In dieser Ausgabe von Diabetes Care schlägt Dr. Mayer Davidson vor, dass die Verschreibung von Metformin für Patienten mit Prädiabetes ungeeignet ist (1). Wir sind da ganz anderer Meinung. Hyperglykämie ist ein kontinuierlicher Risikofaktor für negative gesundheitliche Folgen. Sowohl das Ausmaß als auch die Dauer der Hyperglykämie stehen in Zusammenhang mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von diabetischen mikro- und makrovaskulären Komplikationen (2), und eine frühzeitige aggressive Behandlung der Hyperglykämie sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes bringt lebenslange gesundheitliche Vorteile mit sich (3,4). Wir sind der Meinung, dass der Ansatz von Dr. Davidson, die Patienten zu beobachten und ihnen sofort Metformin zu verabreichen, wenn ihr Blutzuckerspiegel die Kriterien für Diabetes erfüllt”, nicht angemessen ist. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass zwischen dem Auftreten und der Diagnose von Typ-2-Diabetes eine Verzögerung von 3-8 Jahren besteht (5), und zum Zeitpunkt der Diagnose haben 8-16% der Patienten eine diabetische Retinopathie, 17-22% eine Mikroalbuminurie und 14-48% eine periphere Polyneuropathie (6,7). Eine kürzlich durchgeführte epidemiologische Analyse des neu aufgetretenen Diabetes in Großbritannien zeigte ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen zum Zeitpunkt der Diagnose bei Personen, die zuvor als Prädiabetiker identifiziert worden waren, im Vergleich zu Personen mit vorheriger normaler Glukosetoleranz (bereinigte Odds Ratio von 1,76 für Retinopathie und 1,14 für Nephropathie) (8). Daher gibt es keinen Grund, Personen mit hohem Risiko Metformin vorzuenthalten, eine sichere, wirksame und kostensparende Behandlung zur Verzögerung oder Verhinderung der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes. Allerdings gibt es eine Reihe von Vorbehalten.

Erstens wurden im Rahmen des Diabetes-Präventionsprogramms (DPP) und in der Tat in den meisten anderen großen Diabetes-Präventionsstudien Personen mit einem extrem hohen Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes untersucht (9). Voraussetzung für die Teilnahme war, dass die Probanden übergewichtig oder fettleibig waren und eine gestörte Glukosetoleranz (2-h-Glukose nach einer oralen 75-g-Glukosebelastung von 140-199 mg/dL) sowie eine Nüchternhyperglykämie (Nüchternglukose 95-125 mg/dL) aufwiesen. Wie Dr. Davidson betont, haben eine Reihe von Konsensgremien pragmatisch entschieden, einfachere und häufiger verwendete Diagnosekriterien (HbA1c, Nüchternglukose) mit der gestörten Glukosetoleranz, wie sie durch den oralen 2-Stunden-Glukosetoleranztest definiert wird, in Einklang zu bringen (1). Obwohl vielleicht eine vergleichbare Anzahl von Personen mit Prädiabetes” identifiziert wird, ist gut dokumentiert, dass die Nüchternglukose- und HbA1c-Kriterien der American Diabetes Association nicht dieselben Personen identifizieren wie die für die Aufnahme in die DPP verwendeten Kriterien. Verglichen mit dem Goldstandard-Kriterium für den 2-h-Glukosegehalt von 140-199 mg/dL ist der Nüchternglukosegehalt von 100-125 mg/dL nicht spezifisch genug und führt zu vielen falsch-positiven Diagnosen, während der HbA1c-Wert von 5,7-6,4 % nicht sensitiv genug ist und zu vielen falsch-negativen Diagnosen führt (10,11). Die Anwendung einer Lebensstil- oder Metformin-Therapie bei Personen mit einem geringeren Risiko für Typ-2-Diabetes verringert die Wirksamkeit und Kosteneffizienz der Therapie und kann im Falle von Metformin das Nutzen-Risiko-Verhältnis senken. Optimal ist ein präzisionsmedizinischer Ansatz, bei dem die Metformintherapie Personen mit einem hohen Risiko für das Fortschreiten von Typ-2-Diabetes vorbehalten bleibt.

Zweitens gab es selbst innerhalb der scheinbar homogenen DPP-Studienpopulation eine erhebliche Heterogenität der Behandlungswirkung. Die DPP-Forschungsgruppe berichtete, dass Metformin bei Teilnehmern im Alter von <60 Jahren, mit einem BMI ≥35 kg/m2, mit einem höheren Grad an Nüchternhyperglykämie und bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus wirksamer war (12,13). Personen, die für eine Behandlung mit Metformin ausgewählt werden, sollten eine hohe Wahrscheinlichkeit haben, davon zu profitieren. Bei diesem Ansatz der Präzisionsmedizin, der als “Nutzen-basierte maßgeschneiderte Behandlung” bezeichnet wird, wird die absolute Risikoreduktion einer Person als Differenz zwischen dem Risiko ohne Behandlung und dem Risiko mit Behandlung berechnet (14). Die DPP-Forschungsgruppe entwickelte Risikogleichungen, die klinische Variablen, die bei DPP-Beginn gemessen wurden, zur Vorhersage des Risikos einer Diabetesprogression verwenden, und zeigte, dass der Nutzen einer Metformintherapie auf etwa die Hälfte der Metformin-Behandlungsgruppe beschränkt war, die ein höheres Risiko für eine Typ-2-Diabetesprogression aufwiesen (15). Obwohl die DPP gezeigt hat, dass die Metformin-Behandlung funktioniert, kann die ausschließliche Konzentration auf die Gesamtergebnisse der Behandlung zu der falschen Schlussfolgerung führen, dass die Metformin-Behandlung allen Patienten den gleichen Nutzen bringt. Die personalisierte Medizin erfordert ein Verständnis der Heterogenität der Behandlungseffekte, damit Nutzen und Risiken quantifiziert werden können, um eine auf den Nutzen ausgerichtete, maßgeschneiderte Behandlung zu erleichtern und sicherzustellen, dass die für eine Behandlung mit Metformin ausgewählten Personen wahrscheinlich davon profitieren.

Drittens argumentiert Dr. Davidson anhand der Daten der DPP-Metformin-Washout-Studie und der Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), dass Metformin nicht zur Diabetesprävention eingesetzt werden sollte, weil es möglicherweise keine dauerhaften Veränderungen in der Pathophysiologie des Prädiabetes bewirkt. Wir sind mit diesem Argument nicht einverstanden. Eine blutdrucksenkende und lipidsenkende Therapie ist nur so lange wirksam, wie sie fortgesetzt wird. Niemand würde argumentieren, dass sie nicht eingesetzt werden sollten, weil ihre Wirkung auf Blutdruck und Cholesterin bei Absetzen der Behandlung verschwindet. Die Komplikationen und Komorbiditäten des Diabetes hängen vom Grad und der Dauer der Hyperglykämie ab. Computersimulationsmodelle haben gezeigt, dass Metformin den Ausbruch von Diabetes um 3,4 Jahre verzögert und das Risiko der Entwicklung von Typ-2-Diabetes über einen Zeitraum von 30 Jahren um 8 % senken kann, wodurch die kumulative Glykämieexposition über die gesamte Lebenszeit verringert und dadurch die Entwicklung von Komplikationen und die damit einhergehende Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verzögert oder verhindert wird (16).

Viertens: Das Argument von Dr. Davidson, dass “die Verwendung von Metformin … die Arzneimittelkosten sowohl für die Kostenträger als auch für viele Einzelpersonen beträchtlich erhöhen würde”, wird durch die Fakten nicht gestützt. Metformin ist kostengünstig, und ökonomische Analysen der DPP und DPPOS haben gezeigt, dass eine Metformin-Therapie im Rahmen einer Intention-to-Treat-Analyse über einen Zeitraum von 10 Jahren im Vergleich zu Placebo kostensparend ist, d. h., dass sie sowohl die Kosten senkt als auch die Gesundheitsergebnisse verbessert (15). Es ist davon auszugehen, dass der selektive Einsatz von Metformin bei Personen mit der größten Wahrscheinlichkeit eines Nutzens zu noch größeren Kosteneinsparungen führen würde.

Abschließend möchten wir darauf hinweisen, dass es eine landesweite Nachfrage nach Pharmakotherapie zur Verbesserung der Gesundheit gibt. Im Jahr 2018 gaben 70 % der US-Bevölkerung in jeder Altersgruppe an, dass sie Nahrungsergänzungsmittel wegen ihrer Vorteile für Gesundheit und Wohlbefinden verwenden (17). Die Umsätze aus der Produktion von Vitaminen und Nahrungsergänzungsmitteln in den USA überstiegen 2019 32 Milliarden US-Dollar (18). Viele dieser Nahrungsergänzungsmittel, darunter Zimt, Chrom, α-Liponsäure und Bittermelone, werden speziell für Diabetes und die Diabetesprävention vermarktet. Es ist falsch, die Vermarktung und den Verkauf dieser unbewiesenen Therapien zur Diabetesprävention zuzulassen und Hochrisikopersonen Metformin, eine nachweislich sichere, wirksame und kostensparende Behandlung, zu verweigern.

Abschließend sind wir der Meinung, dass Metformin selektiv zur Behandlung von Prädiabetes eingesetzt werden sollte. Die Wirksamkeit, Sicherheit und Kosteneffizienz der Metformintherapie wurde bei Personen mit sehr hohem Risiko nachgewiesen. Am sichersten ist die Erzielung der gleichen positiven Wirkungen, wenn die Metformintherapie Personen verschrieben wird, die die Zulassungskriterien für die DPP erfüllen. In Anbetracht der Heterogenität des Behandlungseffekts sollte die Metformintherapie auch auf Personen mit dem höchsten Risiko und der größten Wahrscheinlichkeit eines Nutzens beschränkt werden, einschließlich derjenigen, die jünger, fettleibiger und hyperglykämischer sind oder eine Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus haben. Wir weisen das Argument von Dr. Davidson zurück, dass die frühzeitige aggressive Behandlung von Prädiabetes bei Menschen mit sehr hohem Diabetesrisiko keinen Nutzen bringt, wenn der zugrunde liegende pathophysiologische Prozess nicht verändert wird. Der frühzeitige Einsatz von Metformin kann das Auftreten einer offenen, aber oft unerkannten Hyperglykämie verzögern, die mikrovaskuläre und neuropathische Komplikationen verursacht und mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist. Durch das Hinauszögern oder Verhindern des Ausbruchs von Diabetes hat die Metformin-Therapie wahrscheinlich einen direkten Nutzen für langfristige Komplikationen und die gesundheitsbezogene Lebensqualität.

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