14.18.6.5.2 Lymphome
Mausstämme unterscheiden sich in ihrer Anfälligkeit sowohl für spontan auftretende als auch für karzinogen-induzierte Lymphome und Leukämien. Zum Beispiel haben AKR/J-, C58/J- und HRS/J-Mäuse eine hohe Inzidenz spontan auftretender Thymus-Lymphome. AKR/J-, HRS/J- und DBA/2-Mäuse haben eine hohe Inzidenz von Thymuslymphomen, die durch N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff (MNU) induziert werden (Richie et al. 1996), während die meisten anderen untersuchten Stämme resistent gegen MNU-induzierte Tumore sind. Die Beobachtung, dass C58/J-Mäuse eine hohe Inzidenz spontaner Lymphome und eine niedrige Inzidenz MNU-induzierter Tumore aufweisen, während DBA/2-Mäuse eine niedrige Inzidenz spontaner Lymphome und eine hohe Inzidenz MNU-induzierter Lymphome aufweisen, deutet darauf hin, dass sich zumindest einige Gene, die die Anfälligkeit für spontane Lymphomagenese modifizieren, von denen unterscheiden, die die Anfälligkeit für karzinogen-induzierte Lymphome verändern.
Mausstämme, die eine hohe Inzidenz spontaner Lymphome aufweisen, haben spezifische endogene (Keimbahn) ökotrope und nicht-ekotrope murine Leukämievirus (MuLV)-Proviralsequenzen sowie spezifische Allele hochpenetranter Gene (wie Rmcf, Fv1) geerbt, die an der MuLV-Infektion und der Integration des Provirus in das Genom beteiligt sind. Studien deuten darauf hin, dass auch Gene mit niedriger Penetranz die Anfälligkeit für spontane Lymphomagenese beeinflussen (Tabelle 2) (Chen und Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Diese Loci beeinflussen die Tumorinzidenz, das mittlere Alter bei Tumorbeginn und den Lymphomtyp (T- oder B-Zellen). Interessanterweise wurde Foxn1nu mit der Latenz von thymischen Lymphomen in Verbindung gebracht, wobei AKR/Ms.nu/+-Mäuse schneller Tumore entwickeln als AKR/Ms-Wildtyp-Mäuse (Shisa et al. 1986).
Mehrere Gruppen haben genetische Loci kartiert, die die Anfälligkeit für chemisch und durch Bestrahlung induzierte Lymphome verändern. Wie bereits erwähnt, haben AKR/J- und DBA/2-Mäuse eine hohe Inzidenz von MNU-induzierten Tumoren, während die meisten anderen Stämme resistent sind (Richie et al. 1996). Studien haben gezeigt, dass endogene MuLVs, die mit der spontanen Lymphomagenese in Verbindung gebracht werden, keine Rolle bei MNU-induzierten T-Zell-Tumoren in AKR-Mäusen spielen (Richie et al. 1991). Studien über genetische Kreuzungen von empfindlichen AKR-Mäusen mit resistenten C57L-Mäusen führten zur Kartierung von zwei Loci, Tlag1 und Tlag2, die die Anfälligkeit für die MNU-Induktion von thymischen Lymphomen verändern (Angel und Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 ist in der zentralen Region von chr 7 lokalisiert, und die Vererbung des C57L-Allels führte zu einer verminderten Anfälligkeit für MNU. Tlag2 befindet sich in der zentralen Region von chr 4, und die Vererbung des C57L-Allels führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für MNU. Diese beiden Loci scheinen bei der Bestimmung der Empfindlichkeit gegenüber MNU zusammenzuarbeiten (Angel und Richie 2002). Wie weiter unten beschrieben, kartierten Kominami und Mitarbeiter einen Locus, der die Anfälligkeit für MNU bei Kreuzungen von BALB/c- mit MSM-Mäusen verändert, in derselben chromosomalen Region wie Tlag2, und die Autoren identifizierten ein Kandidatengen für diesen Locus.
Wielowieyski et al. (1999) kartierten einen zusätzlichen MNU-Anfälligkeits-Locus, Tli1, unter Verwendung einer Kreuzung von AKR mit resistenten BALB/c-Mäusen. Die Lage des Locus wurde mit Hilfe eines kongenen Stammes BALB.Tli1akr auf eine Region von etwa 10 cM auf chr 1 eingegrenzt. Die Vererbung des AKR-Allels führte zu einer erhöhten Anfälligkeit für die MNU-Induktion von T-Zelltumoren. Die Autoren stellten fest, dass Tlag1 in dieser F2-Population nicht segregiert (Wielowieyski et al. 1999).
Es wurden Loci identifiziert, die die Anfälligkeit für Lymphome verändern, die durch andere Nitrosoharnstoffverbindungen induziert werden. Zwei Loci, die die Anfälligkeit für ENU-induzierte Lymphome verändern, Elyms1 und Elyms2 (Tabelle 2), wurden mit Hilfe einer Ganzgenom-Kopplungsungleichgewichtsanalyse von 20 Inzuchtmausstämmen kartiert (Fenske et al. 2006). Darüber hinaus wurden bei der Ratte zwei Loci identifiziert, die die Anfälligkeit für die Induktion von T-Zell-Tumoren durch N-Propyl-N-Nitrosoharnstoff (PNU) verändern, und zwar durch Kreuzung von empfindlichen F344- und resistenten Long-Evans (LE)-Ratten (Shisa und Hiai 1985). Tls1 wurde distal zum Gen für die Albinofarbe (Tyr) auf der Rattenchr. 1 kartiert, die homolog zu der Region der Mäusechr. 7 ist, auf der Tlag1 kartiert wurde (Angel et al. 1993). Obwohl die Gene, die diesen Loci zugrunde liegen, nicht identifiziert wurden, ist es möglich, dass dasselbe Gen die Anfälligkeit für MNU-induzierte Lymphome bei der Maus und PNU-induzierte Lymphome bei der Ratte verändert. Obwohl die Lage auf der Karte nicht bestimmt werden konnte, wurde ein zweiter Locus, Tls2, vorhergesagt, der die Latenz der thymischen Lymphome beeinflusst (Shisa und Hiai 1985). Zusätzliche PNU-Suszeptibilitäts-Loci wurden in LEXF RI-Stämmen kartiert, die aus LE- und F344-Rattenstämmen entwickelt wurden (Lu et al. 1999).
Fraktionierte Dosen von X-Bestrahlung (FXI) können bei empfänglichen Mäusestämmen Leukämie verursachen. Meruele und Kollegen führten frühe Studien über die Genetik der Anfälligkeit für FXI-induzierte Lymphome durch. Drei Loci, Ril1, Ril2 und Ril3, wurden zunächst bei (A/J ×C57BL/10)F2-Mäusen auf den Chromosomen 2, 1 bzw. 4 kartiert (Meruelo et al. 1981). Die chromosomalen Zuordnungen dieser drei Loci sind unklar. In einem späteren Bericht kehrten Meruelo et al. (1983) die chromosomalen Zuordnungen von Ril2 und Ril3 um. Darüber hinaus brachte die Analyse der FXI-Induktion von Thymuslymphomen in BXD-RI-Stämmen Ril1 mit dem Minor-Histocompatability-Locus H30 in Verbindung (Meruelo et al. 1983), und diese Verbindung wurde in C57BL/6-Mäusen bestätigt, die mit dem BALB/c-Allel von H30 kongenial sind (Meruelo et al. 1983). H30 sowie mehrere andere Marker, die bei der ursprünglichen Kartierung von Ril1 verwendet wurden, sind jetzt auf chr 15 statt chr 2 kartiert worden, was darauf hindeutet, dass Ril1 auch auf chr 15 kartiert ist. Interessanterweise waren C57BL/10-Mäuse, die für die H3-A-Region von chr 2 kongen sind, anfälliger für die Induktion von Lymphomen durch das Strahlenleukämievirus (RadLV) als C57BL/10-Wildtyp-Mäuse, während beide Stämme gleichermaßen anfällig für FXI-induzierte Lymphome waren (Meruelo et al. 1983). Diese Daten deuten darauf hin, dass unterschiedliche Gene, die auf chr 2 kartiert sind, die Anfälligkeit für FXI- und RadLV-induzierte Lymphome verändern.
Drei Loci, die die Anfälligkeit für FXI-induzierte Lymphome verändern, wurden auf chrs 2, 4 und 5 in Kreuzungen von anfälligen BALB/c mit resistenten MSM-Mäusen kartiert (Saito et al. 2001). Die Analyse von BALB/c-Mäusen, die kongenetisch für Regionen von chr 4 oder 5 sind, die von MSM eingeführt wurden, bestätigte die Verknüpfung von Genen, die die Anfälligkeit für die FXI-Induktion von Lymphomen verändern, mit D4Mit12 auf chr 4 und D5Mit7 auf chr 5. Die Loci wurden als Thyls bzw. Thyls2 bezeichnet (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Darüber hinaus wiesen Kominami und Mitarbeiter nach, dass die Anfälligkeit für MNU-induzierte Lymphome ebenfalls auf dem Thyls-Locus liegt, wobei das BALB/c-Allel die Anfälligkeit verleiht (Sato et al. 2003). Wie bereits erwähnt, wurde gezeigt, dass Tlag2, das die Anfälligkeit für die MNU-Induktion von Lymphomen bei Kreuzungen von AKR- mit C57L-Mäusen verändert, in derselben Region von chr 4 wie Thyls kartiert ist. Diese Beobachtungen legen nahe, dass dasselbe Gen die Anfälligkeit für MNU- und FXI-induzierte Lymphome verändern kann. Jüngste Studien haben den auf Metalle ansprechenden Transkriptionsfaktor Mtf1 als einen guten Kandidaten für das Gen identifiziert, das den Auswirkungen von Tlag2 und Thyls auf die Anfälligkeit für die Induktion von Lymphomen durch MNU und FXI zugrunde liegt (Tamura et al. 2005). Eine Aminosäurevariante, die sich auf die Metallreaktion auswirkt, wurde im Mtf1-Gen identifiziert, und die Metallreaktivität korreliert mit der MNU-Empfindlichkeit von AKR-, MSM-, C57L- und BALB/c-Mäusen.
In anderen genetischen Studien wurden weitere Modifikatoren der Anfälligkeit für FXI-induzierte Lymphome identifiziert. Dazu gehören Lyr, Ritls und Tlyr1 (Tabelle 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Darüber hinaus wurden sieben Loci (Ramls1, Ramls2 und Raml1-5) kartiert, die die durch Bestrahlung induzierte Anfälligkeit für akute myeloische Leukämie verändern (Tabelle 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).