Tabelle I.

TSH	Freies T4	Antithyreote Antikörper
Erhöht, in Kombination mit erniedrigtem freiem T4Diagnose der primären Hypothyreose	Erhöht, in Kombination mit erhöhtem TSH diagnostisch für primäre Hypothyreose	Vorhanden, deutet auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse hin, ist aber nicht immer vorhanden; TPOAb und TgAb werden oft in Kombination verwendet

Gibt es Faktoren, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten? Nimmt Ihr Patient insbesondere Medikamente – rezeptfreie Arzneimittel oder pflanzliche Arzneimittel – ein, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten?

Interferenzen können die Diagnose der Hashimoto-Krankheit verschleiern oder die Überwachung der Wirksamkeit der Schilddrüsenersatztherapie erschweren.

Die meisten Schilddrüsentests werden entweder mit Immunoassays durchgeführt, bei denen markierte und unmarkierte Liganden um eine begrenzte Anzahl von Antikörperstellen konkurrieren, oder mit immunometrischen Assays, bei denen ein Antikörper an eine feste Oberfläche gebunden wird und nicht an einen Antikörper. Die Kreuzreaktivität von Autoantikörpern oder heterophilen Antikörpern kann die diagnostische Genauigkeit von auf kompetitiver Bindung basierenden Tests beeinträchtigen.

Der Begriff “heterophile Antikörper” wird häufig lose auf relativ schwache Antikörper mit mehreren Aktivitätsstellen angewandt, die als Autoantikörper bekannt sind und bei Autoimmunerkrankungen auftreten; auf breit reaktive Antikörper, die durch Infektionen oder eine Therapie mit monoklonalen Maus-Antikörpern (HAMA) hervorgerufen werden; oder auf menschliche Anti-Tier-Immunglobuline, die gegen genau definierte, spezifische Antigene gebildet werden, nachdem sie therapeutischen Mitteln ausgesetzt waren, die tierische Antigene enthalten, oder durch zufällige Immunisierung durch den Kontakt mit tierischen Antigenen.

Die letzteren, die humanen Anti-Tier-Antikörper (HAAA), sind starke Reaktoren. HAMA und HAAA beeinträchtigen immunometrische Assays stärker als einfache kompetitive Immunoassays. In immunometrischen Assays können HAMA und HAAA eine Brücke zwischen den Fänger- und den Signalantikörpern bilden. Autoantikörper und heterophile Antikörperinterferenzen können manchmal einfach durch die Verwendung einer anderen Herstellermethode, die einen leicht anderen Antikörper verwendet, nachgewiesen werden. Tests, bei denen Verdünnungen akzeptabel sind, wie z. B. Gesamt-T4, Gesamt-T3 oder TSH, aber nicht freies T4 oder freies T3, können auf Linearität der Reaktion überprüft werden, um heterophile Antikörperinterferenzen zu erkennen.

Die meisten zirkulierenden Schilddrüsenhormone sind an Protein gebunden. Nur das freie Hormon ist biologisch aktiv. Schwankungen im Bindungsprotein führen zu Schwankungen in den Konzentrationen der Gesamthormone. Im Allgemeinen wird das Serum-TSH weniger von Bindungsproblemen beeinflusst als T3 und T4, und T4 ist stärker gebunden als T3. T3 und T4 zirkulieren im Körper gebunden an schilddrüsenbindendes Globulin (TBG), Transthyretin, formal bekannt als thyroxinbindendes Präalbumin, und Serumalbumin. Physiologische Verschiebungen hin zu einer größeren Gesamthormonbindung verringern das verfügbare freie Hormon. Theoretisch werden freies T3 und freies T4 analytisch nicht durch die Bindung beeinflusst, aber in der Realität sind alle freien Methoden in unterschiedlichem Maße bindungsabhängig.

Phenytoin, Carbamazepin, Aspirin und Furosemid konkurrieren mit dem Schilddrüsenhormon um Proteinbindungsstellen und erhöhen somit akut die freien Hormone und verringern die Gesamthormone. Schließlich stellt sich wieder ein normales Gleichgewicht ein, bei dem sich die freien Spiegel auf Kosten der Gesamtspiegel normalisieren.

Heparin stimuliert die Lipoproteinlipase und setzt freie Fettsäuren frei, die die Bindung des Gesamt-T4-Proteins hemmen und das freie T4 erhöhen.

Freie Fettsäuren beeinflussen bekanntermaßen einige Methoden.

Östrogene erhöhen das TBG und damit die Gesamtmenge der Schilddrüsenhormone.

Lebererkrankungen, Androgene und das nephrotische Syndrom verringern das TBG und damit die Gesamtmenge der Schilddrüsenhormone.

Indolessigsäure, die sich bei Urämie ansammelt, kann die Schilddrüsenbindung beeinträchtigen.

Schwangerschaft ist mit niedrigeren Albuminwerten verbunden. Daher sind albuminabhängige Methoden nicht geeignet, um den Schilddrüsenstatus während der Schwangerschaft zu bestimmen.

Die TSH-Werte sinken im ersten Trimester der Schwangerschaft zum Teil aufgrund des Anstiegs von Gesamt-T3 und -T4 durch erhöhtes TBG. Gesamt-T3 und -T4 werden im ersten Trimester auch durch erhöhtes Humanes Choriongonadotropin (HCG) erhöht, das strukturell und bis zu einem gewissen Grad auch funktionell dem TSH ähnelt.

Glukokortikosteroide können T3 senken und die TSH-Produktion hemmen. Diese Wechselwirkung ist besonders bei kranken, hospitalisierten Patienten von Bedeutung, bei denen das erhöhte TSH bei primärer Hypothyreose verschleiert werden kann.

Propanolol hat eine hemmende Wirkung auf die Umwandlung von T4 in T3. Achtzig Prozent des T3 werden in nicht-schilddrüsenhaltigem Gewebe enzymatisch durch 5 Monodeiodinierung von T4 produziert.

Freies T3 und freies T4 sind oft methodenabhängig.

Methoden, die fluoreszierende Marker verwenden, können durch das Vorhandensein von mit Fluorophoren verbundenen therapeutischen oder diagnostischen Mitteln beeinträchtigt werden.

Welche Laborergebnisse sind absolut aussagekräftig?

Wenn Zweifel an der Ursache eines Kropfes in Verbindung mit einer Hypothyreose bestehen, kann eine zytologisch untersuchte Feinnadelaspiration das Vorliegen einer Autoimmunthyreoiditis bestätigen.

Es wurde vorgeschlagen, dass die beste Bestätigung einer Hypothyreose im Allgemeinen eine Bewertung des Ansprechens auf eine versuchsweise Verabreichung von Schilddrüsensupplementen bei Patienten mit Symptomen einer Hypothyreose ist.

Einzelne TSH-Tests sind möglicherweise nicht prädiktiv für Autoimmunerkrankungen, bei denen das TSH normal, erhöht oder erniedrigt sein kann.

Welche Tests sollte ich anfordern, um meine klinische Diagnose zu bestätigen? Welche Folgeuntersuchungen könnten außerdem sinnvoll sein?

Bis zu 20 % der Patienten mit Autoimmunhypothyreose haben Antikörper gegen den TSH-Rezeptor, die die Bindung mit TSH verhindern. TSH-Rezeptor blockierende Antikörper sind schwer zu analysieren.

Gibt es Faktoren, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten? Nimmt Ihr Patient insbesondere Medikamente – rezeptfreie Medikamente oder pflanzliche Arzneimittel – ein, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten?

Es ist wichtig, dass die Hashimoto-Krankheit angemessen behandelt wird. Bei unzureichender Ersatztherapie vergrößert sich die Schilddrüse weiter und der Cholesterinspiegel kann ansteigen. Eine solche Hypercholesterinämie äußert sich in der Regel in einem Anstieg der Lipoproteine niedriger Dichte, was für den Patienten ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose bedeutet. Eine Hypothyreose kann auch zu einem vergrößerten Herzen und in seltenen Fällen zu Herzversagen führen. Die Hashimoto-Krankheit wird auch mit einer erhöhten Rate an Geburtsfehlern in Verbindung gebracht, wenn sie unzureichend behandelt wird. Bei einer zu starken Substitutionstherapie können sich Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion entwickeln, die das Herz übermäßig belasten und das Risiko einer Osteoporose erhöhen.

Da es sich bei der Hashimoto-Krankheit um eine Störung des Immunsystems handelt, haben Patienten mit dieser Erkrankung ein statistisch erhöhtes Risiko, andere Autoimmunerkrankungen wie insulinabhängigen Diabetes, rheumatoide Arthritis, perniziöse Anämie, Morbus Addison, vorzeitige Menopause, Vitiligo, thrombozytopenische Purpura oder Lupus erythematodes zu entwickeln.

Eine Kombination von hohem freiem T4 und hohem TSH kann ein Hinweis auf Therapieversäumnisse sein. Die akute Einnahme von nicht eingenommenem Levothyroxin (L-T4) kurz vor einem Klinikaufenthalt erhöht das freie T4, führt aber aufgrund eines “Lag-Effekts” nicht zur Normalisierung des TSH. Freies T4 ist der Kurzzeitindikator, während TSH ein Langzeitindikator ist. Da TSH der Langzeitindikator ist, wird er durch den Zeitpunkt der L-T4-Einnahme nicht beeinflusst.

Bei der Untersuchung des freien T4 sollte die tägliche L-T4-Dosis bis nach der Probenahme zurückgehalten werden, da das freie T4 bis zu 9 Stunden nach der L-T4-Einnahme deutlich über dem Ausgangswert liegt. Idealerweise sollte L-T4 vor dem Essen eingenommen werden, und zwar jeden Tag zur gleichen Zeit und mindestens 4 Stunden getrennt von anderen Medikamenten. Viele Medikamente und sogar Vitamine und Mineralien können die Aufnahme von L-T4 beeinflussen. L-T4 sollte nicht zusammen mit Eisenpräparaten eingenommen werden.

Patienten sollten nicht von einer Marke zu einer anderen Marke von L-T4 wechseln, und Rezepte sollten nicht als Generika ausgestellt werden, da dies einen Wechsel von einer Marke zur anderen ermöglicht. Obwohl die angegebenen Konzentrationen von L-T4 gleich sein können, gibt es leichte Unterschiede zwischen den Arzneimittelherstellern in Bezug auf die Bioverfügbarkeit. Auch die Empfehlungen zur Lagerung der Medikamente sollten genau befolgt werden. Die Medikamente sollten vor Feuchtigkeit, Licht und erhöhten Temperaturen geschützt aufbewahrt werden. Bei der Bestellung von Medikamenten ist es am besten, den Sommer für den Versand zu meiden.

TSH- oder freie T4-Werte können in Übergangsphasen einer instabilen Schilddrüsenfunktion diagnostisch irreführend sein. Diese Übergangsphasen treten häufig in der Anfangsphase der Behandlung einer Hyper- oder Hypothyreose oder einer Änderung der L-T4-Dosis auf. Es dauert 6-12 Wochen, bis sich die TSH-Sekretion der Hypophyse wieder an den neuen Schilddrüsenhormonstatus angepasst hat. Ähnliche Phasen eines instabilen Schilddrüsenstatus können nach einer Thyreoiditis auftreten.

TSH- oder freie T4-Werte können bei Störungen der Hypothalamus- oder Hypophysenfunktion diagnostisch irreführend sein, wenn die übliche negative Rückkopplung ausbleibt und der TSH-Wert innerhalb der normalen Bereiche bleibt.

Freies T4 und TSH haben eine geringere Spezifität bei hospitalisierten Patienten mit einer Nicht-Schilddrüsenerkrankung. Die meisten hospitalisierten Patienten haben ein niedriges Gesamt-T3 und freies T3 im Serum. Diese Anomalien treten sowohl bei akuten als auch bei chronischen Nicht-Schilddrüsenerkrankungen auf und sind vermutlich auf eine Störung der zentralen Hemmung des hypothalamischen Releasing-Hormons zurückzuführen. Die Richtlinien der National Academy of Clinical Biochemistry für die Untersuchung von hospitalisierten Patienten mit nicht-schilddrüsenbedingten Erkrankungen umfassen:

• Akute oder chronische nicht-schilddrüsenbedingte Erkrankungen haben komplexe Auswirkungen auf Schilddrüsenfunktionstests. Wann immer es möglich ist, sollten diagnostische Tests aufgeschoben werden, bis die Krankheit abgeklungen ist, außer in Fällen, in denen der Verdacht auf eine Schilddrüsenfehlfunktion besteht.

• Ärzte sollten sich darüber im Klaren sein, dass einige Schilddrüsentests bei schwer kranken Patienten oder bei Patienten, die mehrere Medikamente erhalten, von Natur aus nicht interpretierbar sind.

• TSH ist bei fehlender Dopamin- oder Glukokortikoidtherapie der zuverlässigere Test.

• TSH-Tests bei hospitalisierten Patienten sollten eine funktionelle Empfindlichkeit von weniger als 0,02 mIU/L aufweisen. Andernfalls können kranke, hyperthyreote Patienten mit stark erniedrigtem TSH nicht von Patienten mit leichter vorübergehender TSH-Suppression unterschieden werden, die durch nichtthyreote Erkrankungen verursacht wird.

• Ein abnormales freies T4 bei Vorliegen einer schweren somatischen Erkrankung ist unzuverlässig. Bei hospitalisierten Patienten sollte ein abnormales freies T4 als Reflex auf das Gesamt-T4 getestet werden. Wenn sowohl das freie T4 als auch das Gesamt-T4 in dieselbe Richtung abnormal sind, liegt möglicherweise eine Schilddrüsenerkrankung vor. Diskordante Anomalien von freiem T4 und Gesamt-T4 sind eher das Ergebnis einer Krankheit, einer Medikation oder eines Testartefakts.

• Gesamt-T4-Anomalien sollten in Verbindung mit dem Schweregrad der Erkrankung des Patienten betrachtet werden. Ein niedriger T4-Wert bei Patienten, die sich nicht auf der Intensivstation befinden, ist verdächtig auf eine Hypothyreose, da niedrige Gesamt-T4-Werte bei nicht schilddrüsenbedingten Erkrankungen bei hospitalisierten Patienten am häufigsten bei Sepsis auftreten. Wenn ein niedriger Gesamt-T4-Wert nicht mit einem erhöhten TSH-Wert einhergeht und der Patient nicht schwer krank ist, sollte eine Hypothyreose als Folge einer Hypophysen- oder Hypothalamusinsuffizienz in Betracht gezogen werden.

• Umgekehrtes T3, das durch den Verlust einer Jodgruppe aus T4 gebildet wird, wobei die Position der Jodatome am aromatischen Ring vertauscht wird, ist im Krankenhausumfeld selten hilfreich, da paradoxerweise normale oder niedrige Werte aus einer eingeschränkten Nierenfunktion und niedrigen Bindungsproteinkonzentrationen resultieren können.

In der Schwangerschaft sollten trimesterspezifische Referenzbereiche verwendet werden.

Während der Schwangerschaft erhöhen Östrogene das TBG auf das 2-3fache der Werte vor der Schwangerschaft. Dadurch verschiebt sich die Bindung, so dass die Gesamt-T3- und Gesamt-T4-Werte in der 16. Schwangerschaftswoche etwa das 1,5-fache der Nichtschwangerschaftswerte betragen.

Auch das TSH verändert sich in der Schwangerschaft. TSH ist im ersten Trimester aufgrund der schilddrüsenstimulierenden Wirkung von HCG vermindert. Der Rückgang des TSH geht mit einem leichten Anstieg des freien T4 aufgrund des erhöhten TBG einher. In etwa 2 % der Schwangerschaften führt der Anstieg des freien T4 zu einem Zustand, der als vorübergehende Schwangerschafts-Thyreotoxikose bekannt ist. Dieser Zustand kann mit Hyperemesis einhergehen.

Im zweiten und dritten Trimester sinken die Spiegel des freien Hormons um 20-40 % unter den Referenzbereich.

Schwangere Patientinnen, die L-T4-Substitution erhalten, benötigen möglicherweise eine höhere Dosis, um ein normales TSH und freies T4 aufrechtzuerhalten.

TSH hat eine sehr kurze Halbwertszeit von 60 Minuten und unterliegt zirkadianen und tageszeitlichen Schwankungen, die nachts ihren Höhepunkt und zwischen 10 und 16 Uhr ihren Tiefpunkt erreichen. T4 hat eine viel längere Halbwertszeit von 7 Tagen.

Es ist zu beachten, dass das Verhältnis von TSH zu freiem T4 von der Mitte der Schwangerschaft bis zum Abschluss der Pubertät kontinuierlich abnimmt. Im Erwachsenenalter steigt das TSH bei älteren Menschen an. Für diese Analyte sollten altersbezogene Referenzbereiche oder zumindest verhältnisangepasste Referenzbereiche verwendet werden.

Damit eine Änderung des Analytwerts klinische Bedeutung hat, sollte der Unterschied analytische und biologische Variabilitäten berücksichtigen. Die Größenordnung des Unterschieds der Schilddrüsenwerte, die bei der Überwachung des Ansprechens eines Patienten auf die Therapie von klinischer Bedeutung sind:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• Freies T4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• freies T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L