Introduction

Prolaktinome sind Prolaktin (PRL)-produzierende Tumoren, die etwa 40 % aller Hypophysenhormon-sezernierenden Neoplasmen bei Erwachsenen ausmachen. Bei bis zu 90 % von ihnen handelt es sich um Mikroprolaktinome. Sie können medikamentös behandelt werden, was die Behandlung der ersten Wahl ist, oder chirurgisch bzw. mit Strahlentherapie. Prolaktinome werden nach ihrem Durchmesser1 in Mikroprolaktinome (unter 1 cm, intrasellär) und Makroprolaktinome (gleich oder größer als 1 cm) eingeteilt.2 Letztere lassen sich nach ihrem klinischen Verhalten weiter klassifizieren: als nicht-invasiv, wenn sie auf die Sella turcica beschränkt sind, oder als invasiv, wenn sie umliegende Strukturen befallen. Mikroprolaktinome treten häufiger bei Frauen auf, während Makroprolaktinome meist bei Männern zu finden sind.3

Im Allgemeinen wachsen Mikroprolaktinome langsam und entwickeln sich nur selten zu Makroprolaktinomen, während Makroprolaktinome andererseits in der Regel progressiv an Größe zunehmen,4 was auf ein inhärent unterschiedliches Verhalten der beiden Tumorarten hindeutet.

Die Ziele der Behandlung sind die Wiederherstellung der Gonadenfunktion und die Kontrolle der Symptome, die Normalisierung des PRL-Spiegels, die Verringerung der Tumorgröße, die Hemmung des Tumorwachstums und die Verhinderung der Beteiligung umliegender Strukturen.5

Die Therapie mit einem Dopamin-Agonisten (DA) ist unabhängig von der Tumorgröße die erste Wahl bei der Behandlung von Prolaktinomen. Sie ist in den meisten Fällen wirksam, mit Ausnahme einiger Patienten, bei denen eine Operation und/oder eine Strahlentherapie erforderlich ist, weil die DA-Therapie nicht ausreichend anspricht. Dies sind zwei relativ komplizierte Verfahren, die nicht immer zur Heilung führen. Außerdem sind sie beide mit hohen Rückfallquoten6 verbunden und können unerwünschte Wirkungen wie Hypopituitarismus mit sich bringen, so dass sie in der Regel den Fällen vorbehalten sind, in denen die konventionelle medizinische Behandlung nicht ausreicht.

Bromocriptin war der erste DA, der zur Behandlung der Hyperprolaktinämie eingesetzt wurde, und da er nicht mit negativen Auswirkungen auf die fötale Entwicklung in Verbindung gebracht wurde, ist er der einzige, der für die Behandlung von Prolaktinomen in der Schwangerschaft zugelassen ist.1,4 Die beiden anderen am häufigsten verwendeten DAs sind Cabergolin und Quinagolid. Alle drei sind wirksam bei der Normalisierung des PRL-Spiegels und der Wiederherstellung der Keimdrüsenfunktion, und nach mehreren Jahren der Behandlung sind sie sogar heilend. Ihre langfristige Wirksamkeit ist jedoch noch nicht vollständig untersucht worden.

In dieser Studie sollen die wichtigsten klinischen Merkmale und Langzeitergebnisse hinsichtlich der Symptome, der Tumorgröße und der möglichen Heilung einer Reihe von Patienten mit Mikroprolaktinomen beschrieben werden, die ausschließlich mit DA-Therapie behandelt wurden. Wir werden die Kriterien für eine Heilung betrachten und die optimale Behandlungsdauer analysieren, um diese ohne Rezidiv nach Absetzen der Medikamente zu erreichen. Darüber hinaus wollen wir einen klinisch praktikablen Algorithmus für die Behandlung und Nachsorge von Mikroprolaktinomen unter DA-Therapie erarbeiten und untersuchen, welche Variablen ein effektives therapeutisches Ansprechen auf diese Medikamente bestimmen können.

Materialien und Methoden

Wir haben eine retrospektive Studie an einer Serie von 82 Patienten mit Prolaktinomen durchgeführt, die in unserem Zentrum von 1975 bis 2010 nachbeobachtet wurden. Makroprolaktinome, chirurgisch oder strahlentherapeutisch behandelte Fälle und Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von weniger als 2 Jahren wurden von der Analyse ausgeschlossen, so dass insgesamt 57 Patienten mit Mikroprolaktinomen übrig blieben, die alle Frauen waren. Da keine von ihnen vor Ablauf von 4 Jahren als geheilt angesehen werden konnte, schlossen wir weitere 10 Patienten aus, die weniger als 4 Jahre lang medizinisch behandelt wurden und nicht geheilt waren, so dass die endgültige Stichprobe insgesamt 47 Frauen umfasste.

Kriterien für den Abbruch der Behandlung

• –

  Beseitigung der Symptome (Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Kopfschmerzen usw.).

• –

  Verschwinden des Hypophysentumors: normale Magnetresonanztomographie (MRT) oder primär leere Sella (PES).

• –

  PRL-Spiegel

ng/mL, mit einer adäquaten DA-Dosis, während eines Zeitraums von mindestens 2 Jahren.

–

Schrittweise Verringerung der DA-Dosis bis zum vollständigen Absetzen nach einem Jahr, in dem die PRL-Spiegel

ng/mL mit der minimalen DA-Dosis aufrechterhalten wurden.

–

Heilung wurde definiert als das Fortbestehen der oben genannten Merkmale (mit PRL-Spiegeln

ng/mL) für einen Zeitraum von mindestens 2 Jahren nach dem DA-Entzug.Studienvariablen und Techniken

Tabelle 1 fasst die klinischen und analytischen Daten zusammen, die in unserer Studie erhoben wurden. Die morphologische Bewertung der Hypophyse wurde mit Hilfe der Hypophysen-MRT vor, während und nach dem Absetzen der DA-Therapie durchgeführt. Die MRT der Hypophyse wurde mit einem Magneten mit hoher Feldstärke (1,5T-Gerät) mit 7-11, 2-3 mm großen Schichten und einer räumlichen Auflösung von 0,70-0,97 mm vor und nach der Gadoliniumverabreichung durchgeführt. Die Bilder wurden als normale Hypophyse, intrasellarer Tumorrest oder PES klassifiziert.

Nach Absetzen der Behandlung wurde die MRT während des ersten Jahres alle 6 Monate und danach jährlich wiederholt.

Statistische Analyse

Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten dargestellt. Quantitative Variablen werden als Mittelwert, Standardabweichung (SD), Minimum und Maximum angegeben. Für Variablen, die nicht normalverteilt sind, werden der Median und der Interquartilsbereich angegeben.

Die Assoziation zwischen kategorischen Variablen wurde mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test (χ2) (bei Bedarf mit dem exakten Test von Fisher) bewertet. Die quantitativen Variablen wurden für jede unabhängige kategoriale Variable mit dem Student’s t-Test ausgewertet (Ein-Variablen-Vergleiche mit 2 Kategorien).

Die p-Werte waren zweiseitig und statistische Signifikanz wurde angenommen, wenn p

0,05. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS Version 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt.Ergebnisse

Das Alter bei der Diagnose betrug 29,9±8,3 (16-45) Jahre und der PRL-Serumspiegel zu Beginn der Untersuchung 129,5±87,8 (33-522)ng/ml. Die Nachbeobachtungszeit betrug 16,2±8,0 (4-35) Jahre. Die medikamentöse Behandlung wurde für einen Zeitraum von 12,8±6,7 (2-27) Jahren verordnet.

Für die übrigen Analysen werden die Ergebnisse getrennt für geheilte und nicht geheilte Frauen ausgedrückt, wie in Tabelle 2 dargestellt.

In der Gruppe der Frauen, die nicht geheilt wurden, erfüllten 12 Patientinnen die Remissionskriterien, aber ihre behandelnden Ärzte entschieden sich, die DA-Behandlung fortzusetzen, so dass sie in diese Kategorie aufgenommen wurden.

Die Frauen in der Remissionskategorie waren jünger als die Frauen, die nicht geheilt wurden (27,9±8,6 vs 32,8±7,3 Jahre, p=0.073), aber wir fanden keine signifikanten Unterschiede bei den anderen untersuchten Merkmalen.

In der Gruppe der geheilten Frauen wurde ein Trend zu einer längeren Behandlungsdauer vor der Adenomverkleinerung oder PES beobachtet (8,2±4,0 vs. 4,9±2,8 Jahre), aber die anschließende Zeit bis zur Auflösung war in beiden Untergruppen ähnlich (5,9 bzw. 5,8 Jahre, Abb. 1). Geheilte Patienten mit normalem Hypophysen-MRT entwickelten sich nicht zu PES.

Diskussion

Die optimale Dauer der DA-Behandlung bei Mikroprolaktinomen ist derzeit umstritten, und mehrere Experten halten eine lebenslange DA-Verschreibung für notwendig. In einer Umfrage unter Endokrinologen im Vereinigten Königreich7 wurde festgestellt, dass 20 % von ihnen nie versucht haben, die Behandlung abzubrechen.

In zahlreichen Berichten wurden Daten über die Wirksamkeit der DA-Behandlung bei der Kontrolle der Symptome veröffentlicht, die Remissionsraten und die anschließende Nachsorge wurden jedoch nicht vollständig bewertet. Webster et al.8 berichteten über eine verlängerte Behandlung mit Cabergolin in 162 Fällen, aber ihre Beobachtungen beschränkten sich auf eine 7-monatige Nachbeobachtungszeit. Verhelst et al.9 untersuchten 455 Patienten mit Mikroprolaktinomen, die über einen Zeitraum von 28 Monaten ebenfalls mit Cabergolin behandelt wurden, aber es handelte sich um eine Studie, deren Hauptzweck darin bestand, die Verträglichkeit und Wirksamkeit zu bewerten, und in Fällen, in denen eine Unverträglichkeit oder Resistenz gegen die Behandlung festgestellt wurde, wurde Cabergolin auf Bromocriptin umgestellt. In unserer Studie wurden nur Mikroprolaktinome bei 47 Frauen untersucht, aber der Beobachtungszeitraum betrug 16,2±8,0 Jahre.

Eine der größten Patientenserien ist die von Webster et al.10 beschriebene mit insgesamt 459 Fällen, aber sie verglich nur die Wirksamkeit von Cabergolin und Bromocriptin über einen Zeitraum von 6 Monaten. Passos et al.11 berichteten über 131 Patienten, die 47 Monate lang ausschließlich mit Bromocriptin behandelt wurden. Sie beobachteten, dass 64 % der Mikroprolaktinome 44 Monate nach Absetzen der Behandlung in Remission blieben. Colao et al.12 untersuchten 200 Patienten mit Hyperprolaktinämie (105 Mikroprolaktinome), die über einen Zeitraum von durchschnittlich 4 Jahren mit Cabergolin behandelt wurden, und stellten eine Remissionsrate von 69 % fest.

In jüngster Zeit wurden mehrere Kriterien für den optimalen Zeitpunkt des Behandlungsabbruchs vorgeschlagen. Colao et al.12 schlagen beispielsweise vor, die Behandlung mit Cabergolin über 36-48 Monate fortzusetzen. Sie beenden die Behandlung, wenn die PRL-Werte normal sind und ein Jahr nach Erhalt eines negativen MRT der Hypophyse oder einer Verkleinerung des Tumors um mindestens 50 %. Das Expertenkomitee der Pituitary Society befürwortet eine Behandlungsdauer von mindestens 3 Jahren mit normalen PRL-Spiegeln unter DA-Behandlung und einer signifikanten Tumorverkleinerung, bevor die Medikamente abgesetzt werden.

Andere Veröffentlichungen4,12-14 weisen darauf hin, dass ein normales Hypophysen-MRT 1 Jahr nach Absetzen der Behandlung nicht ausreicht, um ein Wiederauftreten von Mikroprolaktinomen zu vermeiden, und schlagen vor, dass die DA-Therapie mindestens 2 Jahre lang beibehalten werden sollte, nachdem kein Tumorrest mehr sichtbar ist oder eine signifikante Verkleinerung um mindestens 50 % nachgewiesen wurde.

Die klinischen Manifestationen verschwinden in der Regel einige Wochen nach Beginn der DA-Therapie, aber diese klinische Normalisierung bedeutet nicht unbedingt eine endgültige Heilung, da ein Wiederauftreten der Symptome 2-3 Wochen nach Absetzen der Behandlung auftreten kann. Es erscheint daher sinnvoll, die Bildgebung der Hypophyse mindestens einmal pro Jahr genau zu überwachen und nicht zu versuchen, die Behandlung abzusetzen, bis der Tumorrest verschwunden ist.

Colao et al.12 hielten die DA-Behandlung über einen mittleren Zeitraum von 4 Jahren aufrecht; in ihrer Serie wurde bei 30 % der Patienten ein Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie beobachtet, selbst in einigen Fällen, in denen kein Hypophysentumor nachgewiesen werden konnte, obwohl ein Rückfall bei Patienten mit einem Tumorrest zum Zeitpunkt des DA-Abbruchs häufiger auftrat.

In unserer Serie war ein mittlerer Zeitraum von 6 Jahren erforderlich, um eine Normalisierung der Hypophysen-MRT oder die Entwicklung einer PES zu erreichen und die Remissionskriterien zu erfüllen. Dies spricht für die Empfehlung, die DA-Behandlung mindestens 2 bis 3 Jahre fortzusetzen, nachdem im MRT der Hypophyse keine Tumorreste mehr sichtbar sind. Daher sind wir der Ansicht, dass PES nicht unbedingt mit einer Remission des Mikroprolaktinoms einhergeht,15,16 und dass dies durch die Tatsache bestätigt wird, dass PES in 2 der 20 Fälle beobachtet wurde, die nicht als geheilt galten.

Colao et al.12 schlugen vor, dass die DA-Behandlung gestoppt werden kann, wenn eine Tumorverkleinerung von >50% beobachtet wurde. Später merkten ihre Gruppe4 und andere Autoren1,13,14 jedoch an, dass ein Jahr Wartezeit nach der Normalisierung der MRT nicht ausreicht, um eine dauerhafte Remission zu erreichen, und empfahlen, die Behandlung für weitere 2 oder 3 Jahre fortzusetzen. Arafah und Nasrallah17 raten dazu, mindestens 5 oder 6 Jahre zu warten, bevor man versucht, die Behandlung abzubrechen.

Biswas et al.7 berichteten über eine Remissionsrate von 36 % bei 89 Patienten, die über einen durchschnittlichen Zeitraum von 3,1 Jahren mit Cabergolin oder Bromocriptin behandelt wurden, und sie vermuteten auch, dass die von Colao et al.12 beobachteten Remissionsraten überschätzt wurden. In der Studie von Kharlip et al.13, in der die Entwicklung von 31 Mikroprolaktinomen beschrieben wurde, lag die Rückfallquote 15 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Cabergline nach 3,6 Jahren bei 52 %. Die Hälfte der Patienten, die sich in Remission befanden, wurde weniger als 15 Monate nachbeobachtet, und 64 % von ihnen wiesen einen persistierenden Tumorrest auf, was auf eine höhere Misserfolgsrate hindeutet. In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse untersuchten Dekkers et al.18 19 Veröffentlichungen, die insgesamt 743 Patienten mit Hyperprolaktinämie umfassten. Sie stellten fest, dass bei 21 % der Mikroprolaktinome eine Remission erreicht wurde, und empfahlen eine fortgesetzte DA-Behandlung von mindestens 3 bis 5 Jahren.

In unserer Serie waren Alter und PRL-Spiegel zum Zeitpunkt der Diagnose der Hyperprolaktinämie ähnlich wie in anderen Berichten.7,11,13 Jüngere Frauen erreichten die MRT-Normalisierung früher, waren weniger anfällig für die Entwicklung von PES und erfüllten die Remissionskriterien 3 Jahre früher als ältere Frauen.

Die meisten unserer Patienten wurden mit Bromocriptin behandelt, da dies das älteste Medikament ist, das für die medizinische Behandlung von Prolaktinomen eingesetzt wird. Bei der routinemäßigen Umstellung auf Cabaergolin wurde die Remission nicht früher erreicht, und die Behandlungsdauer war länger als bei den mit Bromocriptin behandelten Patienten. Dies könnte als Folge der größeren Wirksamkeit von Bromocriptin interpretiert werden, doch ist zu beachten, dass diese Patienten auch jünger waren. Außerdem könnte man daraus schließen, dass diese Frauen eine größere Resistenz gegen Bromocriptin aufwiesen, was eine längere Behandlungsdauer erforderlich machte: eine “nicht kurative” Behandlung mit Bromocriptin und eine “kurative” Behandlung mit Cabergolin.

Dies steht im Gegensatz zu früheren Veröffentlichungen, die sich mit der Überlegenheit von Cabergolin im Vergleich zu Bromocriptin hinsichtlich der Kontrolle der Hyperprolaktinämie und der Tumorschrumpfung befassen.4,12,14 Wir sind jedoch der Ansicht, dass wir aufgrund des retrospektiven Charakters unserer Studie nicht in der Lage sind, definitive Schlussfolgerungen hinsichtlich eines direkten Vergleichs zwischen den beiden Medikamenten zu ziehen.

Die Menopause wurde bei 6 Patienten mit normalem MRT und bei 3 Patienten mit persistierendem Tumorrest beobachtet; dies bestätigt, dass die Menopause nicht unbedingt ein prognostischer Faktor ist, der die Remission bestimmt, wie auch von anderen bemerkt wurde.11,12

Wir beobachteten keine signifikanten Unterschiede in den PRL-Ausgangswerten zwischen Patienten, die eine Remission erreichten, und solchen, bei denen dies nicht der Fall war, was mit einigen früheren Berichten übereinstimmt,4,11-13,17 aber im Gegensatz zu anderen steht.7

Einige Studien4 haben unter der Kategorie der Mikroprolaktinome auch Hypophysenbilder aufgenommen, bei denen kein Tumor beobachtet wurde. Wir sind jedoch der Ansicht, dass dies eine Störung darstellt, und haben daher diese Möglichkeit nicht als eines unserer Einschlusskriterien berücksichtigt. Unserer Erfahrung nach sind Fälle mit Hyperprolaktinämie und negativer Sellar-Aufnahme häufig auf die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten und nicht auf Mikroprolaktinome zurückzuführen. Auf diese Weise könnte eine “Spontanremission” tatsächlich auf das Absetzen des Medikaments selbst zurückgeführt werden.

Eine vollständige Normalisierung der Hypophysenbildgebung scheint kein notwendiges Kriterium für die Definition einer Remission zu sein. Es ist jedoch ratsam, dass mindestens eine 50%ige Volumenreduktion und eine Normalisierung des PRL-Spiegels mit minimalen Dosen von DA erreicht wird, bevor versucht wird, die medikamentöse Behandlung abzusetzen.

Schlussfolgerungen

In dieser Studie erarbeiten wir klarere und einfachere Indikationen für den Abbruch der medikamentösen Behandlung von Mikroprolaktinomen, und wir spezifizieren die Kriterien, die eine Remission definieren. Die bildgebende Untersuchung der Hypophyse spielt eine wichtige Rolle, auch wenn ihre Empfindlichkeit begrenzt ist und eine Normalisierung oder Entwicklung der PES nicht eindeutig eine vollständige und dauerhafte Heilung gewährleistet. Bei ausgewählten Patienten ohne Symptome und niedrigen PRL-Spiegeln mit minimalen Dosen von DA könnte die persistierende Bildgebung von Tumorresten tatsächlich auf fibröses Gewebe ohne klinische Relevanz zurückzuführen sein.

Eine lebenslange Behandlung ist nicht immer notwendig, obwohl in einigen Fällen verlängerte Therapien erforderlich sein können. Nach unserer Erfahrung wurde bei 57,4 % der Patienten eine Remission erreicht, nachdem die DA über einen durchschnittlichen Zeitraum von 11,6±5,3 Jahren beibehalten wurde. Keine der in unsere Studie einbezogenen Frauen erlebte eine bestätigte Remission vor 4 Jahren.

Bei den klinischen Merkmalen, die mit einer Remission assoziiert sind, war das jüngere Alter der einzige Faktor, der die Remissionsraten beeinflusste.

Zwei Jahre ohne klinische Symptome und normale PRL-Werte nach Absetzen der Behandlung sind vernünftige Kriterien für die Definition einer Remission. Eine langfristige Überwachung ist jedoch weiterhin erforderlich, da ein Wiederauftreten auch nach 3 Jahren beschrieben wurde.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.