DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Fortgeschrittenes Kolorektalkarzinom: Eines der beiden folgenden Schemata wird empfohlen:

1. Leucovorin (Leucovorin Calcium) wird in einer Dosierung von 200 mg/m2 durch langsame intravenöse Injektion über mindestens 3 Minuten verabreicht, gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2 durch intravenöse Injektion.
2. Leucovorin (Leucovorin-Calcium) wird in einer Dosis von 20 mg/m2 durch intravenöse Injektion verabreicht, gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosis von 425 mg/m2 durch intravenöse Injektion.

5-Fluorouracil und Leucovorin (Leucovorin-Calcium) sollten getrennt verabreicht werden, um die Bildung eines Niederschlags zu vermeiden.

Die Behandlung wird täglich fünf Tage lang wiederholt. Diese fünftägige Behandlung kann in Abständen von 4 Wochen (28 Tagen) für 2 Behandlungen und dann in Abständen von 4 bis 5 Wochen (28 bis 35 Tagen) wiederholt werden, vorausgesetzt, der Patient hat sich vollständig von den toxischen Wirkungen der vorangegangenen Behandlung erholt.

Bei den nachfolgenden Behandlungen sollte die Dosierung von 5-Fluorouracil entsprechend der Verträglichkeit der vorangegangenen Behandlung angepasst werden. Die Tagesdosis von 5-Fluorouracil sollte bei Patienten, bei denen im vorherigen Behandlungsverlauf eine mäßige hämatologische oder gastrointestinale Toxizität auftrat, um 20 % und bei Patienten, bei denen eine schwere Toxizität auftrat, um 30 % reduziert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests). Bei Patienten, bei denen im vorherigen Behandlungsverlauf keine Toxizität aufgetreten ist, kann die 5-Fluorouracil-Dosis um 10 % erhöht werden. Die Leucovorin (Leucovorin-Calcium)-Dosierungen werden nicht an die Toxizität angepasst.

Einige andere Dosierungen und Schemata der Leucovorin (Leucovorin-Calcium)/5-Fluorouracil-Therapie wurden ebenfalls bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom untersucht; einige dieser alternativen Schemata könnten auch bei der Behandlung dieser Krankheit wirksam sein. Es sind jedoch weitere klinische Untersuchungen erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser alternativen Leucovorin (Leucovorin-Calcium)/5-Fluorouracil-Behandlungsschemata zu bestätigen.

Leucovorin (Leucovorin-Calcium)-Rettung nach hochdosierter Methotrexat-Therapie: Die Empfehlungen für die Notfallbehandlung mit Leucovorin (Leucovorin-Calcium) basieren auf einer Methotrexat-Dosis von 12 bis 15 g/m2, die als intravenöse Infusion über 4 Stunden verabreicht wird (siehe Packungsbeilage von Methotrexat für die vollständigen Verschreibungsinformationen).4 Die Notfallbehandlung mit Leucovorin (Leucovorin-Calcium) in einer Dosis von 15 mg (etwa 10 mg/m2) alle 6 Stunden über 10 Dosen beginnt 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Beim Auftreten von gastrointestinaler Toxizität, Übelkeit oder Erbrechen sollte Leucovorin (Leucovorin Calcium) parenteral verabreicht werden. Leucovorin (Leucovorin-Calcium) darf nicht intrathekal verabreicht werden.

Serumkreatinin und Methotrexatspiegel sollten mindestens einmal täglich bestimmt werden. Die Verabreichung von Leucovorin (Leucovorin-Calcium), die Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins (pH-Wert von 7,0 oder höher) sollten fortgesetzt werden, bis der Methotrexatspiegel unter 5 x 10-8 M (0,05 mikromolar) liegt. Die Leucovorin-(Leucovorin-Calcium)-Dosis sollte angepasst oder die Leucovorin-(Leucovorin-Calcium)-Behandlung gemäß den folgenden Richtlinien verlängert werden:

LEITLINIEN FÜR LEUCOVORIN (Leucovorin-Calcium) DOSIERUNG UND ANWENDUNG
LEUCOVORIN (Leucovorin-Calcium) NICHT INTRATHECAL verabreichen

Klinische Situation	Laborbefunde	Leucovorin-Dosierung und Dauer
Normale Methotrexat-Elimination	Methotrexat-Serumspiegel etwa 10 mikromolar 24 Stunden nach Verabreichung, 1 mikromolar nach 48 Stunden und weniger als 0.2 mikromolar nach 72 Stunden.	15 mg PO, IM, oder IV q 6 Stunden für 60 Stunden (10 Dosen beginnend 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion).
Verzögerte späte Methotrexat-Elimination	Der Methotrexat-Serumspiegel bleibt nach 72 Stunden über 0,2 mikromolar und nach 96 Stunden über 0,05 mikromolar.	15 mg PO, IM oder IV q 6 Stunden fortsetzen, bis der Methotrexatspiegel unter 0,05 mikromolar liegt.
Verzögerte frühe Methotrexat-Elimination und/oder Anzeichen einer akuten Nierenschädigung	Methotrexat-Serumspiegel von 50 mikromolar oder mehr nach 24 Stunden oder 5 mikromolar oder mehr nach 48 Stunden nach der Verabreichung ODER; ein Anstieg des Serumkreatininspiegels um 100 % oder mehr nach 24 Stunden nach der Methotrexat-Verabreichung (z. B., Anstieg von 0,5 mg/dL auf einen Wert von 1 mg/dL oder mehr).	150 mg i.v. alle 3 Stunden, bis der Methotrexat-Spiegel weniger als 1 mikromolar ist; dann 15 mg i.v. alle 3 Stunden, bis der Methotrexat-Spiegel weniger als 0,05 mikromolar ist.

Patienten, die eine verzögerte frühe Methotrexat-Elimination erfahren, entwickeln wahrscheinlich ein reversibles Nierenversagen. Zusätzlich zu einer angemessenen Leucovorin (Leucovorin-Calcium)-Therapie benötigen diese Patienten eine kontinuierliche Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins sowie eine engmaschige Überwachung des Flüssigkeits- und Elektrolytstatus, bis der Methotrexat-Serumspiegel auf unter 0,05 mikromolar gesunken ist und das Nierenversagen abgeklungen ist.

Bei einigen Patienten treten nach der Verabreichung von Methotrexat Anomalien der Methotrexat-Elimination oder der Nierenfunktion auf, die zwar signifikant, aber weniger schwerwiegend sind als die in der obigen Tabelle beschriebenen Anomalien. Diese Anomalien können, müssen aber nicht mit einer signifikanten klinischen Toxizität verbunden sein. Wenn eine signifikante klinische Toxizität beobachtet wird, sollte die Behandlung mit Leucovorin (Leucovorin-Calcium) um weitere 24 Stunden verlängert werden (insgesamt 14 Dosen über 84 Stunden), wenn die Therapie fortgesetzt wird. Die Möglichkeit, dass der Patient andere Arzneimittel einnimmt, die mit Methotrexat interagieren (z. B. Arzneimittel, die die Methotrexat-Elimination oder die Bindung an Serumalbumin beeinträchtigen können), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laboranomalien oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Beeinträchtigte Methotrexat-Elimination oder versehentliche Überdosierung: Die Behandlung mit Leucovorin (Leucovorin-Calcium) sollte so schnell wie möglich nach einer versehentlichen Überdosierung und innerhalb von 24 Stunden nach der Methotrexat-Verabreichung beginnen, wenn es zu einer verzögerten Ausscheidung kommt (siehe WARNHINWEISE). Leucovorin (Leucovorin-Calcium) 10 mg/m2 sollte alle 6 Stunden IM, IV oder PO verabreicht werden, bis der Methotrexat-Serumspiegel unter 10-8 M liegt. Bei gastrointestinaler Toxizität, Übelkeit oder Erbrechen sollte Leucovorin (Leucovorin-Calcium) parenteral verabreicht werden. Leucovorin (Leucovorin-Calcium) darf nicht intrathekal verabreicht werden.

Die Serumkreatinin- und Methotrexatspiegel sollten in 24-Stunden-Intervallen bestimmt werden. Wenn das Serumkreatinin nach 24 Stunden um 50 % gegenüber dem Ausgangswert angestiegen ist oder wenn der Methotrexatspiegel nach 24 Stunden mehr als 5 x 10-6 M oder nach 48 Stunden mehr als 9 x 10-7 M beträgt, sollte die Leucovorin-Dosis (Leucovorin-Calcium) alle 3 Stunden auf 100 mg/m2 i.v. erhöht werden, bis der Methotrexatspiegel unter 10-8 M liegt.

Gleichzeitig sollte eine Flüssigkeitszufuhr (3 l/d) und eine Alkalisierung des Urins mit Natriumbicarbonatlösung erfolgen. Die Bicarbonatdosis sollte so angepasst werden, dass der Urin-pH-Wert bei 7,0 oder höher bleibt.

Megaloblastische Anämie aufgrund von Folsäuremangel: Bis zu 1 mg täglich. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Dosen von mehr als 1 mg/Tag eine größere Wirksamkeit haben als solche von 1 mg; außerdem wird der Verlust von Folat im Urin ungefähr logarithmisch, wenn die verabreichte Menge 1 mg überschreitet.

Jede Durchstechflasche mit 50, 100 und 200 mg Leucovorin (Leucovorin-Calcium) Calcium zur Injektion ergibt nach Rekonstitution mit 5, 10 bzw. 20 ml sterilem Verdünnungsmittel eine Leucovorin (Leucovorin-Calcium)-Konzentration von 10 mg pro ml. Jede Durchstechflasche mit 350 mg Leucovorin (Leucovorin-Calcium) Calcium zur Injektion, rekonstituiert mit 17,5 mL sterilem Verdünnungsmittel, ergibt eine Leucovorin-Konzentration von 20 mg pro mL. Leucovorin (Leucovorin Calcium) Calcium zur Injektion enthält kein Konservierungsmittel. Rekonstituieren Sie die lyophilisierten Fläschchen mit bakteriostatischem Wasser für Injektionszwecke, USP (mit Benzylalkohol konserviert), oder mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, USP. Bei Rekonstitution mit bakteriostatischem Wasser für Injektionszwecke, USP, muss die resultierende Lösung innerhalb von 7 Tagen verwendet werden. Wenn das Produkt mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, USP, rekonstituiert wird, ist es sofort zu verwenden und der nicht verwendete Teil zu verwerfen.

Aufgrund des in bakteriostatischem Wasser für Injektionszwecke, USP, enthaltenen Benzylalkohols sollte Leucovorin (Leucovorin Calcium) Calcium für Injektionszwecke, wenn Dosen von mehr als 10 mg/m2 verabreicht werden, mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, USP, rekonstituiert und sofort verwendet werden. (Siehe WARNHINWEISE.)

Aufgrund des Calciumgehalts der Leucovorin (Leucovorin Calcium)-Lösung sollten nicht mehr als 160 mg Leucovorin (Leucovorin Calcium) pro Minute intravenös injiziert werden (16 ml einer 10 mg/mL- oder 8 ml einer 20 mg/mL-Lösung pro Minute).

Parenteralia sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, sofern Lösung und Behältnis dies erlauben.

Leucovorin (Leucovorin-Calcium) sollte nicht in derselben Infusion wie 5-Fluorouracil gemischt werden, da dies zur Bildung eines Präzipitats führen kann.

HOW SUPPLIED

Leucovorin (Leucovorin Calcium) Calcium Injection USP, 10 mg/mL, wird in sterilen Einzelflaschen zum Einmalgebrauch

wie folgt geliefert:

NDC 55390-009-01……………………..00 mg einzeln verpackt.

Im Kühlschrank bei 2° bis 8°C (36° bis 46°F) lagern. Vor Licht schützen. Unbenutzte Portion verwerfen. Bis zum Gebrauch im Karton aufbewahren.

Leucovorin (Leucovorin Calcium) Calcium zur Injektion wird in sterilen Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch wie folgt geliefert:

NDC 55390-051-10……………………..50 mg Karton mit 10 Stück.
NDC 55390-052-10……………………..100 mg Karton mit 10 Stück.
NDC 55390-053-01……………………..200 mg einzeln verpackt.
NDC 55390-054-01……………………..350 mg einzeln verpackt.

Aufbewahren bei kontrollierter Raumtemperatur 25°C (77° F). Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch in der Schachtel aufbewahren.