Pathophysiologie
Die Pathophysiologie der Entstehung einer Hyperkaliämie ist in der Regel multifaktoriell. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Hyperkaliämie auf unterschiedliche Beiträge von zwei steuernden Prozessen zurückzuführen: Veränderungen in der transzellulären Verteilung von K+ und Anomalien im externen Gleichgewicht (wie es der Fall ist, wenn die normale renale Clearance von K+ sinkt).
Der größte Teil des Gesamtkörper-K+ befindet sich im intrazellulären Kompartiment. Veränderungen der K+-Konzentration im Serum können durch zwei Defekte in der zellulären Handhabung entstehen: Erstens kann K+ im extrazellulären Kompartiment lokalisiert bleiben, obwohl es sonst in das zelluläre Kompartiment hinein- und aus ihm herausfließen sollte, zweitens kann es zu einer schnellen Freisetzung aus dem zellulären Kompartiment kommen. Dies ist ein Prozess, der zu einem plötzlichen und oft lebensbedrohlichen Anstieg des K+-Serums führt. Zu den Umständen, die eine Verringerung des zellulären K+-Eintritts begünstigen und bei Herzinsuffizienz häufig vorkommen, gehören Diabetes mit gleichzeitigem Insulinmangel, rezidivierende Hyperosmolarität in Verbindung mit Hyperglykämie, Dosissteigerung des 
-Blockers und progressive metabolische Azidose. Die Behandlung mit Insulin, die Korrektur der Hyperglykämie, das Absetzen (oder die Dosisreduzierung) des -Blockers und/oder die sorgfältige Korrektur der metabolischen Azidose fördern den zellulären Eintritt von K+ und korrigieren damit diese Form der Hyperkaliämie.
Problematischer sind Patienten mit einer hohen K+-Aufnahme, da dies die K+-Ausscheidungskapazität der Niere im Rahmen einer Herzinsuffizienz leicht überfordern kann. Patienten, die mit starken Diuretika behandelt werden, wird häufig empfohlen, eine K+-reiche Ernährung und/oder K+-Ergänzungen (Kaliumsalze oder Salzersatzstoffe) zu sich zu nehmen, da eine intensive Diuretikabehandlung zu einer erheblichen Hypokaliämie führen kann. Wenn sich die Herzinsuffizienz verschlimmert und die Nierenfunktion nachlässt, verlieren die Diuretika im Allgemeinen an Wirksamkeit, und zwar aus keinem anderen Grund als dem, dass die gefilterte Natriummenge mit einer sinkenden glomerulären Filtrationsrate (GFR) abnimmt. Infolgedessen nimmt die K+-Ausscheidung ab und das Risiko einer Hyperkaliämie steigt, wenn ein Patient weiterhin eine hohe K+-Zufuhr hat. Dieses Szenario tritt nur selten ein, wenn keine Niereninsuffizienz vorliegt.
Die K+-Ausscheidung wird bei Herzinsuffizienz durch zwei allgemeine Mechanismen vermindert. Der erste ist eine Verringerung der GFR, die bei CHF recht häufig vorkommt und trotz eines Serumkreatininwertes im “Normalbereich” vorhanden sein kann. Zweitens ist eine Verringerung der K+-Ausscheidung häufig auf die Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz zurückzuführen, zu der Angiotensin-Converter (ACE)-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten wie Spironolacton gehören. Dabei wird die K+-Ausscheidung durch eine Verringerung der Aldosteronproduktion und/oder eine Beeinträchtigung ihrer Wirkung reduziert. ACE-Hemmer verursachen jedoch nur selten eine relevante Hyperkaliämie, wenn die Nierenfunktion in einem relativ normalen Bereich liegt.
Da ACE-Hemmer das Rückgrat der Therapie der Herzinsuffizienz sind, stellt ihre weitere sichere Anwendung bei Hyperkaliämie eine große therapeutische Herausforderung dar. ACE-Hemmer (und ARB) verursachen Hyperkaliämie durch mehrere Mechanismen, einschließlich plötzlicher Veränderungen der GFR und der Aldosteronsekretion. Ein ACE-Hemmer-induzierter Rückgang der GFR kann abrupt und signifikant sein, insbesondere bei CHF-Patienten, deren glomeruläre Filtration durch einen Angiotensin-II-bedingten erhöhten efferenten Arteriolentonus erhalten wurde. Dies kann entweder bei der Einführung des ACE-Hemmers oder während der chronischen Therapie bei einem ansonsten stabilen CHF-Patienten auftreten, der entweder eine dazwischenliegende volumenverengende Erkrankung wie Durchfall oder schlechte orale Aufnahme entwickelt oder versehentlich überdosiert wird. Auch bei der ARB-Therapie kann es zu einer identischen Abfolge von Ereignissen kommen. Allerdings scheint die ARB-Therapie mit einer geringeren Auswirkung auf die K+-Homöostase verbunden zu sein.
In einem kürzlich durchgeführten Vergleich des ACE-Hemmers Lisinopril mit dem ARB Valsartan bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes führte die Behandlung mit Lisinopril zu einem stärkeren Anstieg des Serumkaliums (0,28 mEq/L gegenüber 0,12 mEq/L), der nicht durch unterschiedliche Veränderungen der Nierenfunktion oder der Plasma-Aldosteronkonzentration erklärt werden konnte. Ob dieser Klassenunterschied zwischen ACE-Hemmern und ARBs bei CHF-Patienten besteht, kann nur durch größere Vergleichsstudien festgestellt werden.
Spironolacton hat sich als wichtige Zusatzbehandlung bei Patienten mit CHF erwiesen. Eine Langzeitstudie (The Randomized Aldactone Evaluation Study) über die Wirkung von Spironolacton auf die Morbidität und Mortalität von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, die bereits eine konventionelle Herzinsuffizienztherapie erhalten, bietet einen gewissen Einblick in das Auftreten von Hyperkaliämie bei diesen Patienten. In einer kurzen Dosisfindungsstudie, die der RALES-Studie vorausging, trat Hyperkaliämie bei 20 % bzw. 24 % der mit 50 mg/d bzw. 75 mg/d Spironolacton behandelten Patienten mit Herzinsuffizienz auf. Daher wurde in der RALES-Studie die Spironolacton-Therapie mit einer täglichen Dosis von 25 mg eingeleitet, mit der Option, die Dosis auf 25 mg jeden zweiten Tag zu reduzieren, wenn die K+-Konzentrationen im Serum in einen hyperkaliämischen Bereich stiegen, oder die Dosis nach 8 Wochen auf 50 mg täglich zu erhöhen, wenn die Patienten Symptome oder Anzeichen einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz aufwiesen.
Nach einem Jahr Therapie mit 25 mg Spironolacton täglich war die mittlere K+-Konzentration um statistisch signifikante 0,3 mmol/L angestiegen. In der Placebogruppe traten 10 Fälle von schwerer Hyperkaliämie auf, in der Spironolacton-Behandlungsgruppe 14 Fälle von schwerer Hyperkaliämie. Wichtig ist, dass in dieser Studie Patienten mit einem Serumkreatininspiegel von >2,5 mg/dL (221 µmmol/L) und einem Serum-K+-Grundwert von >5,0 mmol/L ausgeschlossen wurden. Darüber hinaus war die langfristige Einnahme von Mitteln, die bekanntermaßen mit Spironolacton interagieren oder das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen oder beides, nicht erlaubt. K+-Präparate wurden von 29 % der Patienten in der Spironolacton-Gruppe eingenommen. Es ist zu betonen, dass in der klinischen Praxis die Einhaltung der Ausschlusskriterien für das Serumkreatinin von >2,5 mg/dL in RALES immer noch zu einer lebensbedrohlichen Hyperkaliämie führen kann. Darüber hinaus wird Spironolacton jetzt in größerem Umfang ohne Berücksichtigung der Herzinsuffizienzklasse und der Ejektionsfraktion und ohne Optimierung der Hintergrundbehandlung mit ACE-Hemmern und -Blockern eingesetzt.
In der kürzlich abgeschlossenen Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) konnte gezeigt werden, dass der Aldosteron-Rezeptor-Antagonist Eplerenon im Vergleich zu Placebo die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit linksventrikulärer Dysfunktion und Herzinsuffizienz bei Patienten nach Myokardinfarkt signifikant reduziert. In dieser Studie stieg der K+-Spiegel in beiden Gruppen nach einem Jahr an (um 0,2 mmol/L in der Placebogruppe und um 0,3 mmol/L in der Eplerenongruppe, p <0,001). In dieser Studie wurde eine schwerwiegende Hyperkaliämie als eine Serum-K+-Konzentration ≥ 6,0 mmol/L definiert und trat bei 5,5 % der mit Eplerenon behandelten Patienten auf, während sie in der Placebogruppe nur bei 3,9 % auftrat. Zwölf bzw. drei Patienten wurden in der Eplerenon- bzw. Placebogruppe ins Krankenhaus eingewiesen. In dieser Studie erfolgte die Einweisung in ein Krankenhaus nach Ermessen des Prüfarztes. Es ist zu beachten, dass die Hospitalisierung wegen Hyperkaliämie im Allgemeinen ein zufälliger Prozess ist und möglicherweise nicht zu einem besseren Ergebnis führt als bei der ambulanten Behandlung der Hyperkaliämie.24 In jeder Behandlungsgruppe war die Inzidenz der Hyperkaliämie bei Patienten in den unteren Schichten der Kreatinin-Clearance erhöht. Bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min betrug die Inzidenz einer schweren Hyperkaliämie in der Eplerenon-Gruppe 10,1 % und in der Placebo-Gruppe 5,9 %. Bei den Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder mehr lag die entsprechende Rate bei 4,6 % bzw. 3,5 %. Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass Eplerenon das Risiko einer Hypokaliämie, das doppelt so hoch war wie das Risiko einer schweren Hyperkaliämie, signifikant verringerte.
Schließlich können zahlreiche andere Arzneimittel zu einer Hyperkaliämie führen, darunter nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Digitalis, Heparin, Cyclosporin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Aus dieser Liste wird deutlich, dass ständige Wachsamkeit erforderlich ist, um das Auftreten einer Hyperkaliämie bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu verhindern.