Von Caroline Helwick
November 25, 2017

KLINIKER sind inzwischen gut mit BRAF-Mutationen bei fortgeschrittenem Melanom vertraut, aber die Genomik dieser Krankheit umfasst mehr als die Identifizierung von BRAF und die Verschreibung eines BRAF-Inhibitors.

Auf der Debatten- und Didaktikkonferenz 2017 in Sea Island, Georgia, erörterte Melinda L. Yushak, MD, MPH, von der Emory University, Mutationen, die über BRAF V600E hinausgehen – wo sie zu erwarten sind, wie und wann auf sie zu testen ist und wie Patienten zu behandeln sind, die sie aufweisen.

Mutationshäufigkeit variiert je nach Lokalisation

MUTATIONEN sind beim Melanom häufig, und sie schließen sich oft gegenseitig aus. “Im Allgemeinen findet man bei einem Patienten nur eine Mutation”, sagte sie, nämlich BRAF (50 %), NRAS (13,25 %), MEK1 (6 %), KIT (2,6 %), CTNNB1 (2 %-3 %), GNA11 (2 %) oder GNAQ (1 %).

Mehr als 90 % der in der Klinik diagnostizierten Melanome sind kutane Melanome. Kutane Melanome weisen häufig BRAF-Mutationen (40%-50%) und in geringerem Maße NRAS-Mutationen (15%-20%) auf. Gelegentlich werden auch KIT-Aberrationen beobachtet, die in der Regel an sonnengeschädigten Stellen auftreten.

Sehr viel seltener sind Schleimhaut- und Akrenmelanome, d. h. Läsionen an vaginalen, analen, sinonasalen und palmaren oder plantaren Stellen. Bei diesen Patienten sind BRAF- und NRAS-Mutationen selten, aber 15 bis 40 % der Patienten weisen KIT-Mutationen auf.

Noch seltener sind Aderhautmelanome, die 5 % ausmachen. Mehr als 80 % dieser Patienten haben GNAQ- oder GNA11-Mutationen, und für sie gibt es keine zielgerichteten Medikamente. Die primäre Aderhauttherapie ist lokal: Brachytherapie, Protonenstrahl und Enukleation. Im Allgemeinen ist die Gesamtprognose schlecht, mit kumulativen 5- und 10-Jahres-Metastasierungsraten von 25 % bzw. 34 %. Die mediane Zeit von der Diagnose bis zum Tod beträgt 6 Monate.

Überwachung beim Aderhautmelanom

“Im Gegensatz zu anderen Krebsarten gehen die Metastasen beim Aderhautmelanom fast ausschließlich in die Leber. Das ist wichtig, wenn man über lokale Behandlungsmöglichkeiten und die Art der Überwachung nachdenkt”, so Dr. Yushak.

Bei der Bestimmung der Prognose ist das TNM-Staging (Tumor, Knoten, Metastasen) nicht besonders hilfreich, aber die Chromosomenanalyse ist informativ, wie folgt:

• BRCA1-assoziiertes Protein (BAP1-Gen), lokalisiert auf Chromosom 3: Monosomie ist mit einer schlechten Prognose verbunden.

• Chromosom 8q: Ein Zuwachs ist mit einer schlechten Prognose verbunden.

• Chromosom 6p: Ein Zuwachs wird mit einer besseren Überlebensrate in Verbindung gebracht.

• Chromosom 6q: Ein Verlust ist mit einer besseren Überlebensrate verbunden.

Die auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierende Erstellung von Gen-Expressionsprofilen, bei der 15 verschiedene Gene getestet werden, hat es ermöglicht, das Aderhautmelanom in zwei Klassen zu unterteilen. Bei Patienten der Klasse 1 beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass sie nach 5 Jahren keine Metastasen haben, mehr als 95 %, bei Patienten der Klasse 2 dagegen weniger als 20 %. Es gibt Bestrebungen, die Patienten der Klasse 1 weiter zu unterteilen, um festzustellen, welche von ihnen zur Gruppe mit guter Prognose (Klasse 1A) und welche zu den 5 % mit schlechteren Ergebnissen (Klasse 1B) gehören.

“Diese Informationen sind bei der Beratung von Patienten in der Klinik sehr hilfreich, da sie es uns ermöglichen, Patienten mit hohem und niedrigem Risiko zu stratifizieren”, sagte sie. “Patienten der Klasse 1A müssen eigentlich nicht regelmäßig einen Onkologen aufsuchen, weil sie ein geringes Metastasierungsrisiko haben, aber Patienten der Klasse 2 müssen jemanden aufsuchen, zumindest für ein Gespräch über die Überwachung.”

Es gibt derzeit keine Empfehlung für eine adjuvante Therapie für Patienten der Klasse 2, Dies sei aber ein aktives Forschungsgebiet, fügte sie hinzu.

Das Überwachungsintervall bleibt umstritten. Bei frühzeitiger Erkennung einer oligometastatischen Erkrankung könnte eine gezielte Intervention hilfreich sein, doch muss dies gegen die Kosten und das Risiko falsch-positiver Ergebnisse abgewogen werden. Kostengünstige Optionen für das Screening, wie z. B. Leberfunktionstests, haben eine geringe Empfindlichkeit.

“Da sich das Aderhautmelanom fast ausschließlich auf die Leber ausbreitet, besteht unser Algorithmus für Patienten der Klasse 2 in einer Überwachung alle drei Monate, in der Regel abwechselnd mit einer Ultraschalluntersuchung der Leber”, sagte sie.

Fokus auf BRAF

Die kritischste Mutation beim Melanom ist natürlich BRAF. Mehr als 90 % der BRAF-Mutationen befinden sich am Codon 600; davon sind mehr als 90 % an V600E, etwa 5 % an V600K und einige wenige an V600R, V600E2 oder V600D.

“Ich würde dafür plädieren, dass alle unsere Patienten mit metastasiertem Melanom auf aktionierbare Mutationen getestet werden sollten.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

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Der Test auf BRAF-Mutationen kann die Ergebnisse für die Patienten verändern. “Es gibt verschiedene Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit bestimmten Mutationen, und bei einigen hat sich das Gesamtüberleben verbessert”, betonte Dr. Yushak. Für diese Patienten stehen drei BRAF/MEK-Inhibitorkombinationen zur Verfügung: Vemurafenib (Zelboraf) plus Cobimetinib (Cotellic) und Dabrafenib (Tafinlar) plus Trametinib (Mekinist) sind von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassen; Encorafenib plus Binimetinib befinden sich in der klinischen Prüfung.

Aktuelles zu den COMBI-Studien

Aktualisierte Auswertungen der COMBI-Studien haben den mehrfachen Nutzen von Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit V600-Mutationen bestätigt.

In COMBI-d waren nach 3 Jahren 22 % der Patienten unter der Kombination progressionsfrei, verglichen mit 12 % unter Dabrafenib allein (Hazard Ratio = 0,71).1 Bei Patienten mit normalen Laktatdehydrogenasewerten (LDH) lag die 3-Jahres-Überlebensrate unter der Kombination bei 27 % gegenüber 17 % unter Dabrafenib allein (HR = 0,70). In der Untergruppe mit normaler LDH und oligometastatischer Erkrankung (≤ 3 Läsionen) betrugen diese Zahlen 38 % bzw. 16 % (HR = 0,53). Für das Gesamtüberleben waren die Trends ähnlich, wobei die Kombination zu 3-Jahres-Überlebensraten von 44 % insgesamt (HR = 0,75) und 62 % bei Patienten mit normaler LDH und Oligometastasen (HR = 0,63) führte.

“Das ist eine große Sache für das Melanom”, kommentierte sie. “Wir sehen, dass die Patienten auch nach 2 bis 3 Jahren noch von dieser Kombination profitieren.”

Diese Kombination ist auch bei Hirnmetastasen wirksam, wie die COMBI-MB-Studie der Phase II zeigt, bei der bei 44 % bis 59 % der Patienten (je nach Kohorte) intrakranielle Reaktionen auftraten und die Raten der intrakraniellen Krankheitskontrolle zwischen 75 % und 88 % lagen.2

“Sie sahen einige ziemlich dramatische intrakranielle Reaktionen”, berichtete Dr. Yushak. Bei den 76 Patienten, die asymptomatisch waren, einen guten Leistungsstatus hatten und keine vorherige lokale Therapie erhielten, lag die intrakranielle Ansprechrate bei 58 %, die mediane progressionsfreie Überlebensrate bei 44 % bzw. 19 %.

Die niedrigste Ansprechrate – 44 % – wurde bei Patienten mit V600D-, K- und R-Mutationen beobachtet, “aber dennoch sind 44 % beeindruckend”, bemerkte sie. “Diese Studie, auch wenn sie nur eine begrenzte Anzahl von Patienten betrifft, gibt uns eine weitere Option für die 50 bis 90 % unserer Patienten, die Metastasen im Gehirn entwickeln.”

Wiederbehandlung kann wirksam sein

PATIENTEN, die eine Resistenz gegen eine BRAF/MEK-Hemmung entwickeln – was bei den meisten der Fall ist – können laut einer Phase-II-Studie mit 25 Patienten manchmal erfolgreich mit denselben Medikamenten wieder behandelt werden.3 Die Patienten hatten einen BRAF-Hemmer mit oder ohne MEK-Hemmer erhalten und waren mindestens 12 Wochen lang nicht behandelt worden. Die erneute Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib führte bei 32 % zu einem partiellen Ansprechen und bei 40 % zu einer stabilen Erkrankung.

“Sogar Patienten, die die BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination erhalten hatten, sprachen auf die erneute Behandlung an”, sagte sie. “Das könnte bei einigen Patienten ein wertvoller Vorteil sein, vor allem bei denen mit schnell fortschreitender Krankheit oder Schmerzen.”

Mutationen in KIT

MUTATIONEN UND AMPLIFIKATIONEN in KIT werden bei mukosalen, akralen oder chronisch sonnengeschädigten Melanomen beobachtet. Diese Patienten können auf einen KIT-Inhibitor ansprechen. In einer Studie mit insgesamt 25 Patienten, die Imatinib in einer Dosierung von 400 mg täglich oder mehr erhielten, lag die Ansprechrate bei 29 %, wobei sie bei Patienten mit KIT-Mutationen auf 54 % anstieg, während keiner der Patienten mit einer KIT-amplifizierten Erkrankung ansprach.4

Auch in einer Studie mit 42 Patienten mit KIT-Genmutationen, die mit Nilotinib (Tasigna) in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, lag die Ansprechrate bei 26 %, und 48 % erreichten eine stabile Erkrankung.5 Fast alle Patienten mit Exon-11-Mutationen sprachen auf die Behandlung an. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 4,2 Monaten, das Gesamtüberleben bei 18 Monaten.

Mutationstests: Welche Patienten, welche Tests?

“ALLE UNSERE METASTATISCHEN Melanompatienten sollten auf verwertbare Mutationen getestet werden”, schlug Dr. Yushak vor.

Für Vemurafenib – den cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest – und für Dabrafenib – den THxID-Test, der auf V600E und V600K testet – sind ergänzende diagnostische Tests verfügbar. Beide Tests sind PCR-basiert, aber umfassendere Tests können mit der Sequenzierung der nächsten Generation durchgeführt werden, mit der alle relevanten Mutationen identifiziert werden können. Dies ist wichtig, weil Patienten mit V600D- und V600R-Mutationen von einer BRAF/MEK-Hemmung profitieren können, “und sie werden mit einem PCR-basierten Test übersehen”, betonte sie. ■

ENTHÜLLUNG: Dr. Yushak meldete keine Interessenkonflikte.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus Trametinib versus Dabrafenib-Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem BRAF V600E/K-mutiertem Melanom: Langzeitüberlebens- und Sicherheitsanalyse einer Phase-3-Studie. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus Trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): Eine multizentrische, multikohortenorientierte, offene Phase-2-Studie. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma: An open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Phase II trial of nilotinib in patients with metastatic malignant melanoma harboring KIT gene aberration: Eine multizentrische Studie der Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015.