Während die fraktionierte lokale Strahlenbehandlung von Pineozytomen eine sichere und wirksame Methode zu sein scheint, die in unserem kleinen Kollektiv eine lokale Kontrollrate von 100 % erreichte, scheint eine Intensivierung der Therapie bei aggressiven Varianten von intermediären Pineozytomen und Pineoblastomen notwendig zu sein. Trotz des kleinen Patientenkollektivs unterstützen die Ergebnisse dieser Analyse die Ergebnisse anderer publizierter Serien.

Auswirkung des exakten histologischen Gradings

In Bezug auf das Gesamtüberleben und den Krankheitsrückfall konnten 3 von 4 Patienten mit primär diagnostiziertem Pineozytom durch eine alleinige lokale Strahlentherapie geheilt werden, wohingegen die Heilung durch alleinige Bestrahlung bei den meisten Patienten mit Pineoblastomen versagte, selbst im Falle eines CSI. Wenn man bedenkt, dass auch bei einem unserer Patienten, der wegen eines Pineozytoms behandelt wurde, eine spinale Aussaat auftrat, was auf eine aggressivere Tumorvariante hindeutet, und dass bei zwei der Patienten, die mit einem Pineoblastom überwiesen wurden, Jahre zuvor primär ein Pineozytom diagnostiziert worden war, wird die Schwierigkeit und Notwendigkeit einer genauen histologischen Einstufung vor der Wahl der Behandlung, einschließlich der Größe der Bestrahlungsfelder, einmal mehr deutlich. Eine sorgfältige histopathologische Klassifizierung ist erforderlich, um Pineozytome vom Misch- oder Zwischentyp zu identifizieren. Die genaue Abgrenzung dieser intermediären Pineozytome, die früher auch als gemischtes Pineozytom-Pineoblastom bezeichnet wurden, bleibt jedoch schwierig. Nach Korrelation der histopathologischen Befunde und der Prognose von 66 Patienten mit PPT haben Jouvet et al. eine weitere Differenzierung unter den PPTID vorgeschlagen, indem sie diejenigen mit weniger als 6 Mitosen und positiver Immunfärbung für Neurofilamente (weniger aggressiv) von denjenigen mit 6 oder mehr Mitosen und fehlender Neurofilamentfärbung (aggressiver) unterschieden haben.

Bei den Pineozytom-Patienten unserer Serie wurde die histologische Diagnose nur durch stereotaktische Biopsie gestellt, keiner der Patienten wurde offen reseziert. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Fehldiagnose, da in kleinen Gewebeproben potenziell weniger differenzierte Tumorzellen übersehen werden könnten. Dies könnte auch die Diskrepanz zwischen der vermuteten gutartigen Histologie und den aggressiven Auswirkungen bei den oben genannten Patienten erklären. Die Gewinnung einer maximalen Menge an lebensfähigem Gewebe für die pathologische Untersuchung ist für die genaue histologische Diagnose eines Pineozytoms von entscheidender Bedeutung.

Auswirkung des Ausmaßes der Erkrankung

Die Auswirkung des Ausmaßes der Erkrankung bei PNETs der hinteren Schädelgrube (z. B. Medulloblastom) ist gut bekannt, aber bei sPNETs wie dem PB ist sie weniger gut untersucht. Fauchon et al. bestätigten jedoch, dass auch bei PPTs das lokale Tumorvolumen ein wichtiger prognostischer Faktor ist. Die Tumorgröße beeinflusste in Fauchons Studie sowohl das Überleben als auch das Risiko perioperativer Komplikationen. Eine radikale Operation verbesserte die Überlebensrate nicht signifikant, allerdings zeigte sich ein Trend zu einem längeren krankheitsfreien Überleben nach vollständiger Resektion. Bei Kindern mit PB zeigte eine ältere Studie der Kinderkrebsgruppe (CCG-921) einen deutlich negativen Einfluss von M1+ bei der Präsentation. Dennoch stellten einige Autoren fest, dass für eine Untergruppe der behandelten M+-Patienten günstige Ergebnisse möglich sind. In unserer Analyse wiesen die Patienten mit M+ bei Erstvorstellung ein schlechteres Gesamtüberleben auf.

Rezidivierte Pineoblastome

Beide Patienten, die nach der Erstbehandlung mit interstitieller Brachytherapie wegen eines Tumorrezidivs behandelt wurden, starben, obwohl die verabreichte Strahlendosis der bei der Erstbehandlung verschriebenen Dosis entsprach. Bei einigen neueren Behandlungsprotokollen für rezidivierende sPNET wird zunächst eine Operation und Chemotherapie zur Minimierung der Resterkrankung durchgeführt, gefolgt von einer hochdosierten Chemotherapie und einer autologen Stammzellrettung als mögliche kurative Salvage-Behandlung. Bislang sind die Überlebensraten von Patienten mit rezidivierendem PB jedoch schlecht, auch wenn eine Heilung möglich zu sein scheint (Patienten 9 und 10). Es sollte hier angemerkt werden, dass eine vorherige Behandlung mit interstitieller Brachytherapie die Möglichkeit einer späteren externen Bestrahlung in diesen Fällen eines Tumorrezidivs nicht ausschließt.

Aufgrund der seltenen Inzidenz von PPT haben die meisten der veröffentlichten Serien lange Zeiträume retrospektiv analysiert. Daher sind Unterschiede in der Untersuchung, der Diagnose und den Behandlungsmodalitäten unvermeidlich, und ein Vergleich der Daten über einen langen Zeitraum ist schwierig. PPT sind keine homogene histologische Tumorentität. Nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems von 2007 werden sie in 3 Gruppen eingeteilt: Pineozytome, PPT mit intermediärer Differenzierung und Pineoblastome. Viele ältere veröffentlichte Serien unterteilen PPT sogar in nur zwei histologische Subtypen, PC und PB. Intermediär differenzierte PPT, die nach dem neuen WHO-Klassifikationssystem als WHO-Grad II-III-Tumore eingestuft werden, wurden nicht dokumentiert. Da es eine große pathologische Variabilität unter den PPT gibt, ist es schwierig, allgemeine Schlussfolgerungen über ihr Verhalten zu ziehen. Die lokale Kontrolle, das Potenzial zur Aussaat in den Liquorweg und das Gesamtüberleben variieren stark unter dem heterogenen Kollektiv der PPT.

Unter den PPT gelten Pineozytome als die am langsamsten wachsenden mit den günstigsten 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten. Histologisch gesehen handelt es sich um WHO-Grad I-Tumoren. Bei Patienten, die chirurgisch und/oder radiochirurgisch behandelt werden, wurden 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten von bis zu 90 % berichtet. Veröffentlichungen über den Einsatz einer alleinigen lokalen fraktionierten Strahlentherapie bei der Behandlung von Pineozytomen sind selten. Es gibt mehrere retrospektive Studien, in denen die Langzeitergebnisse von Patienten, die mit Radiochirurgie behandelt wurden, analysiert wurden. Diese Studien belegen, dass die Radiochirurgie eine vergleichsweise sichere und sehr wirksame Behandlung für PPT darstellt, sowohl als Teil eines multidisziplinären Behandlungsansatzes als auch als alleiniges Mittel in ausgewählten Fällen. Die Tumorgröße nimmt um bis zu 70 % ab, und es wurden sogar vollständige Rückbildungen sowie ausgezeichnete lokale Tumorkontrollraten von bis zu 100 % bei kleinen Tumoren beschrieben. In einer älteren Analyse mit nur fünf Patienten haben Vaquero et al. gezeigt, dass auf eine postoperative Bestrahlung nach der chirurgischen Entfernung auch bei lokaler Invasion bei PPTs mit neuronaler Differenzierung verzichtet werden kann. Vor allem in älteren Studien haben sich Pineozytome jedoch manchmal nicht so gutartig verhalten wie erwartet, insbesondere bei jüngeren Patienten. Auch unter unseren vier Patienten mit Pineozytom entwickelte ein Patient spinales Seeding, was auf eine aggressivere Tumorvariante hindeutet. Bei Verdacht auf ein Pineozytom ist es daher wichtig, eine möglichst große Menge an Gewebeproben zu entnehmen, um die Wahrscheinlichkeit einer histologischen Fehldiagnose als mögliche Ursache für dieses aggressive Verhalten zu verringern. Kurisaka et al. konnten zeigen, dass eine zusätzliche Strahlenbehandlung das lokale 5-Jahres-Überleben bei PPTIs von 83% auf 43% verbessert, möglicherweise weil in den Daten, die das All Japan Brain Tumor Registry als PPTs führt, auch aggressive PPTIDS enthalten waren. Dennoch wird eine engmaschige Nachsorge einschließlich MRT der Neuraxis für alle Patienten mit PPT empfohlen, um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen, da eine erfolgreiche Rettungstherapie möglich ist.

Pineoblastome werden als PNETs klassifiziert. Die wichtigsten Indikatoren für die Prognose von PB scheinen die histopathologische Diagnose und das Staging der Neuraxis zu sein. Wie andere PNETs neigen sie dazu, weit in den Liquorraum zu metastasieren. Es wurde sogar das Auftreten von extra-neuralen Metastasen bei PB-Patienten beschrieben. Da PNETs häufig lokal rezidivieren, ist es notwendig, genaue Kriterien für die lokale RT-Planung festzulegen. In unserer Kohorte entwickelten 2 Patienten mit primärem Pineoblastom und beide Patienten mit Pineoblastom-Rezidiven ein lokales Versagen. Bislang gibt es keinen allgemein anerkannten therapeutischen Ansatz für die Primärbehandlung von Pineoblastomen. Die Dosiseskalation innerhalb des Pineal-Tumors (z. B. durch einen Partikeltherapie-Boost oder Präzisions-Photonen-RT oder Radiochirurgie) ist derzeit eine der in klinischen Studien untersuchten Behandlungsstrategien. Schild et al. haben bei Patienten, die eine fraktionierte Bestrahlung mit einer Dosis von >50 Gy erhielten, im Vergleich zu Patienten, die mit geringeren Dosen behandelt wurden, hervorragende lokale Kontrollraten festgestellt. Seine Studie umfasste jedoch nicht nur PB-Patienten, sondern auch Patienten mit PPT mit intermediärer Differenzierung, gemischten Tumoren und Pineozytomen.

Patienten im Alter von ≤21 Jahren werden in der Regel in das HIT-2000-Protokoll aufgenommen, das die Strahlentherapie nach dem Risikoprofil stratifiziert. So wird z. B. bei M+-Patienten eine intensivierte Sandwich-Chemotherapie mit einer hyperfraktionierten Strahlentherapie mit lokalen Dosen von bis zu 40 Gy für das gesamte Gehirn und die kraniospinale Achse sowie lokalen Boosts von bis zu 72 Gy kombiniert. Veröffentlichte Daten deuten auch darauf hin, dass eine kombinierte Behandlung aus grober Tumorresektion, CSI und Multi-Agenten-Chemotherapie mit einem verbesserten Überleben bei pädiatrischen Pineoblastom-Patienten korreliert. Um strahleninduzierte Spätfolgen zu verringern, untersuchen andere Gruppen eine risikoangepasste kraniospinale Strahlentherapie als Teil eines multimodalen Behandlungsansatzes. So führte Chintagumpala eine Studie durch, um das ereignisfreie Überleben (EFS) von Patienten mit neu diagnostizierten supratentoriellen PNETs abzuschätzen, die mit einer risikoangepassten CSI mit zusätzlicher Bestrahlung der Primärtumorstelle und anschließender Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellenrettung behandelt wurden. 7 der 16 eingeschlossenen Patienten hatten PNETs der Zirbeldrüse, 5 von ihnen mit Hochrisikokrankheit, definiert als metastasierte Erkrankung im Gehirn oder in der Wirbelsäule oder Vorhandensein einer Restkrankheit >1,5 cm2. Die Patienten erhielten eine risikoangepasste CSI mit 23,4 Gy bei M0-Patienten (“Patienten mit durchschnittlichem Risiko”) und 36-39,6 Gy bei Patienten mit hohem Risiko. Insgesamt lag die 5-Jahres-Überlebensrate für alle 7 Pineoblastom-Patienten bei 54 % und die Gesamtüberlebensrate bei 67 %. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Dosis für die kraniospinale Achse bei einer Untergruppe von Patienten reduziert werden könnte, ohne das ereignisfreie Überleben zu beeinträchtigen.