Abstract

Migräne gilt als neurovaskuläre Erkrankung, die mit einer Erweiterung der Hirnarterien einhergeht. Stickstoffmonoxid (NO)-Donatoren induzieren die Dilatation der zerebralen und extrakraniellen Arterien und die Migräne, aber NO hat neben seiner durch zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) vermittelten Vasodilatation mehrere weitere Wirkmechanismen. Wir untersuchten, ob Sildenafil (Viagra®), ein selektiver Inhibitor der cGMP-hydrolysierenden Phosphodiesterase 5 (PDE5), der ausschließlich durch Erhöhung von cGMP wirkt, Migräne und eine Erweiterung der Hirnarterien auslösen kann. Wir haben 12 Patienten mit Migräne ohne Aura in diese doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie eingeschlossen, in der Placebo oder Sildenafil 100 mg oral an zwei verschiedenen Tagen verabreicht wurde. Die Blutflussgeschwindigkeit in der mittleren Hirnarterie (Vmca) wurde mittels transkranieller Doppler-Ultraschalluntersuchung aufgezeichnet, und der regionale zerebrale Blutfluss im Gebiet der mittleren Hirnarterie (rCBFmca) wurde mittels SPECT (Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie) und Inhalation von Xenon 133 gemessen. Die Durchmesser der Arteria radialis und der Arteria temporalis wurden mittels Hochfrequenz-Ultraschall untersucht. Kopfschmerzreaktion, Empfindlichkeit der perikranialen Muskeln, Blutdruck und Herzfrequenz wurden wiederholt gemessen. Es zeigte sich, dass bei 10 von 12 Migränepatienten ein Migräneanfall durch Sildenafil ausgelöst wurde, bei zwei von 12 Patienten durch Placebo (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) und rCBFmca (P = 0,93) blieben nach Sildenafil unverändert. Der Durchmesser der Arterien temporal (P = 0,47) und radial (P = 0,87) sowie die perikraniale Empfindlichkeit (P = 0,16) wurden durch Sildenafil nicht beeinflusst. Der systolische und diastolische Blutdruck blieb unverändert, aber die Herzfrequenz stieg nach Sildenafil von durchschnittlich 62 ± 2 auf 74 ± 3 Schläge/min (P = 0,01). Unsere Ergebnisse zeigen, dass Migräne durch einen cGMP-abhängigen Mechanismus ausgelöst werden kann, und wir zeigen zum ersten Mal, dass dies ohne anfängliche Dilatation der mittleren Hirnarterie geschieht. Wir vermuten, dass die auslösenden Mechanismen in den perivaskulären sensorischen Nervenendigungen oder im Hirnstamm angesiedelt sein könnten. Es sind jedoch auch andere Wirkorte denkbar, und es sind weitere Studien erforderlich, um dies zu klären. Bei der klinischen Anwendung von Sildenafil sollten Migränepatienten über das Risiko von Migräneanfällen informiert werden.

Einleitung

Die Suche nach neuen ursächlichen Mechanismen der Migräne hängt von Studien an Patienten ab, da kein validiertes Tiermodell existiert. Die Untersuchung von Spontanattacken ist jedoch schwierig und kann meist erst Stunden nach Beginn der Attacke durchgeführt werden. Dies erschwert die Interpretation der ursächlichen Rolle von abnormen Befunden. Die Untersuchung der experimentellen Migräneauslösung kann dagegen wichtige Mechanismen aufdecken, die an der Auslösung der Attacke beteiligt sind.

Glyceryltrinitrat (GTN), ein Prodrug für Stickstoffmonoxid (NO), löst bei ∼80% der Migränepatienten Migräneattacken aus, die von spontanen Attacken nicht zu unterscheiden sind (Thomsen et al., 1994). Die Behandlung spontaner Migräneanfälle mit einem Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthasen, den Enzymen, die die Produktion von NO katalysieren, ist bei 60 % der Patienten wirksam (Lassen et al., 1997). In Tierversuchen geht die Infusion von GTN mit entzündlichen Veränderungen in den Hirnhäuten einher und potenziert die Expression des frühen Gens c-fos im Nucleus caudalis des Trigeminus im Hirnstamm (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). Somit kann NO nicht nur den Migräneanfall auslösen, sondern auch an der Ausbreitung des Schmerzes während des Anfalls beteiligt sein.

Auch gibt es Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen NO und dem Neurotransmitter Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), der bei Migräneanfällen freigesetzt wird (Goadsby et al., 1990) auf der Ebene der zyklischen Nukleotide freigesetzt wird, und es wird angenommen, dass die gefäßerweiternden Wirkungen von NO und CGRP auf dieser Ebene zusammenwirken (Gray und Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino und Wang, 1998). Diese Zusammenhänge werden jedoch noch diskutiert und untersucht, und ihre Rolle bei der Auslösung von Migräne ist noch nicht vollständig geklärt.

Die Hauptwirkung von NO besteht in der Aktivierung der intrazellulären löslichen Guanylatzyklase und damit in der Katalyse der Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP). NO hat jedoch noch eine Reihe anderer Wirkungen, wie die Bindung an Ionenkanäle, die Aktivierung von Phosphokinasen und möglicherweise die direkte Aktivierung von nozizeptiven Nervenfasern über die Bildung freier Radikale wie Hydroxylionen (Garthwaite und Boulton, 1995). Um diese Frage zu beantworten, haben wir eine doppelblinde Crossover-Studie durchgeführt, in der die Wirkung von Placebo mit der von Sildenafil (Viagra®) verglichen wurde, einem hochselektiven Inhibitor der Phosphodiesterase 5 (PDE5), dem wichtigsten Enzym für den Abbau von cGMP. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu einer Anhäufung von cGMP, und die Wirkung von Sildenafil imitiert daher eine der Wirkungen von NO (Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase und verstärkte cGMP-Bildung), nicht aber seine anderen Wirkungen. Unsere Studie lieferte eine klare Antwort auf diese Frage und änderte auch unerwartet unsere Ansicht über die Bedeutung der anfänglichen Dilatation der mittleren Hirnarterie bei Migräne.

Methoden

Patienten und Studiendesign

Es handelte sich um eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie, bei der Migränepatienten bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens einer Woche entweder eine Dosis Sildenafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Dänemark) 100 mg oder Placebo in einer undurchsichtigen Gelatinekapsel erhielten. Eine nicht an der Studie beteiligte Krankenschwester organisierte die Randomisierung, bei der die Hälfte der Patienten am ersten Tag Sildenafil und die andere Hälfte Placebo erhalten sollte. Die Studie wurde von der Ethikkommission des Kreises Kopenhagen und den dänischen Gesundheitsbehörden genehmigt und gemäß der Erklärung von Helsinki II durchgeführt. Alle Patienten wurden vom Dänischen Kopfschmerzzentrum rekrutiert und gaben vor der Aufnahme in die Studie ihr Einverständnis. Wir wollten 12 Patienten einschließen, die an Migräne ohne Aura leiden. Sie wiesen eine Attackenhäufigkeit zwischen einer und drei alle 6 Wochen auf und hatten nicht mehr als 6 Tage Spannungskopfschmerz pro Monat. Sie waren ansonsten gesund, hatten ein Körpergewicht zwischen 60 und 90 kg und nahmen außer Verhütungsmitteln keine täglichen Medikamente ein. Insgesamt kamen 17 Patienten in Frage, aber fünf Patienten (zwei Männer und drei Frauen) schieden nach dem ersten Studientag aus und wurden ersetzt, so dass 12 Patienten (12 Frauen) die Studie abschlossen. Sie hatten ein Durchschnittsalter von 37,3 ± SEM, 3,2 Jahren und ein durchschnittliches Körpergewicht von 69 ± 2,8 kg. Drei der Aussteigerinnen wollten die Studie nicht fortsetzen, weil sie am ersten Studientag einen schweren Migräneanfall erlitten, zwei nach Sildenafil und eine nach Placebo. Einer litt unter Angst vor Nadeln und konnte den ersten Studientag (Placebo) wegen Hyperventilation nicht beenden, und einer hatte am Ende des ersten Untersuchungstages einen Anfall von leichter Synkope nach Placebo und wollte nicht wiederkommen.

An den Untersuchungstagen wurden die Ausgangswerte nach 30 Minuten Ruhe gemessen, und die Versuchsperson wurde für die Beobachtung und die Messungen in Rückenlage in ruhiger Umgebung für einen Zeitraum von 180 Minuten gehalten. SPECT-Untersuchungen (Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie) wurden zu Beginn der Untersuchung sowie nach 60 und 120 Minuten durchgeführt. Die folgenden Messungen wurden bei Studienbeginn und alle 15 Minuten während 180 Minuten durchgeführt: transkranieller Doppler-Ultraschall (TCD), Durchmesser der radialen und temporalen Arterien, Blutdruck, Herzfrequenz und Kopfschmerz-Score. Bei einem Patienten war es aufgrund technischer Probleme nicht möglich, den zerebralen Blutfluss (CBF) und den Durchmesser der Schläfenarterie an beiden Studientagen zu messen.

Kopfschmerzaufzeichnungen

Die Kopfschmerzintensität wurde auf einer verbalen Skala von 0 bis 10 bewertet, wobei 1 einen sehr leichten Kopfschmerz (einschließlich eines Druckgefühls oder Pochens), 5 einen Kopfschmerz von mittlerer Intensität und 10 den schlimmstmöglichen Kopfschmerz darstellt (Iversen et al., 1989). Kopfschmerzcharakteristika, Ort, Nebenwirkungen und Medikamenteneinnahme wurden aufgezeichnet, und alle Probanden setzten diese Aufzeichnungen stündlich zu Hause bis 13 Stunden nach der Medikamentenverabreichung fort.

Transkranielle Doppler-Ultraschalluntersuchung

Ein zeitlich gemittelter Mittelwert der maximalen Blutgeschwindigkeit in der mittleren Hirnarterie (Vmca) wurde beidseitig mittels TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Deutschland) mit gleichzeitiger endtidaler CO2-Messung (PetCO2) aufgezeichnet. Der Durchschnitt von vier Messungen, die jeweils etwa vier Herzzyklen in einem Intervall von 30 s umfassten, wurde verwendet. Für die Messung von Vmca wurde ein fester Punkt entlang der mittleren Hirnarterie gewählt, der während der gesamten Studie bei jedem Individuum verwendet wurde (Kruuse et al., 2000). Die mittlere Hirnarterie wurde für die Messung gewählt, weil sie besser reproduzierbar ist als Messungen in der hinteren oder vorderen Hirnarterie, wie in früheren methodischen Studien gezeigt wurde (Thomsen und Iversen, 1993), und weil der Zeitrahmen für die Messungen nur Messungen in einer Reihe von Arterien während der Studie zuließ. Für die Messung des Durchmessers der Pialarterien gibt es keine verfügbaren Techniken. Es wurden nur Patienten untersucht, die an Migräne ohne Aura litten, und daher war die hintere Hirnarterie in der vorliegenden Studie wegen der schlechteren Reproduzierbarkeit der Messungen nicht von großem Interesse.

SPECT

Die Messungen des CBF wurden mittels Xenon-133-Inhalation und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) durchgeführt, wobei eine für das Gehirn bestimmte Kamera (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA) mit einem stationären ringförmigen NaI-Kristall und einem schnell rotierenden Kollimatorsystem sowie ein dynamisches Protokoll der 133Xe-Inhalation nach dem Kanno-Lassen-Algorithmus (Kanno und Lassen, 1979; Kruuse et al, 2000). Wir verwendeten ein Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Dänemark) für PeCO2-Messungen und ein Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Dänemark) für die 133Xe-Verabreichung. Der mittlere regionale CBF-Wert (rCBF) im Perfusionsbereich der mittleren Hirnarterie (rCBFmca) wurde für jede Seite berechnet. Da es keine Veränderungen gab, wenn die beiden Seiten getrennt analysiert wurden, wurde der Mittelwert der linken und rechten rCBFmca verwendet. Der globale CBF (gCBF) wurde ebenfalls berechnet.

Durchmesser der Arteria temporalis und der Arteria radialis

Wir haben den Durchmesser des frontalen Astes der Arteria temporalis superficialis und den Durchmesser der Arteria radialis proximal der distalen volaren Handgelenksfalte mit einem hochauflösenden Ultraschallgerät (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Dänemark) (20 MHz, Bandbreite 15 MHz) gemessen (Nielsen et al., 1993). Um sicherzustellen, dass die wiederholten Messungen an der gleichen Stelle durchgeführt wurden, und um die Reproduzierbarkeit der Messungen von Tag zu Tag zu gewährleisten, wurden Markierungen auf der Haut angebracht.

Tenderness Score

Die Zärtlichkeit der perikranialen Muskeln wurde durch beidseitiges Abtasten von acht Paaren von Muskel- und Sehnenansätzen (Masseter-, Temporal-, Frontal-, Sternocleidomastoideus- und Trapeziusmuskeln, Processus coronoideus und Mastoideus sowie Nackenmuskelansätze) gemäß dem Total Tenderness Scoring System auf einer vierstufigen Skala (0-3) erfasst (Langemark und Olesen, 1987).

Statistik

Alle Werte sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) angegeben, und P < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage der Ergebnisse ähnlicher früherer Studien unserer Gruppe gewählt, die eine Induktion von Migräne bei acht von zehn Patienten nach Verabreichung von NO-Donatoren und bei einem von zehn Patienten nach Placebo sowie Veränderungen der zerebralen hämodynamischen Parameter von mindestens 5-10% zeigten (Thomsen et al., 1994). Die primären Ergebnisgrößen waren die Induktion einer Migräne, die einer gewöhnlichen Migräneattacke ähnelt, analysiert mit dem McNemar-Test.

Die Gesamtwerte für Schmerzempfindlichkeit und Kopfschmerzen wurden gegen die Zeit aufgetragen, und die Fläche unter der Kurve und die Spitzenwerte wurden mit dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen.

Die berechnete Fläche unter der Kurve wurde als zusammenfassendes Maß für die Analyse der Unterschiede in der Reaktion (Vmca, CBF, rCBFmca, Arteriendurchmesser, Blutdruck, Herzfrequenz, PeCO2) zwischen den Behandlungen gewählt, und die Werte wurden mit dem gepaarten t-Test verglichen. Veränderungen im Zeitverlauf für jede Variable an jedem Behandlungstag wurden durch eine zweiseitige Varianzanalyse mit den Faktoren Zeit und Proband analysiert, und die Analyse wurde für jede einzelne Variable wiederholt (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

Am Placebotag erlitt ein Patient während der Untersuchung eine Migräne und musste nach 90 Minuten ein Notfallmedikament einnehmen. Daten nach diesem Zeitpunkt am Placebo-Tag wurden von der weiteren Analyse ausgeschlossen.

Ergebnisse

Eine Dosis von 100 mg Sildenafil löste bei 10 von 12 Patienten, die an Migräne ohne Aura litten, Symptome aus, die den üblichen Migräneanfällen des Patienten ähnelten. Neun dieser Patienten erfüllten die Kriterien für Migräne ohne Aura der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft, und ein Patient nahm Migränemedikamente ein, bevor er diese Kriterien vollständig erfüllte (Tabelle 1). Unter Placebo wurde bei zwei von 12 Patienten eine Migräne ohne Aura ausgelöst. Somit löste Sildenafil signifikant mehr Migräneattacken aus als Placebo (P = 0,01). Alle Patienten gaben an, dass die Symptome denen ihrer üblichen Migräneattacken ähnelten. Ein Patient berichtete über leichte, vorübergehende Kopfschmerzen an beiden Tagen und einer über keine Kopfschmerzen an beiden Tagen. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen des höchsten Kopfschmerz-Scores betrug 4,5 Stunden nach der Verabreichung von Sildenafil. Die Kopfschmerzintensität nahm im Laufe der Zeit langsam zu. Der mediane Spitzenwert der Kopfschmerzen während der ersten 3 Stunden lag bei 0 (Bereich 0-8) nach Placebo und bei 1 (Bereich 0-9) nach Sildenafil (P = 0,61). Für den gesamten Beobachtungszeitraum von 13 Stunden nach der Sildenafil-Verabreichung lag der mediane Spitzenkopfschmerz-Score bei 0 (Bereich 0-9) unter Placebo und bei 6,5 unter Sildenafil (Bereich 0-10) (P = 0,02) (Abb. 1B). Die Fläche unter der Kopfschmerzkurve unterschied sich signifikant zwischen der Placebo- und der Sildenafil-Behandlung (P < 0,005).

Neun Patienten nahmen Medikamente zur Behandlung ihrer Migräneattacke ein und einer versuchte, die Attacke zu verschlafen. Mit einer Ausnahme sprachen alle Patienten gut auf ihre übliche Migränebehandlung an, bei der es sich meist um ein Triptan handelte (Tabelle 1). Nach der Einnahme von Sildenafil berichtete ein Patient über sehr kurzes Herzklopfen, vier Patienten klagten über eine verstopfte Nase, neun fühlten sich im Gesicht oder am Körper warm und alle Patienten zeigten objektive Errötungen. Nach der Einnahme von Placebo hatten acht Patienten eine objektive Gesichtsröte und sechs berichteten über ein Wärmegefühl; keiner hatte eine verstopfte Nase oder Herzklopfen.

gCBF (P = 1,0) und rCBFmca (P = 0,93) unterschieden sich nicht zwischen Sildenafil und Placebo. Baseline rCBFmca war 49,1 ± 2,1 ml/100 g Hirngewebe/min am Tag der Placebo und 49,4 ± 1.7 ml/100 g Hirngewebe/min am Tag der Sildenafil-Gabe. PeCO2 (P = 0,18) und Vmca (P = 0,1) unterschieden sich nicht zwischen Placebo und Sildenafil und waren im Vergleich zum Ausgangswert unverändert (P = 0,4 an beiden Tagen für PeCO2; P = 0,57 und P = 0,82 für Vmca) (Abb. 2). Bei fünf Patienten wurden die Migränekriterien innerhalb des 3-Stunden-Zeitraums im Labor erfüllt. Vier dieser Patienten berichteten über einen anfänglichen einseitigen Kopfschmerz, von denen einer innerhalb von 45 Minuten in einen beidseitigen Kopfschmerz überging. Vmca und rCBFmca zeigten keine systematische Veränderung auf der Kopfschmerzseite im Vergleich zur Nicht-Kopfschmerzseite vor oder während der Migräne.

Es wurde keine signifikante Veränderung des radialen (P = 0,87) oder temporalen (P = 0,47) Arteriendurchmessers nach Sildenafil im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Der systolische und diastolische Blutdruck blieb unverändert, aber die Herzfrequenz stieg innerhalb der ersten Stunde nach der Einnahme von Sildenafil von durchschnittlich 62 ± 2 auf 74 ± 3 Schläge/Min. (P = 0,01).

Es gab keinen Unterschied zwischen Placebo und Sildenafil in Bezug auf den Zärtlichkeits-Score auf einer der beiden Seiten oder den Gesamt-Zärtlichkeits-Score (P = 0,16). Der mittlere Gesamtwert für die Zärtlichkeit lag bei 0 (Bereich 0-17) am Tag der Placeboeinnahme und bei 2 (Bereich 0-24) am Tag der Sildenafileinnahme. Nur zwei der fünf Patienten, die während des 3-stündigen Beobachtungszeitraums einen Migräneanfall erlitten, zeigten einen Anstieg der Gesamtzahl der Empfindlichkeiten; dies war am Tag der Placebogabe nicht der Fall (P = 0,5).

Diskussion

Seit mehr als einem Jahrzehnt erforschen wir Methoden zur experimentellen Auslösung von Migräne, um die grundlegende Biologie der Krankheit zu verstehen und neue Angriffspunkte für die Entwicklung von Medikamenten gegen diese behindernde Krankheit zu entwickeln (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). Der NO-Donor GTN löst bei normalen Freiwilligen Kopfschmerzen und bei Migränepatienten Migräne aus (Olesen et al., 1995). Bei Migränepatienten treten während der Infusion vorübergehend leichte Kopfschmerzen auf, die mit einer Dilatation der mittleren Hirn- und Schläfenarterien einhergehen. Im Median 5 Stunden nach der GTN-Infusion treten bei den Patienten jedoch zunehmend Kopfschmerzen und Begleitsymptome auf, die denen ihrer üblichen spontanen Migräneanfälle ähneln. Diese Migräneattacken werden durch Sumatriptan in gleichem Maße gelindert wie spontane Migräneattacken. Die ausgeprägte Dilatation der mittleren Hirnarterie verschwindet kurz nach der Infusion und lange vor dem Auftreten der Migräneattacke.

Eine ähnliche sofortige Dilatation der mittleren Hirnarterie wurde nach der Behandlung mit anderen migräneauslösenden Substanzen wie Histamin, CGRP und Dipyridamol beobachtet, weshalb man davon ausging, dass sie eine ursächliche Rolle bei der Auslösung von Migräneattacken spielt (Olesen et al., 1995). Die vorliegende Studie zeigt jedoch eindeutig, dass Migräne auch ohne eine ähnliche anfängliche Erweiterung der mittleren Hirnarterie ausgelöst werden kann. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der stärksten Kopfschmerzen ist nahezu identisch mit der Zeit nach GTN, was darauf hindeutet, dass trotz des Fehlens einer signifikanten Arterienerweiterung ähnliche Signalwege aktiviert werden. Die vorliegende Studie deutet also darauf hin, dass die cGMP-erhöhende Wirkung von NO eine wichtige Rolle bei der Auslösung von Migräne zu spielen scheint. Erstens hat Sildenafil keine anderen Wirkungen als die Hemmung des Abbaus von cGMP; zweitens war es bei der Auslösung von Migräne mindestens so wirksam wie GTN. Es war wirksamer als CGRP und wahrscheinlich auch wirksamer als Histamin (Lassen et al., 1996, 2002). Es ist jedoch anzumerken, dass die vorliegenden Ergebnisse die Möglichkeit nicht ausschließen, dass NO auch durch andere Mechanismen an der Migräneauslösung beteiligt ist, aber weitere Studien, die andere Wirkmechanismen separat untersuchen, sind erforderlich, um dies zu klären.

Sildenafil ist ein sehr selektiver Hemmer des cGMP-abbauenden Enzyms PDE5 (Wallis, 1999). PDE5 befindet sich an verschiedenen Stellen im Körper, unter anderem in der glatten Gefäßmuskulatur des Penis. Dieser letztgenannte Ort liegt der Verwendung von Sildenafil als Mittel gegen männliche Impotenz zugrunde. Es gibt noch keine veröffentlichten Studien, die die Auswirkungen von Sildenafil auf die Erweiterung der Hirnarterien im Allgemeinen oder auf die spezifische Rolle von PDE5 bei der Regulierung des Tonus der menschlichen Hirnarterien zeigen. Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass es schwierig ist, genügend menschliches Gewebe für die Enzymanalyse zu erhalten, und dass selektive PDE5-Inhibitoren nur begrenzt verfügbar sind. Das erwachende Interesse an der Rolle der cGMP-verwandten Phosphodiesterasen im Gehirn und im zerebralen Kreislauf wird jedoch in naher Zukunft höchstwahrscheinlich Licht auf diesen Aspekt werfen.

In vorläufigen Studien fanden wir das Vorhandensein sowohl von PDE5A mRNA als auch von PDE5A-Protein in menschlichen mittleren zerebralen, basilären und meningealen Arterien, die aus postmortalen Untersuchungen stammen (unveröffentlicht). Dies stimmt mit der Feststellung überein, dass PDE5A-Protein in der Basilararterie des Meerschweinchens vorhanden und aktiv ist (Kruuse et al., 2001). Kürzlich wurde auch berichtet, dass PDE5 in Hirngewebe, vor allem im Kleinhirn und im Hippocampus, sowie im Ganglion cervicalis superior vorhanden ist (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al., (Giorgi, 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al., 2001), und es wird vermutet, dass Sildenafil beim Menschen zentrale Wirkungen hat (Schultheiss et al., 2001).

Die Plasmakonzentration nach Einnahme von Sildenafil 100 mg beträgt 1 µg/ml und ist nach ∼1 h maximal (Jackson et al., 1999). Der intrazelluläre Anstieg von cGMP und die Verstärkung der Entspannung durch NO treten weit unterhalb dieser Plasmakonzentration von Sildenafil auf (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Mit dem Studiendesign und der Anzahl der eingeschlossenen Patienten konnten wir zuvor eine 6%ige Veränderung des Durchmessers der mittleren Hirnarterien feststellen (Kruuse et al., 2000). Zu unserer Überraschung war Sildenafil bei einer ähnlichen Anzahl von Probanden nicht in der Lage, die mittleren Hirnarterien in der gegenwärtig verwendeten Dosis signifikant zu erweitern. Die Erhöhung des cGMP-Gehalts in den glatten Muskelzellen reicht also möglicherweise nicht aus, um eine dilatorische Reaktion hervorzurufen. Dies könnte auf ein niedriges Ausgangsniveau der cGMP-Produktion in den Hirnarterien oder auf eine rasche Eliminierung durch andere cGMP-abbauende Phosphodiesterasen als PDE5 zurückzuführen sein. Alternativ könnte es sich bei der PDE5 in den Hirnarterien um eine Isoform handeln, die von Sildenafil nicht ausreichend gehemmt wird, oder Sildenafil könnte in den glatten Muskelzellen der Hirnarterien nicht gut verteilt sein.

Die mögliche Schwelle für die Schmerzinduktion durch die arterielle Dilatation ist nicht bekannt, so dass nicht ausgeschlossen werden kann, dass auch eine geringfügige Dilatation (mit den hier verwendeten Methoden nicht messbar) von Bedeutung ist. Allerdings wurde für die mittlere Hirnarterie eine normale tägliche Schwankung der Blutgeschwindigkeit von 16 % und eine Schwankung von Herzschlag zu Herzschlag von 10 % festgestellt (Thomsen und Iversen, 1993), die nicht mit Kopfschmerzen verbunden ist. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine anfängliche Veränderung der Blutgeschwindigkeit oberhalb dieser Schwelle mit begleitenden Kopfschmerzen und der späteren Entwicklung einer Migräne einhergeht (Thomsen et al., 1994; Lassen et al., 1995, 2002). Da Sildenafil den Durchmesser der mittleren Hirnarterien mit ähnlichen Methoden wie in früheren Studien zur Migräneauslösung nicht signifikant veränderte, schlagen wir vor, dass der Wirkungsort von Sildenafil bei der Auslösung von Migräne entweder die perivaskulären sensorischen Nervenendigungen oder das ZNS, einschließlich des Hirnstamms, ist. Dies scheint mit früheren Studien übereinzustimmen, die gezeigt haben, dass Sildenafil bei der Stimulierung der Peniserektion nicht nur auf die glatten Gefäßmuskelzellen, sondern auch auf die sensorischen Nervenfasern wirkt (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000), und dass es die zentralen NO-cGMP-Signalwege im Rattenhirn moduliert (Sato et al., 2001). Der Anstieg von cGMP aktiviert zyklische Nukleotid-abhängige Proteinkinasen und zyklische Nukleotid-gesteuerte Ionenkanäle in vaskulärem und möglicherweise neuronalem Gewebe (Garthwaite und Boulton, 1995). Dies könnte eine Übererregbarkeit von perivaskulären Nervenendigungen und sensorischen Nervenfasern verursachen oder die Impulsübertragung im ZNS erleichtern. Für ein vollständiges Verständnis der Mechanismen und möglicher Wechselwirkungen mit den Wirkungen anderer Signalmoleküle, wie z. B. CGRP, sind jedoch weitere Studien erforderlich.

Es ist nicht auszuschließen, dass die migräneauslösende Wirkung von Sildenafil auf eine Wirkung auf die Hirnvenen zurückzuführen ist. Es wurde jedoch festgestellt, dass Sildenafil nur eine geringe Wirkung auf die Venen hat (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Darüber hinaus führte die Anwendung des Queckensted-Manövers zur Erhöhung des Drucks auf die Venen bei Migränepatienten während eines Migräneanfalls nicht zu einer Verstärkung der Schmerzen, was gegen eine Rolle der Erweiterung der Venen bei Migräneschmerzen spricht (Daugaard et al., 1998).

Wenn Sildenafil die Migräne durch eine Erhöhung der Reaktionsfähigkeit der zentralen Schmerzneuronen auslöst, sollte es möglich sein, verstärkte Reaktionen auf sensorische Reize zu zeigen. Wir fanden jedoch keine signifikante Zunahme der Empfindlichkeit der perikranialen Muskeln in der Anfangsphase der Kopfschmerzentstehung, was gegen eine primäre ZNS-Sensibilisierung spricht. Wir favorisieren daher die Hypothese, dass Sensibilisierung und Übererregbarkeit von perivaskulären sensorischen Nervenendigungen oder sensorischen Neuronen erster Ordnung an der Entstehung von Migräne beteiligt sind. Es sollten jedoch neue Studien durchgeführt werden, in denen Techniken zur quantitativen Messung der Auswirkungen migräneauslösender Substanzen auf das sensorische Nervensystem angewandt werden, um diesen Aspekt der Migräneentstehung zu klären.

Die vorliegenden Ergebnisse sind nicht nur für unser Verständnis der Migräne-Mechanismen wichtig, sondern haben auch Auswirkungen auf die klinische Anwendung von Sildenafil bei männlicher Impotenz. Da 80 % der Migränepatienten nach der Einnahme von Sildenafil in therapeutischer Dosis wahrscheinlich einen Migräneanfall bekommen, sollten die Patienten in der Packungsbeilage gewarnt werden, dass bei Migräne die Wahrscheinlichkeit eines Anfalls nach der Einnahme von Sildenafil hoch ist.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegende Studie einen neuen biochemischen Mechanismus für die Auslösung von Migräne nahelegt, der unabhängig von einer anfänglichen Erweiterung der mittleren Hirnarterien zu sein scheint. Bei der klinischen Anwendung von Sildenafil sollten bessere Informationen über das Migräne-Risiko gegeben werden.

Danksagung

Wir danken den Patienten für ihre Teilnahme, L. Elkaer, K. Brunsgaard und O. Jonassen für die technische Unterstützung und H. Dige-Petersen für die Nutzung der Geräte. Pfizer A/S, Dänemark, lieferte die Sildenafil-Tabletten. Die Studie wurde durch Zuschüsse der Universität Kopenhagen und der P. Carl Petersens Foundation unterstützt.