Gehirnzellen. Sie steuern auch die chemischen Reaktionen, die es den Gehirnzellen ermöglichen, miteinander zu kommunizieren.

Einige Gene bilden Proteine, die für die frühe Entwicklung und das Wachstum des kindlichen Gehirns wichtig sind. Das ASPM-Gen zum Beispiel bildet ein Protein, das für die Bildung neuer Nervenzellen (oder Neuronen) im sich entwickelnden Gehirn benötigt wird. Veränderungen in diesem Gen können zu Mikrozephalie führen, einem Zustand, bei dem das Gehirn nicht zu seiner normalen Größe heranwächst.

Bestimmte Gene stellen Proteine her, die wiederum Neurotransmitter produzieren, das sind chemische Stoffe, die Informationen von einer Nervenzelle zur nächsten übertragen. Andere Proteine sind wichtig für die Herstellung von physischen Verbindungen, die verschiedene Neuronen in Netzwerken miteinander verbinden.

Wieder andere Gene stellen Proteine her, die als Hausmeister im Gehirn fungieren und die Neuronen und ihre Netzwerke in gutem Zustand halten.

Das SOD1-Gen beispielsweise stellt ein Protein her, das DNA-Schäden in Neuronen bekämpft. Veränderungen in diesem Gen sind eine der Ursachen für die Krankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), bei der ein fortschreitender Verlust von Neuronen, die die Muskeln steuern, zu Lähmungen und schließlich zum Tod führt. Man nimmt an, dass das SOD1-Gen wichtige Hinweise darauf liefert, warum bei der häufigen “sporadischen” Form der ALS, für die keine Ursache bekannt ist, Neuronen absterben.

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Wie die Genexpression reguliert wird

Wir wissen, welches Protein ein Gen bilden wird, indem wir uns seinen Code, auch DNA-Sequenz genannt, ansehen. Was wir nicht vorhersagen können, ist die Menge des Proteins, die gebildet wird, wann es gebildet wird oder welche Zelle es bilden wird.

Jede Zelle schaltet nur einen Teil ihrer Gene ein, während sie den Rest zum Schweigen bringt. Zum Beispiel können Gene, die in Gehirnzellen exprimiert werden, in Leber- oder Herzzellen zum Schweigen gebracht werden. Einige Gene werden nur in den ersten Monaten der menschlichen Entwicklung aktiviert und später zum Schweigen gebracht.

Was bestimmt diese einzigartigen Muster der Genexpression? Wie Menschen haben auch Zellen eine einzigartige Abstammung, und sie neigen dazu, Eigenschaften von ihren Eltern zu erben. Die Herkunft einer Zelle beeinflusst also die Gene, die sie zur Herstellung von Proteinen aktiviert. Auch die Umgebung der Zelle – der Kontakt mit den sie umgebenden Zellen, mit Hormonen und anderen Signalen – trägt dazu bei, welche Proteine die Zelle bildet. Diese Hinweise aus der Vergangenheit einer Zelle und aus ihrer Umgebung wirken über viele Regulierungsfaktoren innerhalb der Zelle, von denen einige in den folgenden Abschnitten beschrieben werden.

DNA-bindende Proteine
Ungefähr 10 Prozent der Gene im menschlichen Genom kodieren für DNA-bindende Proteine. Einige dieser Proteine erkennen und binden an bestimmte DNA-Abschnitte, um die Genexpression zu aktivieren. Eine andere Art von DNA-Bindungsprotein, ein so genanntes Histon, fungiert als Spule, die die DNA in engen Windungen halten und so die Genexpression unterdrücken kann.

sRNA
Über das gesamte Genom verstreut gibt es viele Arten von kleinen RNA (sRNA), die die Genexpression aktiv regulieren. Aufgrund ihrer geringen Länge sind sie in der Lage, kleine Teile des genetischen Codes anzusprechen, anzupassen und zu deaktivieren.

Epigenetische Faktoren
Das Wort Epigenetik stammt vom griechischen Wort epi, was so viel wie “über” oder “neben” bedeutet. Im weitesten Sinne bezieht sich die Epigenetik auf dauerhafte Veränderungen der Genexpression ohne Veränderung des genetischen Codes. Zu den epigenetischen Faktoren gehören chemische Markierungen auf der DNA oder auf Histonen, die die Genexpression beeinflussen können.

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Variationen im genetischen Code

Eine genetische Variation ist eine dauerhafte Veränderung in der DNA-Sequenz, aus der ein Gen besteht. Die meisten Variationen sind harmlos oder haben gar keine Auswirkungen. Andere Variationen können jedoch schädliche Auswirkungen haben und zu Krankheiten führen. Wieder andere können langfristig nützlich sein und einer Spezies helfen, sich an Veränderungen anzupassen.

Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
SNPs sind Variationen, die eine Veränderung in nur einem Nukleotid beinhalten. Es wird geschätzt, dass das menschliche Genom mehr als 10 Millionen verschiedene SNPs enthält. Da es sich bei SNPs um so kleine Veränderungen innerhalb der DNA handelt, haben die meisten von ihnen keine Auswirkungen auf die Genexpression. Einige SNPs sind jedoch dafür verantwortlich, dass wir einzigartige Merkmale haben, wie zum Beispiel unsere Haar- und Augenfarbe. Andere SNPs können subtile Auswirkungen auf unser Risiko haben, an Volkskrankheiten wie Herzkrankheiten, Diabetes oder Schlaganfall zu erkranken.

Copy Number Variation (CNV)
Mindestens 10 Prozent des menschlichen Genoms bestehen aus CNVs, d. h. großen DNA-Abschnitten, die gelöscht, kopiert, umgedreht oder auf andere Weise in Kombinationen umgeordnet werden, die für jede Person einzigartig sein können. Diese DNA-Abschnitte betreffen häufig proteinkodierende Gene. Das bedeutet, dass CNVs wahrscheinlich die Art und Weise verändern, wie ein Gen sein Protein herstellt.

Da Gene in der Regel in zwei Kopien vorkommen, von denen eine von jedem Elternteil vererbt wird, könnte eine CNV, die ein einzelnes fehlendes Gen betrifft, die Produktion eines Proteins unter die benötigte Menge senken.

Auch zu viele Kopien eines Gens zu haben, kann schädlich sein. Obwohl die meisten Fälle der Parkinson-Krankheit sporadisch auftreten (ohne bekannte Ursache), wurden einige Fälle mit zwei oder mehr Kopien des SNCA-Gens in Verbindung gebracht, das für ein Protein namens Alpha-Synuclein kodiert. Das überschüssige Alpha-Synuclein sammelt sich in Klumpen in den Gehirnzellen an und scheint den Zellapparat zu blockieren. Aus unklaren Gründen werden ähnliche Klumpen mit der sporadischen Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht.

Einzelgenmutation
Einige genetische Variationen sind klein und betreffen nur ein einziges Gen. Diese einzelnen Genmutationen können jedoch große Auswirkungen haben, da sie die Anweisungen eines Gens zur Herstellung eines Proteins beeinflussen. Einzelne Genmutationen sind für viele seltene neurologische Erbkrankheiten verantwortlich.

Die Huntington-Krankheit beispielsweise ist das Ergebnis einer so genannten erweiterten “Triplett-Wiederholung” im Huntingtin-Gen. Normale Gene haben oft triolische Wiederholungen, bei denen derselbe triolische Aminosäurecode wie ein Stotterer mehrfach vorkommt. Diese Wiederholungen sind in der Regel harmlos.

Im Huntingtin-Gen sind triolische Wiederholungen von 20 bis 30 Mal normal. Bei Menschen mit Chorea Huntington erreicht die Anzahl der Wiederholungen jedoch 40 oder mehr. Durch die Mutation entsteht ein abnorm geformtes Protein, das für die Nervenzellen giftig ist. Wenn die Zellen abzusterben beginnen, treten die Symptome der Huntington-Krankheit auf – unkontrollierbare, sich windende Bewegungen der Beine und Arme, ein Verlust der Muskelkoordination und Veränderungen der Persönlichkeit und des Denkens.

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Die Rolle der Gene bei neurologischen Erkrankungen

Die meisten der einzelnen Genmutationen, die seltene neurologische Störungen wie die Huntington-Krankheit verursachen, sind bereits bekannt. Im Gegensatz dazu gibt es noch viel zu lernen über die Rolle genetischer Variationen bei häufigen neurologischen Störungen und Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und dem Schlaganfall. Ein paar Dinge sind klar. Erstens: Bei den meisten Menschen beeinflusst ein komplexes Zusammenspiel von Genen und Umwelt das Risiko, diese Krankheiten zu entwickeln. Zweitens: Wenn bekannt ist, dass bestimmte genetische Variationen wie SNPs das Krankheitsrisiko beeinflussen, sind die Auswirkungen einer einzelnen Variation in der Regel sehr gering. Mit anderen Worten: Die meisten Menschen, die von einem Schlaganfall oder der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, haben eine unglückliche Kombination aus vielen “Treffern” im Genom und in der Umwelt erlebt. Schließlich können neben Veränderungen in der DNA-Sequenz auch Veränderungen in der Genregulierung – zum Beispiel durch sRNAs und epigenetische Faktoren – eine Schlüsselrolle bei Krankheiten spielen.

Wissenschaftler suchen nach Zusammenhängen zwischen Genen und Krankheitsrisiko, indem sie zwei Arten von Studien durchführen. In einer genomweiten Assoziationsstudie (GWA) suchen Wissenschaftler nach SNPs oder anderen Veränderungen in der DNA-Sequenz und vergleichen die Genome von Personen (Menschen, Labortieren oder Zellen), die eine Krankheit haben, mit denen von Personen, die die Krankheit nicht haben. Bei einer anderen Art von Studie, der Erstellung von Genexpressionsprofilen, suchen Wissenschaftler nach Veränderungen in der Genexpression und -regulierung, die mit einer Krankheit in Verbindung stehen.

Bei beiden Arten von Studien wird häufig ein Gerät verwendet, das als DNA-Mikroarray bezeichnet wird, d. h. ein kleiner Chip, der manchmal auch als Genchip bezeichnet wird und mit einer Reihe von DNA-Fragmenten beschichtet ist. Die Fragmente dienen als Sonden für DNA (in einer GWA-Studie) oder RNA (bei der Erstellung von Genexpressionsprofilen), die aus einer Blut- oder Gewebeprobe isoliert wurden.

Zunehmend führen Wissenschaftler diese Studien durch direkte Sequenzierung durch, bei der DNA- oder RNA-Sequenzen Nukleotid für Nukleotid gelesen werden. Die Sequenzierung war früher ein zeitaufwändiges und teures Verfahren, aber eine neue Reihe von Techniken, die so genannte Sequenzierung der nächsten Generation, hat sich als effizienter und kostengünstiger Weg erwiesen, das Genom detailliert zu erfassen.

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Gene bei der Arbeit für bessere Behandlungen und Heilungen

Ärzte können DNA-basierte Tests verschreiben, um nach den Mutationen zu suchen, die Krankheiten mit nur einer Genmutation wie Duchenne-Muskeldystrophie, Neurofibromatose Typ 1 und die Huntington-Krankheit verursachen. Genetische Tests werden häufig eingesetzt, um die Diagnose einer Krankheit bei Menschen zu bestätigen, die bereits Symptome haben, sie können aber auch eingesetzt werden, um das Vorhandensein einer Mutation bei Personen festzustellen, bei denen ein Krankheitsrisiko besteht, die aber noch keine Symptome entwickelt haben.

Im Labor führen GWA-Studien und Studien zur Erstellung von Genexpressionsprofilen zu Erkenntnissen über neue Möglichkeiten der Krankheitsvorbeugung, Diagnose und Behandlung. Wenn Wissenschaftler ein Gen oder einen Genregulationsweg identifizieren, der mit einer Krankheit in Verbindung steht, entdecken sie potenzielle neue Ziele für die Therapie.

Das Verständnis der Beziehungen zwischen Genen und komplexen Krankheiten wird voraussichtlich auch eine wichtige Rolle in der personalisierten Medizin spielen. Eines Tages könnte das Microarray-basierte Scannen des Genoms zu einem Routineverfahren werden, um das genetische Risiko einer Person für die Entwicklung von Krankheiten wie Schlaganfall, Alzheimer, Parkinson und bestimmten Hirntumoren abzuschätzen. Außerdem hoffen die Forscher, maßgeschneiderte Medikamenten-“Cocktails” zu entwickeln, die auf das einzigartige genetische Profil einer Person abgestimmt sind. Die Forscher gehen davon aus, dass diese maßgeschneiderten Medikamente wesentlich weniger Nebenwirkungen haben werden als die derzeitigen Medikamente.

RNA-Interferenz (RNAi) ist eine Technik, die sich die Fähigkeit kleiner RNAs zunutze macht, die Genexpression zu verändern. In Zukunft könnte RNAi therapeutisch eingesetzt werden, um ein Gen, das abnormalerweise zum Schweigen gebracht wurde, zu aktivieren oder ein überaktives Gen zu deaktivieren. Bis solche Behandlungen Realität werden, sind noch viele technische Hürden zu überwinden. Zum Beispiel wissen die Forscher noch nicht, wie sie diese Moleküle am besten in das Nervensystem einbringen können.

Das sind nur einige der Möglichkeiten, wie Wissenschaftler neue Erkenntnisse über die Genexpression nutzen, um das Leben von Menschen mit neurologischen Störungen zu verbessern.

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Wo kann ich mehr Informationen erhalten?

Für Informationen über andere neurologische Erkrankungen oder vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke finanzierte Forschungsprogramme wenden Sie sich bitte an das Brain Resources and Information Network (BRAIN) des Instituts unter:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov

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Bearbeitet von:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
Juli 2010

NINDS gesundheitsbezogenes Material wird nur zu Informationszwecken zur Verfügung gestellt und stellt nicht unbedingt eine Befürwortung oder einen offiziellen Standpunkt des National Institute of Neurological Disorders and Stroke oder einer anderen Bundesbehörde dar. Ratschläge zur Behandlung oder Pflege eines einzelnen Patienten sollten durch Rücksprache mit einem Arzt eingeholt werden, der den Patienten untersucht hat oder mit der Krankengeschichte des Patienten vertraut ist.

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