2. Hyperglykämie und Krebszellproliferation

Glukose wird speziell benötigt, um die metabolischen Anforderungen der sich schnell vermehrenden Krebszellen zu erfüllen. Seit mehr als zwei Jahrzehnten ist bekannt, dass Glukose eine Hauptantriebskraft für das Wachstum von Tumorzellen ist. Die wachstumsfördernde Rolle der Hyperglykämie auf die Krebsausbreitung ist nicht schwer zu verstehen.

Hyperglykämie geht bei Menschen mit DM2 häufig mit Hyperinsulinämie einher. Proliferationstests zeigten, dass hohe Glukosespiegel (11 mM) und Insulin (100 ng/mL) die Proliferation der Tumorzelllinien HT29 (menschliches Kolonkarzinom), SW480 (menschliches Kolorektalkarzinom), MCF-7 (menschliches Brustadenokarzinom), MDA MB468 (menschliches Brustadenokarzinom), PC3 (menschliches Prostatakarzinom) und T24 (menschliches Blasenkarzinom) förderten. Darüber hinaus hatte die orale Gabe von Glukose, die Injektion von Insulin oder beides eine fördernde Wirkung auf das Wachstum von Mammatumoren bei Ratten. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Insulin das Fortschreiten von Krebs fördert, indem es die Stoffwechselkapazitäten von Krebszellen erhöht. Da ein hoher Glukose- und ein hoher Insulinspiegel die Vermehrung von Krebszellen durch unterschiedliche Mechanismen fördern können, wäre eine Kontrolle des Blutzuckerspiegels und des Insulinspiegels auf einem angemessenen Niveau bei Krebspatienten mit DM von Vorteil.

Unter hyperglykämischen Bedingungen haben Studien nicht nur eine erhöhte Expression des Kollagenrezeptors, sondern auch einer Integrin-verknüpften Kinase und anderer Kinasen festgestellt, die viele zelluläre Prozesse, einschließlich Wachstum und Vermehrung, regulieren . Es gibt einige Hinweise darauf, dass Diabetes die PC-Zellproliferation fördern könnte. Chu et al. untersuchten die Aufzeichnungen von resezierten PC-Patienten und fanden heraus, dass ein bereits bestehender Diabetes mit einer geringeren Überlebensrate bei Patienten verbunden ist, die sich einer PC-Resektion unterzogen. Darüber hinaus können PC mit neu aufgetretenem Diabetes eine größere Tumorgröße und ein geringeres Überleben nach der Resektion aufweisen. Bei der Implantation von H2T-Pankreaskarzinomzellen des Hamsters in die Wangentaschen von Syrischen Hamstern waren die Tumorgröße, das Gewicht und der Gesamt-DNA-Gehalt bei Tieren mit Diabetes signifikant größer, was zeigt, dass Diabetes das Wachstum von PC-Zellen im Hamster zu fördern scheint.

Die erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus Mitochondrien ist die Hauptursache für hyperglykämische Komplikationen (Abbildung 2). Bei Diabetikern führt die Hyperglykämie in anfälligen Zellen zu einer Überproduktion von Superoxid durch die mitochondriale Elektronentransportkette. Erhöhte ROS-Werte können zu zellulären DNA-Mutationen führen und spielen daher möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der mehrstufigen Karzinogenese. Noch wichtiger ist, dass die Erzeugung von ROS für das K-Ras-induzierte verankerungsunabhängige Wachstum durch die Regulierung des ERK-MAPK-Signalwegs erforderlich war.

Abbildung 2

Mechanismus der durch hohe Glukose induzierten zellulären Ereignisse in Krebszellen. Hohe Glukose (Hyperglykämie) erzeugt zelluläre ROS hauptsächlich durch den mitochondrialen Stoffwechsel; erhöhte ROS aktivieren die MAPK-Kaskade, die zelluläre Ereignisse durch Induktion der Transkription verwandter Gene verursacht. Darüber hinaus kann ein hoher Glukosegehalt über direkte und indirekte Wege die Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) auslösen. Es wird auch spekuliert, dass ein hoher Glukosegehalt die EGF-Transkription und die EGFR-Transaktivierung auslösen kann, was zu verschiedenen biologischen Verhaltensweisen von Krebszellen beiträgt. Die durch hohe Glukose vermittelte GDNF-Hochregulierung könnte auch an verschiedenen zellulären Ereignissen über die GDNF/RET-Kaskade beteiligt sein.

Hyperglykämie aktiviert auch spezifisch den Polyol-Stoffwechsel mit einer anschließenden Abnahme der Na+/K+-ATPase-Aktivität in Epithelzellen des Pankreasgangs. Darüber hinaus fanden Tingstedt et al. heraus, dass das regenerierende Gen (REG) I-alpha-Protein bevorzugt in Krebsgeweben und Zellen von PC-Patienten mit Diabetes exprimiert wird, und eine Überexpression dieses Proteins führte zu einer beschleunigten Zellproliferation und folglich zu einem Tumorwachstum in vitro und in vivo. Darüber hinaus kann die Glukosekonzentration ein wichtiger Faktor für die Vermehrung von Brustkrebszellen sein, und die Prävalenz von Brustkrebs ist bei Diabetikerinnen hoch. Die Auswirkungen von Glukose auf die Proliferation von Brustkrebszellen wurden durch die Untersuchung der Zellverdopplungszeit, der DNA-Synthese, des Spiegels zellzyklusbezogener Proteine, der Expression von Proteinkinase C (PKC)-Isozymen und der Subtypen des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) nach Glukoseexposition bei normalen (5,5 mM) und hohen (25 mM) Konzentrationen in menschlichen MCF-7-Brustkrebszellen ermittelt. In MCF-7-Zellen stimulierte hohe Glukose die Zellproliferation, was durch einen Anstieg der DNA-Synthese und der Expression von cdk2 und Cyclin D1 belegt wurde. Die PKC-α-, PPARγ- und PPARα-Proteinspiegel wurden nach einer Behandlung mit hoher Glukose in medikamentenempfindlichen MCF-7-Zellen hochreguliert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Hyperglykämie die Proliferation von Brustkrebszellen durch eine beschleunigte Zellzyklusprogression mit Hochregulierung von cdk2 und Cyclin D1 erhöht. Darüber hinaus untersuchte unsere Gruppe die Zellproliferationseffekte des glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) und die Expression seines Tyrosinkinase-Rezeptors RET in BxPC-3- und MIA-PaCa-2-Zellen, die unterschiedlichen Glukosekonzentrationen ausgesetzt waren. Die Proliferation der beiden Zelllinien BxPC-3 und MIA PaCa-2 wurde durch Glukose in einer konzentrationsabhängigen Weise beeinflusst. Die eindeutige Expression von GDNF und RET wurde in beiden Zelllinien nachgewiesen. Die Glukosekonzentration konnte die Expression von GDNF und RET in einer konzentrationsabhängigen Weise verändern, was mit einer Veränderung der Zellproliferation einherging. Die Hochregulierung der GDNF- und RET-Ligand-Rezeptor-Interaktion könnte an der glukosebedingten Krebsprogression beteiligt sein (Abbildung 2). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Proliferationsfähigkeit von BxPC-3- und Panc-1-Zellen durch hohe Glukosekonzentrationen erhöht wurde. Darüber hinaus wurde die fördernde Wirkung hoher Glukosespiegel auf die EGF-Transkription und -Sekretion, nicht aber auf die EGF-Rezeptoren in diesen PC-Zelllinien durch Verwendung eines EGF-neutralisierenden Antikörpers und RT-PCR nachgewiesen. Darüber hinaus wird die EGFR-Transaktivierung durch hohe Glukosespiegel in PC-Zellen in Gegenwart eines EGF-neutralisierenden Antikörpers konzentrations- und zeitabhängig induziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass hohe Glukosespiegel die Proliferation von PC-Zellen über die Induktion der EGF-Expression und die Transaktivierung des EGFR fördern.

3. Hyperglykämie und Krebszell-Apoptose

Die Apoptose, ein genetisch regulierter Prozess, der für die Aufrechterhaltung der individuellen Homöostase unerlässlich ist, gerät bei Krebs außer Kontrolle. Die Resistenz gegen Apoptose ist eines der charakteristischen Merkmale von Krebszellen. Ein hoher Glukosegehalt kann die Apoptose in normalen Zellen leicht auslösen. Der Glukosestoffwechsel schützt jedoch Krebszellen vor der Cytochrom-C-vermittelten Apoptose.

Rezente In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass ein wichtiger Mechanismus für den verstärkten Glukosestoffwechsel in Karzinomzellen die Überexpression von Transmembran-Glukosetransportern ist. Bei vielen Tumoren wurden auch Veränderungen im Glukosestoffwechsel festgestellt, die zu einer erhöhten Laktatproduktion führen. Erhöhtes Laktat in Krebszellen deutet auf eine Umstellung des Glukosestoffwechsels von der aeroben auf die anaerobe Verwertung der Glukose hin, die erstmals von Warburg (1956) beschrieben wurde. Die moderne Molekularbiologie hat zu einer Renaissance des Warburg-Effekts geführt. Ein permanenter Anstieg der anaeroben Glukoseverwertung in Primärtumoren ist ein Merkmal aggressiverer Tumorzellen. Eine verringerte mitochondriale Atmung und eine verstärkte Umwandlung von Glukose in Laktat in Verbindung mit einer verstärkten Laktatsekretion sind mit einer Übersäuerung des Tumors und seiner Umgebung verbunden. Dieser Zustand wird zu einem Vorteil für Tumorzellen, die resistent gegen Azidose sind, was durch eine erhöhte H+-Transporteraktivität (z. B. Na+/H+-Austauscher) erreicht wird. In nicht bösartigen Geweben ist eine saure Mikroumgebung jedoch normalerweise toxisch für Säugetierzellen und führt in der Regel zur Apoptose durch die Aktivierung von Caspasen.

Metformin, ein orales Antidiabetikum aus der Klasse der Biguanide, ist das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von DM2. Die apoptosefördernde Wirkung von Metformin auf verschiedene Krebsarten (z. B. Eierstock-, Brust- und Lungenkrebs) durch eine Erhöhung der apoptotischen Gene wurde bereits nachgewiesen. Die durch Metformin ausgelöste Apoptose von Krebszellen wurde jedoch in einem durch Karzinogene ausgelösten Nagetiermodell der Brusttumorentstehung unter Bedingungen mit hohem Blutzuckergehalt verhindert. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine Hyperglykämie Krebszellen vor dem Apoptoseprozess schützen kann und somit ein Versagen der Glukosehomöostase einen aggressiveren Krebsphänotyp begünstigen kann.

4. Hyperglykämie und Krebszellmetastasierung

Metastasierung, die als entscheidender Schritt beim Fortschreiten von Krebs angesehen wird, stellt das größte Problem für die Krebsbehandlung dar und ist die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Fernmetastasen für fast 90 % der Krebstodesfälle verantwortlich sind.

Seitdem die Metastasierung erforscht wird, wurden Modelle und Konzepte für die Funktionsweise des metastatischen Krankheitsprozesses vorgeschlagen. Dazu gehört die “Saat und Boden”-Hypothese, bei der eine Population von Tumorzellen als Samen betrachtet wird, die ein geeignetes Organ-Mikroumfeld, den “Boden”, benötigen, um außerhalb des Primärtumors zu überleben und als Metastasen zu wachsen. Am Ort des Primärtumors verwandeln sich die umgewandelten Krebszellen in einen invasiven Phänotyp, um das Tumorstroma zu durchdringen und durch Intravasation in den Blutkreislauf oder das Lymphsystem einzudringen. In sekundären Läsionen muss dann eine komfortable prämetastatische Nische für die wandernden “Samen” geschaffen werden, die Makrometastasen bilden.

Rezente Studien haben gezeigt, dass Hyperglykämie mit Metastasierung assoziiert ist und dazu beitragen könnte, Krebszellen in primären Läsionen umzugestalten. Eine epidemiologische Studie hat gezeigt, dass bei Krebspatienten mit DM2 oder Hyperglykämie der Anteil an Tumorrezidiven, Metastasen oder tödlichem Ausgang höher ist als bei Patienten ohne Stoffwechselerkrankung. Darüber hinaus hemmt Metformin, das am häufigsten verwendete Antidiabetikum, die Zellmigration und -invasion, indem es die Funktion von Krebsstammzellen (CSC) abschwächt, die durch die Deregulierung von miRNAs wie let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b und miR-200c vermittelt wird, die bei PC typischerweise verloren gehen. Darüber hinaus reguliert die Behandlung mit Metformin auch den Phänotyp von CD44+/CD24-Brustkrebsstammzellen, indem sie die Expression wichtiger EMT-Faktoren, darunter die Transkriptionsfaktoren ZEB, Twist und Slug sowie das Zytokin TGF-beta, verringert.

Vairaktaris et al. untersuchten die molekularen Grundlagen des Zusammenhangs zwischen Mundkrebs und Diabetes (Typ I) in einem Rattenmodell, das durch eine einmalige intraperitoneale Injektion von in Kochsalzlösung gelöstem Streptozotocin ausgelöst wurde. Diese Gruppe stellte fest, dass die Expression von E26 Transformation Specific-1 (ets-1) zwar bei diabetischen und normalen Ratten zu beobachten war, aber in verschiedenen Krebsstadien bei diabetischen Ratten höher war als bei normalen Ratten. Es ist allgemein bekannt, dass ets-1 für einen Transkriptionsfaktor kodiert, der an der Transkriptionsregulierung mehrerer Gene beteiligt ist, die bei der Tumorinvasion und Metastasierung eine Rolle spielen, wie z. B. Kollagenase I, Stromelysin und Urokinase-Plasminogen-Aktivator. Ets-1 wurde bei humanen oralen Plattenepithelkarzinomen (OSCC) nachgewiesen, und die Ets-1-Konzentrationen scheinen gut mit dem Grad der Invasivität und Metastasierung zu korrelieren.

In den letzten Jahren hat die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) bei der Metastasierung ausreichend Aufmerksamkeit erhalten. Krebszellen, die eine EMT durchlaufen, erhalten invasive Eigenschaften und dringen in das umgebende Gewebe ein, was zur Schaffung einer geeigneten Mikroumgebung für die Krebsausbreitung und Metastasierung führt. Zahlreiche Daten und Studien haben den Zusammenhang zwischen EMT und Hyperglykämie untersucht, wobei der Schwerpunkt auf diabetischen Nierenschäden, diabetischen Gefäßerkrankungen und Peritonealdialyse lag. Leider wurde der Rolle der Hyperglykämie bei der Auslösung des EMT-Phänotyps von Krebszellen bisher wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein hoher Glukosegehalt die Produktion von ROS in den PC-Zelllinien BxPC-3 und Panc-1 erhöht, was wiederum die Zellmotilität und Invasivität fördert. Wir stellten die Hypothese auf, dass Hyperglykämie die PC-Metastasierung durch die Induktion von EMT und die Zerstörung von Gefäßen durch oxidativen Stress erleichtert.

5. Hyperglykämie und perineurale Invasion bei Krebs

Perineurale Invasion (PNI) ist definiert als das Vorhandensein von Krebszellen in den epineuralen, perineuralen und endoneuralen Räumen der neuronalen Schicht und um die Nerven herum. PNI ist eine eigenständige pathologische Entität, die auch ohne lymphatische oder vaskuläre Invasion beobachtet werden kann und mit einem aggressiven Tumorverhalten und schlechteren klinischen Ergebnissen einhergeht. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Hyperglykämie die PNI bei verschiedenen Krebsarten, insbesondere beim Pankreaskarzinom, begünstigen kann.

Der Mechanismus der PNI bei Krebs ist unklar. Es gibt zwei prominente Theorien, darunter der “Weg des geringen Widerstands”. Es gibt drei defizitäre Stellen im Bereich des Perineuriums: in der Nähe des Nervenendes, an der Stelle, die von den Blutgefäßen in den Nerven durchdrungen wird, und an der Stelle, die von den retikulären Fasern durchdrungen wird. Viele frühere Studien gingen davon aus, dass Tumorzellen entlang des “Weges des geringen Widerstands” wachsen und dieser Weg als Route für ihre Fernwanderung dient. Eine weitere mögliche Erklärung für PNI bei PC sind wechselseitige Signalinteraktionen. In jüngerer Zeit haben Studien gezeigt, dass die PNI möglicherweise mit wechselseitigen Signalinteraktionen zwischen Tumorzellen und Nerven zusammenhängt. Diese eingedrungenen Tumorzellen könnten die Fähigkeit erworben haben, auf proinvasive Signale im Milieu der peripheren Nerven zu reagieren. Der Nachweis erhöhter neurotropher Faktoren wie Nervenwachstumsfaktor (NGF), von Gliazellen abgeleiteter neurotropher Faktor (GDNF), vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor (BDNF), neurale Zelladhäsionsmoleküle (NCAMs), Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG) und Chemokine in intrapankreatischen Nerven und Tumorzellen sowie deren Rezeptoren auf Tumorzellen führte in den letzten Jahren zu einer verstärkten Aufmerksamkeit für diese Moleküle. NGF und sein Rezeptor TrkA sind die am häufigsten beobachteten dieser Faktoren. Das Rezeptor-Liganden-Paar ist in PC-Zelllinien und im Perineurium peripherer Nerven überexprimiert. Die Bindung von NGF an TrkA führt zur Aktivierung des p44/42 MAPK-Signalwegs, zur Förderung des Krebszellwachstums, zu erhöhter Invasivität und Metastasierung und schließlich zur PNI-Vermittlung.

In einer kürzlich durchgeführten Studie an 61 resezierten Pankreastumoren wurden viele aufeinanderfolgende Abschnitte von Tumorproben histopathologisch untersucht, und die Studie berichtete über eine PNI-Rate von 86,9% (53/61) bei PC-Patienten. Diabetiker hatten mit 93,75 % (15/16) eine signifikant höhere Häufigkeit von PNI als Nicht-Diabetiker mit 84,44 % (38/45). Eine große retrospektive Studie mit 544 chirurgisch resezierten Patienten mit duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse kam zu ähnlichen Ergebnissen. Diabetes oder eine gestörte Glukosetoleranz treten bei Patienten mit PC häufig gleichzeitig auf und sind mit einer schlechteren Prognose verbunden. Nervenverletzungen sind eine bekannte Komplikation von Diabetes und sind durch Neuroinflammation gekennzeichnet. Eine Hyperglykämie bei Diabetes kann zu einem bis zu 4-fachen Anstieg des neuronalen Glukosespiegels führen. Bei anhaltenden Episoden von Hyperglykämie führt der intrazelluläre Glukosestoffwechsel zu neuronalen Schäden. Es ist denkbar, dass unter hyperglykämischen Bedingungen ein erhöhtes Maß an oxidativem Stress und proinflammatorischen Faktoren Nervenschäden und eine Entzündungsreaktion verursachen, die gleichzeitig die Vermehrung, Migration und Metastasierung von Krebszellen begünstigen. Li et al. wiesen nach, dass in der Mikroumgebung des Tumors von PC-Patienten mit Hyperglykämie gleichzeitig Nervenschäden und Regeneration auftreten; dieses gleichzeitige Auftreten kann den Prozess der perineuralen Invasion verschlimmern. Die abnorme Expression von NGF und p75 könnte ebenfalls an diesem Prozess beteiligt sein und in der Folge zu einer geringeren Heilungsrate führen. In neueren Studien fanden Forscher heraus, dass die Nerveninvasion von der GDNF-Sekretion und der Aktivität der mitogen-aktivierten Proteinkinase abhängt. Die GDNF-Corezeptoren RET und GFRα1 wurden in menschlichen Pankreaskarzinomen von der gleichen Zellpopulation stark exprimiert. Glukosekonzentrationen konnten die Expression von GDNF und RET in einer konzentrationsabhängigen Weise verändern, und Hyperglykämie konnte die Interaktion zwischen GDNF und dem RET-Ligandenrezeptor hochregulieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Hyperglykämie PNI bei verschiedenen Krebsarten, insbesondere beim Pankreaskarzinom, fördern kann. Hoher Glukosegehalt verursachte die Demyelinisierung und axonale Degeneration von Nerven, was die Invasion von Krebszellen in die Nerven erleichterte und die Interaktionen zwischen Nerven- und Krebszellen verstärkte, indem die Expression von Zytokinen wie GDNF erhöht wurde.

6. Hyperglykämie in der Krebstherapie

Zusätzlich zu den Auswirkungen der Hyperglykämie auf das biologische Verhalten von Tumorzellen wurde das Auftreten einer vorübergehenden Hyperglykämie während der Induktionschemotherapie beobachtet, und es gibt Hinweise auf eine weitere Rolle der Hyperglykämie in der Tumorbehandlung. Es wurde nachgewiesen, dass eine Hyperglykämie während einer Chemotherapie bei hämatologischen und soliden Tumoren mit einer erhöhten Toxizität korreliert; daher scheint es, dass eine bessere Kontrolle des Blutzuckerspiegels während der Chemotherapie die Toxizität und das Ergebnis bei Krebspatienten verbessern könnte. Diese Resistenz konnte durch die Hemmung der Fettsäure-Synthase (FAS) oder der Ceramid-Produktion überwunden werden.

Es ist bekannt, dass DM-Patienten häufig von einer Störung der zellulären angeborenen Immunität begleitet werden, und die beeinträchtigte Immunantwort kann zur Unwirksamkeit der chemotherapeutischen Behandlung von Krebspatienten beitragen. In den letzten Jahren haben epidemiologische und Laboruntersuchungen gezeigt, dass einige antidiabetische Pharmakotherapien wie Metformin eine hervorragende Wirkung bei der Krebsprävention und -behandlung haben. Obwohl einige Studien verschiedene molekulare Mechanismen für blutzuckersenkende Wirkstoffe und ihre krebsbekämpfende Wirkung aufgedeckt haben, sollten wir ihre glukosesenkende Wirkung bei der Krebsbehandlung nicht vernachlässigen, da die meisten bösartigen Erkrankungen glukosehungrige Zellen sind. Insgesamt kann die Kontrolle der Hyperglykämie wichtige therapeutische Auswirkungen für Krebspatienten haben. Die Rolle der Hyperglykämie in der Krebstherapie und der genaue Mechanismus sind jedoch nach wie vor unklar; daher sind weitere Studien in diesem Bereich erforderlich.

7. Schlussfolgerung und künftige Ausrichtung

Eine zunehmende Zahl von Belegen hat gezeigt, dass bei Patienten mit DM2 eine hohe Inzidenz für verschiedene bösartige Erkrankungen besteht. Obwohl der gemeinsame Zusammenhang zwischen DM2-Mellitus und Krebs seit langem beobachtet wird, sind die möglichen Faktoren, die dem Krebsrisiko und der Mortalität in dieser Hochrisikopopulation zugrunde liegen, nach wie vor unklar. In dieser Übersicht werden die Auswirkungen der Hyperglykämie, dem Hauptmerkmal des Diabetes mellitus, auf verschiedene biologische Verhaltensweisen von Krebs und die Krebsbehandlung erörtert. Ein erhöhter Blutzuckerspiegel liefert nicht nur direkt reiche Nahrung für das Tumorwachstum, sondern kann auch die Aktivierung einiger Signalwege auslösen, die alle eine wichtige Rolle bei der Krebsprogression spielen. Darüber hinaus führt Hyperglykämie zu Resistenz und Unverträglichkeit gegenüber Chemotherapie. Angesichts der weitreichenden Auswirkungen der Hyperglykämie und der Komplexität der Mikroumgebung sollten die Auswirkungen der Hyperglykämie auf das gesamte System und die einzelnen Komponenten der Tumormikroumgebung bei der Erforschung der Beziehung zwischen Krebs und Diabetes mellitus nicht vernachlässigt werden. Die vorliegenden Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass Hyperglykämie-Behandlungen wichtige therapeutische Auswirkungen bei Krebspatienten haben können.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.

Beitrag der Autoren

Wanxing Duan und Xin Shen haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen.

Dankbarkeit

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Natural Scientific Foundation of China (Nr. 81172360 an Qingyong Ma und Nr. 81201824 an Xuqi Li) unterstützt.