Depressionen stellen in Kanada eine erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung dar. Zusätzlich zu den Auswirkungen der Depression auf die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten kostet sie die kanadische Wirtschaft jährlich mehr als 32 Milliarden CAD. Die Kosten von Depressionen ergeben sich direkt aus der erhöhten Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen und indirekt aus der erhöhten Arbeitsunfähigkeit und den Fehlzeiten. So waren beispielsweise die direkten und indirekten Kosten pro Patient bei einer Gruppe von Patienten mit Depressionen im Vergleich zu einer nicht depressiven Kontrollgruppe in Manitoba, Kanada, um das 3,5- bzw. Dreifache höher.

Ein direkter Ansatz zur Senkung der mit Depressionen verbundenen Kosten besteht in einer verbesserten Wirksamkeit der Behandlung, wodurch die Zahl der Patienten, die eine Remission der Krankheit erreichen, erhöht wird. Der primäre Behandlungsansatz für Depressionen ist die Verabreichung von Antidepressiva; allerdings sprechen mehr als die Hälfte der Patienten nicht auf ihren ersten Medikamentenversuch an und noch weniger erreichen eine Remission. Dies kann zu einem Prozess des Ausprobierens von Medikamenten führen, der zu weiteren Behandlungsfehlern oder Nebenwirkungen der Medikamente führt. Bessere Behandlungsansätze sind erforderlich, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass Patienten eine Remission ihrer Depression erreichen, und die Zeit bis zu einem solchen Ergebnis zu verkürzen.

Pharmakogenomische (PGx) Tests können zur Verbesserung der Behandlung von Depressionen eingesetzt werden. Kombinatorische PGx ist eine dritte Generation von PGx-Tests, bei denen mehrere pharmakokinetische und pharmakodynamische Gen-Wirkstoff-Interaktionen gewichtet und ausgeglichen werden. Dieser Ansatz unterscheidet sich von den Einzel-Cytochrom-P450-Gentests der ersten Generation oder den Tests der zweiten Generation, bei denen mehrere Gen-Arzneimittel-Wechselwirkungen untersucht werden, und daher verdienen kombinatorische PGx-Tests eine eigene Bewertung der Wirksamkeit und Kostenwirksamkeit. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie mit 1 167 Patienten mit schweren Depressionen in den USA hat gezeigt, dass eine kombinatorische PGx-geleitete Behandlung im Vergleich zur üblichen Behandlung zu einer 50 %igen relativen Erhöhung der Remissionsrate (15,3 gegenüber 10,1 %) sowie zu einem Rückgang der depressiven Symptome und einer höheren Ansprechrate führt. Diese Ergebnisse werden durch mehrere kleinere klinische Studien in den USA und in Kanada durch die große naturalistische IMPACT-Studie gestützt, die den klinischen Nutzen des kombinatorischen PGx-Testansatzes weiter belegt hat.

Neben der Verbesserung der Behandlungseffizienz haben frühere Studien gezeigt, dass kombinatorische PGx-Tests bei Patienten mit Depressionen in den USA zu erheblichen Einsparungen bei der Kostenerstattung, einer Verringerung der Polypharmazie und der Inanspruchnahme des Gesundheitswesens führen und kosteneffizient sind. Da es jedoch erhebliche Unterschiede zwischen den Gesundheitssystemen der USA und Kanadas und den damit verbundenen Kosten gibt und keine veröffentlichten Daten über die Kosteneffizienz kombinatorischer PGx-Tests zur Steuerung der Depressionsbehandlung in Kanada vorliegen, ist es wichtig, dies im kanadischen Rahmen zu bewerten.

Ziel der vorliegenden Studie war es, die Kosteneffizienz des Einsatzes kombinatorischer PGx-Tests im Vergleich zur üblichen Behandlung zu bewerten, um die Behandlung von Patienten mit mittelschweren bis schweren Depressionen aus der Perspektive des kanadischen öffentlichen Gesundheitssystems zu steuern, das ein öffentlich finanziertes Gesundheitssystem ist, das eine universelle Deckung für medizinisch notwendige Gesundheitsleistungen umfasst.

Materialien &Methoden

Überblick

Wir haben ein Modell entwickelt, das die Kosteneffektivität des Einsatzes kombinatorischer PGx-Tests zur Steuerung der Behandlung mittelschwerer bis schwerer schwerer Depressionen im Vergleich zum Einsatz von TAU analysiert. Das Modell basiert in weiten Teilen auf dem Modell von Hornberger und Kollegen, wobei bemerkenswerte Änderungen vorgenommen wurden, um die Remission als Zielendpunkt für Depressionen anstelle des früheren Endpunkts “Ansprechen” aufzunehmen. Das Modell wurde auch aktualisiert, um zyklusbasierte Übergangswahrscheinlichkeiten für Remission, Rückfallraten und eine Hazard Ratio einzubeziehen, um unterschiedliche Rückfallraten für Patienten in jedem Modellarm zu ermöglichen. Der Modellierungsansatz wird in den folgenden Abschnitten ausführlich beschrieben. Dieser Modellierungsansatz folgte den Leitlinien der Checkliste der Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS).

Das Entscheidungsdiagramm und die Analyse der Übergangswahrscheinlichkeit sind in Abbildung 1 dargestellt. Es wurden vier Zustände modelliert, die jährlich innerhalb des Zeithorizonts bewertet werden, basierend auf dem Überleben und der Remission der Depression eines Patienten. Die Dauer eines jeden Zyklus im Modell beträgt 1 Jahr. Alle Basisfall-Eingabeparameter, einschließlich der mit Sterblichkeit und Remission verbundenen Wahrscheinlichkeiten, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es wurden vier Versionen des Modells durchgeführt. Modell 1 bezieht sich auf den Basisfall und die Modelle 2-4 beziehen sich auf die Szenarioanalysen. Der Basisfall und die drei Szenarioanalysen werden im Abschnitt “Remissionsraten” weiter unten beschrieben.

Studienpopulation, Behandlung &Zeithorizont

Diese Analyse konzentrierte sich auf Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression, deren Antidepressivabehandlung durch kombinatorische PGx-Tests gesteuert wurde, im Vergleich zu Patienten, deren Behandlung nicht gesteuert wurde und die sich daher einer TAU unterzogen. Das Ausgangsalter der Patienten in diesem Modell betrug 32 Jahre, basierend auf dem von Kessler et al. berichteten mittleren Erkrankungsalter für Major Depressive Disorder. Aufgrund des chronischen und rezidivierenden Charakters der Major Depression und um sowohl die frühen als auch die nachgelagerten Kosten und Einsparungen im Zusammenhang mit der Behandlung dieser Krankheit zu erfassen, wäre ein lebenslanger Zeithorizont angemessen. Wir haben jedoch einen konservativen Zeithorizont von 5 Jahren gewählt, um uns an früheren Analysen von Health Quality Ontario zu orientieren.

Remissionsraten

Um die Remissionsraten im Zusammenhang mit der kombinatorischen PGx-geführten Behandlung und der TAU bei Depressionen zu quantifizieren, haben wir Meta-Analysen der Pro-Protokoll-Populationen der vier veröffentlichten prospektiven klinischen Studien zum kombinatorischen PGx-Test von GeneSight bei Depressionen durchgeführt (ergänzende Abbildung 1). Die für die Meta-Analysen verwendete Methodik basierte auf der früheren Meta-Analyse von GeneSight, die von Brown et al. durchgeführt wurde und in der die Studienauswahl, die PRISMA-Richtlinien und die Bewertung von Verzerrungen ausführlich beschrieben wurden. Die aus der Meta-Analyse aller vier klinischen Studien abgeleiteten Remissionsraten für kombinatorische PGx und TAU sind in Modell 1, dem Basismodell, enthalten. Für die Szenarioanalysen (Modelle 2-4) wurden die Remissionsraten wie folgt abgeleitet. Eine zweite Meta-Analyse (Modell 2) wurde durchgeführt, um die in verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studien (n = 2 Studien) berichteten Remissionsraten zu ermitteln, wobei der Placebo-Effekt berücksichtigt wurde. Eine dritte Meta-Analyse der offenen klinischen Studien (Modell 3, n = 2 Studien) lieferte eine Schätzung der Remissionsraten in der realen Welt, in der der Placebo-Effekt nicht kontrolliert wird. Für die letzte Szenarioanalyse (Modell 4) schließlich wurden die Remissionsraten aus nur einer Studie verwendet – der größten (n = 1167) verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie über kombinatorische PGx für Depressionen.

Das Ergebnis des Modells hängt sowohl von der absoluten Differenz der Remissionsraten zwischen den Behandlungsstrategien als auch vom relativen Nutzen einer Strategie gegenüber der anderen ab. Daher wurde für alle Meta-Analysen ein Modell mit zufälligen Effekten verwendet, um die Remissionsraten aus jeder Studie zu gewichten und das relative Risiko (RR) abzuleiten, das mit der kombinatorischen PGx-Testung im Vergleich zur TAU assoziiert ist, im Folgenden als relatives Nutzenverhältnis (RBR) bezeichnet. Die Remissionsrate der kombinatorischen PGx-Gruppe wurde aus der gewichteten TAU-Remissionsrate und dem RBR nach folgender Formel berechnet: Remissionsrate mit kombinatorischen pharmakogenomischen Tests = 1 – (1 – Remissionsrate TAU) ∧ RBR. Die Formel stellt sicher, dass die Remissionsrate für die kombinatorische PGx-Strategie 100 % nicht überschreiten kann, egal wie groß die RBR wird. Alle Meta-Analysen wurden mit dem Paket “meta” in der R-Software Version 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt. Abgesehen von der Remissionsrate und der RBR waren alle anderen Parameter für das Basisszenario der vier Modelle identisch.

Es wurde davon ausgegangen, dass der relative Vorteil der kombinatorischen PGx-Teststrategie gegenüber der TAU in Bezug auf die Remissionsrate drei Jahre lang bestehen bleibt, da der pharmakologische Behandlungseffekt gegenüber Placebo laut einer systematischen Übersicht über randomisierte Studien zur fortgesetzten antidepressiven Behandlung bis zu 36 Monate lang anhält. Daher endete in unserem Modell nach drei Jahren der relative Vorteil des kombinatorischen PGx-Tests, und die Patienten in beiden Gruppen haben eine ähnliche Wahrscheinlichkeit, eine Remission zu erreichen.

Rückfallraten

Die Rückfallrate nach einer Remission wurde für die kombinatorische PGx-Gruppe anhand unveröffentlichter Daten aus der klinischen Studie Genomics Used to Improve DEpression Decisions (GUIDED) (NCT02109939) ermittelt. Die primären Ergebnisse aus dieser Studie wurden von Greden et al. veröffentlicht. 24 Wochen nach der durch kombinatorische PGx-Tests geleiteten Behandlung erlitten 9,1 % der Patienten einen Rückfall, nachdem sie zuvor eine Remission ihrer Depression erreicht hatten. Wir waren nicht in der Lage, die Rückfallrate nach 24 Wochen für den TAU-Arm in derselben klinischen Studie zu bestimmen, da diese Gruppe in Woche 12 entblindet war und daher den Bericht über den kombinatorischen PGx-Test zur Steuerung der Behandlung in den Wochen 12-24 der Studie verwenden konnte. Stattdessen verwendete unser Modell die TAU-Rückfallrate von 23,3 %, die in einer systematischen Übersicht über klinische Studien mit Antidepressiva von Sim et al. angegeben wurde. Aus den kombinatorischen PGx- und TAU-Rückfallraten wurde eine Hazard Ratio (HR) von 0,39 berechnet. Die Rückfallrate für die kombinatorische PGx-Strategie wurde dann mit der folgenden Formel angepasst, um sicherzustellen, dass die Rate unabhängig von der HR zwischen 0 und 1 bleibt: Rückfallrate mit kombinatorischer pharmakogenomischer Testung = 1 – (1 – Rückfallrate TAU) ∧ HR. Daraus ergab sich eine Rückfallrate von 9,9 % in der kombinatorischen PGx-Gruppe. Die geringere Rückfallrate in der kombinatorischen PGx-Gruppe im Vergleich zur TAU-Gruppe wurde auf 3 Jahre hochgerechnet. Wie die Remissionsraten waren auch die Rückfallraten nach 3 Jahren in beiden Gruppen des Modells gleich.

Mortalitätsraten

Die Mortalitätsraten wurden anhand einer kanadischen Studie über die klinische und wirtschaftliche Belastung durch Depressionen geschätzt. In der Studie wurden die klinischen Ergebnisse, die Inanspruchnahme des Gesundheitswesens, die direkten Kosten und die Kosten für Sozialleistungen zwischen einer Depressions- und einer angepassten Kontrollkohorte verglichen. Für die Zwecke unseres Modells dienten die Kontroll- und die Depressionskohorte als Surrogate für Remittenten bzw. Nicht-Remittenten. Die jährlichen Suizidsterblichkeitsraten betrugen <0,01 und 0,04 % für Remitter bzw. Nicht-Remitter. Um die Auswirkungen des Behandlungsarms auf das Gesamtmortalitätsrisiko abzuschätzen, wurde die RR für Remitter und Nicht-Remitter im Vergleich zur allgemeinen kanadischen Bevölkerung berechnet. Die RR der Gesamtmortalität für Remitter und Nicht-Remitter betrug 1,37 bzw. 2,29.

Kosten

Die in die Analyse einbezogenen direkten und indirekten Kosten wurden aus derselben kanadischen Studie über die klinische und wirtschaftliche Belastung durch Depressionen abgeleitet. Die direkten Kosten bestanden aus den jährlichen Kosten für Krankenhäuser, Ärzte und verschreibungspflichtige Medikamente. Die indirekten Kosten, d. h. die Kosten für Sozialleistungen, bestanden aus der jährlichen Unterstützung bei der Miete und dem Arbeitseinkommen. In diesem Modell akkumulierten sich die direkten und indirekten Kosten über die Lebenszeit eines Patienten innerhalb des Zeithorizonts, während der Preis für den kombinatorischen PGx-Test in Höhe von 2500 US-Dollar als einmalige Kosten für diese Behandlungsstrategie angesetzt wurde. Alle Kosten werden in kanadischen Dollar 2018 angegeben.

Nutzwerte

Qualitätsadjustierte Lebensjahre (QALYs), ein standardisiertes Maß für die Qualität und Quantität des gelebten Lebens, das zur Quantifizierung des Wertes der Intervention verwendet wird, wurden aus den Nutzwerten für Patienten mit schweren Depressionen, die sich in Remission befinden (0,83), im Vergleich zum Basiswert für Patienten mit schweren Depressionen (0,55) abgeleitet, der Patienten repräsentiert, die sich nicht in Remission befinden. Die Nützlichkeitswerte können zwischen 0 und 1 liegen, was die Gesundheitszustände Tod und vollkommene Gesundheit bezeichnet. Die QALYs wurden als nutzengewichtete Summe der Wahrscheinlichkeit, in Remission oder nicht in Remission zu sein, für jede Behandlungsstrategie über den 5-Jahres-Zeithorizont berechnet. Auf alle Kosten und Gesundheitsergebnisse wurde ein Abzinsungssatz von 3 % angewandt.

QALYs und inkrementelle Kosten werden zur Berechnung des inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Verhältnisses (ICER) verwendet, das ein standardisiertes Maß zur Bewertung des wirtschaftlichen Werts einer Intervention im Vergleich zu einer anderen ist. Die ICER ist gleich den inkrementellen Kosten geteilt durch die QALYs.

Sensitivitätsanalysen

Einweg-Sensitivitätsanalysen wurden für alle vier Modelle getrennt durchgeführt. Alle Base-Case-Parameter wurden einzeln variiert, um ihren Einfluss auf die inkrementelle Kostendifferenz und die ICER für die kombinatorische PGx-Strategie im Vergleich zu TAU zu bestimmen. Die Spanne wurde für alle Parameter auf ±25 % des Mittelwerts festgelegt, mit Ausnahme der in Jahren gemessenen Parameter, bei denen die Spanne ±2 volle Jahre betrug. Für jedes der vier Modelle wurde außerdem eine probabilistische Sensitivitätsanalyse mit PyMC3, einem probabilistischen Programmiermodul für Python (PyMC3 Version 3.7; Python Version 3.7.3), durchgeführt. Für jeden Modellparameter wurden realistische Wahrscheinlichkeitsverteilungen definiert (ergänzende Tabelle 2), und es wurden Simulationen auf der Grundlage der Parameterwerte durchgeführt, die mit Hilfe von Markov-Chain-Monte-Carlo-Sampling aus der zugrunde liegenden Verteilung gezogen wurden. In dieser Studie wurden für jedes der vier Modelle 10.000 Simulationen durchgeführt, und die Ergebniskennzahlen wurden über die Gesamtheit der Simulationen hinweg bewertet.

Ergebnisse

Base-Case &Szenarioanalysen

Die Ergebnisse der vier Modelle sind in Tabelle 2 aufgeführt. Im Basismodell war die kombinatorische PGx-Strategie mit einer 1,53-mal höheren Remissionsrate verbunden, und die Patienten hatten einen prognostizierten Gewinn von 0,17 QALYs (2,02 Monate) im Vergleich zur TAU-Strategie. Nach Berücksichtigung des Preises für den Test sparte die kombinatorische PGx-Strategie im Vergleich zur TAU 2431 $. Die negative ICER zeigte, dass die kombinatorische PGx-Behandlungsstrategie der TAU-Strategie überlegen war, da sie in allen Szenarien sowohl wirksamer als auch kostensparender war.

Die gleichen Trends wurden in den Szenarioanalysen (Modelle 2-4) beobachtet. Der relative Nutzen der kombinatorischen PGx-Behandlungsstrategie lag zwischen 1,47 und 1,55, was zu einem prognostizierten Gewinn von 0,14 bis 0,19 QALYs (1,72 bis 2,28 Monate) im Vergleich zur TAU-Strategie führte. Unter Berücksichtigung des Testpreises sparte die kombinatorische PGx-Strategie im Vergleich zur TAU 1687-3056 $. Nach den ICERs für die drei Modelle blieb die kombinatorische PGx-Behandlungsstrategie gegenüber der TAU-Strategie dominant.

Sensitivitätsanalysen

Einweg-Sensitivitätsanalysen wurden für die vier Modelle getrennt durchgeführt (Abbildung 2; ergänzende Abbildung 2 & Ergänzende Tabelle 1). In allen Modellen reagierten die inkrementellen Kosten und die ICER am empfindlichsten auf Veränderungen der Remissionsrate in der kombinatorischen PGx-Gruppe und an zweiter Stelle auf Variationen der RBR der kombinatorischen PGx-Behandlungsstrategie gegenüber TAU. In den Modellen 1, 2 und 4 war die kombinatorische PGx-Strategie gegenüber der TAU-Strategie dominant, und die ICER blieb kostensparend (negative Kosten pro gewonnenem QALY), wenn mehr als 90 % der Eingabeparameter (20/22 Parameter) variiert wurden. Die beiden Szenarien, in denen die kombinatorische PGx-Strategie kostspieliger, aber immer noch wirksamer war als die TAU-Strategie, lagen vor, wenn die kombinatorische PGx-Remissionsrate und die RBR ihre unteren Grenzen erreichten. Bei Modell 1 führte dies zu inkrementellen Kosten für die kombinatorische PGx-Strategie im Vergleich zur TAU-Strategie von 284 $, wenn die Remissionsrate die untere Grenze erreichte, und 64 $, wenn die RBR die untere Grenze erreichte. Für Modell 2 betrugen die inkrementellen Kosten der kombinatorischen PGx-Strategie 490 $ bzw. 356 $, wenn die Remissionsrate und die RBR die Untergrenze erreichten. Für Modell 4 betrugen die inkrementellen Kosten für dieselben Szenarien 649 $, wenn die Remissionsrate die Untergrenze annahm, und 527 $, wenn die RBR die Untergrenze annahm. In Modell 3 war die kombinatorische PGx-Strategie dominant gegenüber der TAU-Strategie, wenn mehr als 95 % der Parameter (21/22 Parameter) variiert wurden. In dem einen Szenario mit höheren Kosten betrugen die inkrementellen Kosten der kombinatorischen PGx-Strategie im Vergleich zur TAU 124 $. Dies trat auf, wenn die Remissionsrate in der kombinatorischen PGx-Gruppe die untere Grenze annahm. In allen vier Modellen blieben die ICER unter dem Schwellenwert für die Zahlungsbereitschaft (WTP) von 50.000 $/QALY, wenn alle Eingabeparameter variiert wurden.

Diese Sensitivitätsanalysen waren auf einen Zeithorizont von 2 bis 7 Jahren beschränkt. Wird in unserem Modell jedoch ein lebenslanger Zeithorizont von 50 Jahren zugrunde gelegt, ändern sich die Unterschiede bei den QALYs, den Kosteneinsparungen und den ICERs um bis zu 32, 66 bzw. 26 %, wobei die kombinatorische PGx die TAU-Strategie weiter dominiert.

Eine probabilistische Sensitivitätsanalyse wurde für die vier Modelle durchgeführt (Abbildung 3; ergänzende Abbildung 3 & Ergänzende Tabelle 2). Die Differenz der Gesamtkosten bzw. der inkrementellen Kosten und die Differenz der QALYs werden in Streudiagrammen dargestellt. Die nordwestlichen, nordöstlichen, südwestlichen und südöstlichen Quadranten der Streudiagramme stellen die vier Ebenen der Kosteneffektivität dar, d. h. weder wirksam noch kostensparend, wirksam, aber nicht kostensparend, nicht wirksam, aber kostensparend bzw. sowohl wirksam als auch kostensparend. In allen Modellen dominierte die kombinatorische PGx-Behandlungsstrategie die TAU-Strategie in der Mehrzahl der Simulationen (70,3-93,0 %). Das heißt, die kombinatorische PGx-Behandlungsstrategie war sowohl wirksamer als auch kostensparender (südöstlicher Quadrant) als die TAU-Strategie. Die Wahrscheinlichkeit, dass die kombinatorische PGx-Behandlung bei der WTP-Schwelle von 50.000 $ kosteneffektiv ist, beträgt für alle vier Modelle 94,5-96,7 %.

Diskussion

Im Basismodell und in den Szenarioanalysen dominierte die kombinatorische PGx die TAU-Strategie, was darauf hindeutet, dass sie nicht nur wirksamer, sondern auch kostensparender ist, was ihren Einsatz in der klinischen Praxis unterstützt. Die aus dem Basismodell und den Szenarioanalysen abgeleiteten ICERs blieben deutlich unter dem gemeinsamen Kosteneffektivitätsschwellenwert von 50.000 $, wenn einer der Parameter in den einseitigen Sensitivitätsanalysen variiert wurde. Der Parameter, der bei einseitigen Sensitivitätsanalysen den größten Einfluss auf das Modell hatte, war die Remissionsrate im Zusammenhang mit der kombinatorischen PGx-gesteuerten Behandlung. Wenn die Remissionsrate die untere Grenze bildete, war die kombinatorische PGx-Strategie mit 124-649 $ höheren Kosten verbunden als die TAU-Strategie, während die ICER deutlich unter 50.000 $ blieben. Auf der Grundlage der probabilistischen Sensitivitätsanalyse für alle vier Modelle ergab sich eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 94 %, dass die kombinatorische PGx-Strategie innerhalb der WTP-Schwelle von 50 000 USD kosteneffektiv ist, was auf die Robustheit dieses Modells hinweist. Darüber hinaus ist die relative Verbesserung der Remissionsraten für den kombinatorischen PGx-Behandlungsansatz im Vergleich zu TAU über die verschiedenen Studientypen hinweg konsistent, trotz der Unterschiede bei den Remissionsraten zwischen den RCT- und den Open-Label-Studien. Alle vier Modelle zeigten eine ähnliche 50%ige Verbesserung der Remissionsrate für die kombinatorische PGx-Behandlung im Vergleich zur TAU, was die Validität des Basismodells und der darin verwendeten Remissionsraten untermauert.

Um diese Ergebnisse in die richtige Perspektive zu rücken, könnte die Kosteneffektivität der kombinatorischen PGx-Behandlung im Vergleich zu anderen in Kanada verfügbaren Behandlungsansätzen für Depressionen betrachtet werden. So hat beispielsweise Health Quality Ontario, eine Organisation auf Provinzebene, die Gesundheitstechnologiebewertungen durchführt und dem Ministerium für Gesundheit und Langzeitpflege der Provinz Ontario Empfehlungen zur öffentlichen Finanzierung gibt, Kosten-Wirksamkeits-Analysen zur repetitiven transkraniellen Magnetstimulation, zur kognitiven Verhaltenstherapie im Internet sowie zur Gruppen- und Einzelpsychotherapie bei Depressionen im Vergleich zur Standardbehandlung veröffentlicht. Diese Modelle ergaben ICERs zwischen 3.715 und 98.242 $ pro QALY, und alle drei Behandlungsansätze erhielten positive Finanzierungsempfehlungen für den Einsatz bei Patienten mit Depressionen, die vorgegebene Kriterien erfüllen. Im Vergleich dazu ergab der kombinatorische PGx-gesteuerte Behandlungsansatz signifikant niedrigere ICERs zwischen -11.861 und -16.124 $ pro gewonnenem QALY, wobei die Wahrscheinlichkeit der Kosteneffektivität zwischen 94,5 und 96,7 % bei einem WTP-Schwellenwert von 50.000 $ pro gewonnenem QALY bzw. zwischen 89,4 und 96,6 % bei einem WTP-Schwellenwert von 20.000 $ pro gewonnenem QALY lag. Diese Ergebnisse sind ein Beleg dafür, dass kombinatorische PGx-Tests zur Steuerung der Depressionsbehandlung Kosteneinsparungen für den öffentlichen Kostenträger mit sich bringen.

Außerdem sollte der Schwerpunkt auf neuartige Behandlungsansätze gelegt werden, die sowohl in der Primärversorgung als auch in der psychiatrischen Versorgung wirksam sind. In Kanada nimmt die Zahl der praktizierenden Psychiater ab und der ungedeckte Bedarf an psychiatrischen Leistungen steigt. Eine kanadische Studie über den Einsatz kombinatorischer PGx zur Steuerung der Depressionsbehandlung bei Primärversorgern und Psychiatern zeigte den klinischen Nutzen bei beiden Arztgruppen, wobei die größte Verbesserung bei Patienten zu verzeichnen war, deren Behandlung von ihrem Primärversorger durchgeführt wurde. Die Optimierung der Behandlung von Depressionen in der Primärversorgung könnte die Kapazität der Psychiater erhöhen, sich auf die schwerstkranken Patienten zu konzentrieren. In Anbetracht der Tatsache, dass die kombinatorische PGx-Behandlungsstrategie in verschiedenen Behandlungssettings wirksam ist und den Prognosen zufolge für die Provinzregierungen kostensparend ist, könnte dies ein Ansatz sein, um die Wartezeiten für Fachärzte in Kanada zu verkürzen.

Eine andere Kosten-Wirksamkeits-Analyse hat die Kosten-Wirksamkeit von PGx-Tests bei n = 261 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression nachgewiesen. Da in der aktuellen Studie die Auswirkungen des kombinatorischen PGx-Tests auf n = 1.425 Patienten mit Depressionen, die eine Remission erreichen, modelliert wurden, können die Ergebnisse nicht direkt mit dem Modell von Groessl et al. verglichen werden, bei dem n = 261 Patienten eingeschlossen wurden und der Zielendpunkt das Ansprechen war.

Der in dieser Kosten-Wirksamkeits-Analyse verwendete Modellierungsansatz hatte mehrere Einschränkungen. Erstens waren im kanadischen Gesundheitswesen keine langfristigen wirtschaftlichen Daten zu kombinatorischen PGx-Tests für Depressionen verfügbar, so dass in der aktuellen Studie eine indirekte Bewertung der mit der kombinatorischen PGx-gestützten Depressionsbehandlung im Vergleich zur TAU verbundenen Kosten vorgenommen wurde. Wir wendeten Remissionsraten aus der Literatur auf die kanadischen Kosten im Zusammenhang mit Depressionen aus der Literatur an, um die mit den einzelnen Behandlungsstrategien verbundenen Kosten abzuleiten. Bei den im Modell verwendeten depressionsbedingten Kosten handelte es sich hauptsächlich um direkte Kosten im Zusammenhang mit der Behandlung von Depressionen (Krankenhaus-, Arzt- und Arzneimittelkosten), während sich die indirekten Kosten auf ausgewählte Sozialleistungen (Mietbeihilfen und Einkommensbeihilfen für Arbeitnehmer) beschränkten. Zu den zusätzlichen indirekten Kosten, die bei künftigen Kostenwirksamkeitsmodellen berücksichtigt werden könnten, gehören Arbeitsunfähigkeit, Fehlzeiten und Produktivitätsverluste im Zusammenhang mit Depressionen, die die kanadische Wirtschaft jährlich mit etwa 32 Milliarden Dollar belasten.

Außerdem ist diese Studie durch Annahmen begrenzt, die getroffen wurden, als keine empirischen Daten verfügbar waren. Wenn beispielsweise keine Daten zur langfristigen Haltbarkeit verfügbar waren, haben wir einen relativen 3-Jahres-Nutzen der kombinatorischen PGx gegenüber der TAU prognostiziert. Dies basierte auf der Dauer des Nutzens der Pharmakotherapie und spiegelte das zuvor veröffentlichte US-Kosteneffektivitätsmodell für kombinatorische PGx bei Depressionen wider.

Diese Studie könnte auch durch die Verwendung eines 5-Jahres-Zeithorizonts begrenzt sein, der die langfristigen Kosteneinsparungen im Zusammenhang mit der kombinatorischen PGx-gestützten Behandlung von Depressionen möglicherweise unterschätzt. Sowohl das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als auch die Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) empfehlen in ihren Leitlinien für wirtschaftliche Bewertungen einen Zeithorizont, der lang genug ist, um alle wichtigen Unterschiede bei den Kosten oder Ergebnissen zwischen den beiden Behandlungsstrategien zu erfassen. Wenn eine Behandlungsstrategie die Sterblichkeit beeinflussen kann, ist der empfohlene Zeithorizont die Lebenszeit des Patienten. Bei Verwendung eines lebenslangen Zeithorizonts von 50 Jahren in einer explorativen Analyse innerhalb des aktuellen Modells änderte sich der Unterschied bei den QALYs, den Kosteneinsparungen und den ICERs um bis zu 32, 66 bzw. 26 %, wobei die kombinatorische PGx die TAU-Strategie weiterhin dominiert. Die Verwendung der Lebenszeitperspektive kann jedoch analytische Herausforderungen mit sich bringen, wenn sehr unsichere Extrapolationen verwendet werden. Daher haben wir für diese Kostenwirksamkeitsbewertung einen konservativen 5-Jahres-Zeithorizont für unsere primäre Analyse gewählt, wie er in einem kürzlich von Health Quality Ontario durchgeführten Health Technology Assessment für Psychotherapie bei Depressionen und Angstzuständen angegeben wurde.

Zusätzlich haben wir konservativ einen Abzinsungssatz von 3 % gewählt, anstelle des von NICE und der CADTH für wirtschaftliche Analysen empfohlenen Abzinsungssatzes von 1,5 %. Die erneute Durchführung des Modells mit dem Diskontsatz von 1,5 % hatte jedoch nur geringe Auswirkungen auf das Modellergebnis, und die inkrementellen Kosten, QALYs und ICERs sprachen weiterhin für die kombinatorische PGx-Behandlung gegenüber der TAU.

Schließlich wurden die Rückfallraten, die mit jeder im Modell verwendeten Behandlungsstrategie verbunden sind, aus verschiedenen Studien abgeleitet. Die Rückfallrate für Patienten, die die kombinatorische PGx-Behandlungsstrategie verwendeten, wurde aus unveröffentlichten Daten der klinischen GUIDED-Studie abgeleitet, während die Rückfallrate für Patienten, die die TAU-Strategie verwendeten, in einer systematischen Übersicht über klinische Antidepressiva-Studien von Sim et al. berichtet wurde. Da es zwangsläufig Unterschiede im Studiendesign gibt, handelt es sich bei den Rückfallraten lediglich um Schätzungen für die beiden Behandlungsstrategien, und Sensitivitätsanalysen sind in dieser Situation besonders wichtig. Wenn die Rückfallraten in einseitigen Sensitivitätsanalysen variiert wurden, blieben die resultierenden inkrementellen Kosten und die ICER unter -10.000 $ (d. h. Kosteneinsparungen). Als die kombinatorische PGx-Rückfallrate um 100 % erhöht wurde, blieben alle ICERs unter -$5000, was bedeutet, dass das Modell selbst an der oberen Grenze der Rückfälle kostensparend bleibt.

Schlussfolgerung

In der vorliegenden Studie wurde die Kosteneffektivität der Verwendung von kombinatorischen PGx-Tests zur Steuerung der Behandlung von Depressionen im Vergleich zu einer Behandlung wie üblich untersucht. Die kombinatorische PGx-Behandlungsstrategie war im Vergleich zur TAU-Strategie für Depressionen wirksamer (Gewinn an QALYs) und weniger kostspielig (negative inkrementelle Kosten). Gestützt auf einseitige und probabilistische Sensitivitätsanalysen kommen wir zu dem Schluss, dass die kombinatorische PGx-Testung im Vergleich zur TAU für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression aus Sicht des kanadischen öffentlichen Gesundheitssystems kosteneffektiv ist. In Anbetracht der Tatsache, dass etwa 1,6 Millionen Kanadier angeben, dass ihr Bedarf an psychischer Gesundheitsversorgung nicht oder nur teilweise gedeckt ist, muss unser Ansatz zur Behandlung psychischer Erkrankungen, einschließlich Depressionen, verbessert und stärker investiert werden. In Kanada entfallen jedoch 7,2 % der gesamten staatlichen Gesundheitsausgaben auf die psychische Gesundheit, was im internationalen Vergleich weniger ist als in den meisten entwickelten Ländern. Dieser Kosten-Wirksamkeits-Analyse zufolge würde eine Investition in den Einsatz kombinatorischer PGx-Tests zur Steuerung der Behandlung von Depressionen die Behandlungsergebnisse und die Lebensqualität der Patienten verbessern und dem kanadischen Gesundheitssystem Kosteneinsparungen bringen.